CC BY
564
39. Deyo R. A., Cherkin D. C., Ciol M. A. Adapting a clinical comorbidity index for use with ICD-9-CM administrative databases. J. Clin. Epidemiol. 1992; 45 (6): 613—619.
40. Munoz E., Rosner F., Friedman R. et al. Financial risk, hospital cost, complications and comorbidities in medical non-complications and comorbidity-stratified diagnosis-related groups. Am. J. Med. 1988; 84 (5): 933.
41. Zhang M., Holman C. D., Price S. D. et al. Comorbidity and repeat admission to hospital for adverse drug reactions in older adults: retrospective cohort study. Br. Med. J. 2009; 338: a2752.
42. Wang P. S., Avorn J., Brookhart M. A. Effects of noncardiovascu-lar comorbidities on antihypertensive use in elderly hypertensives. Hypertension 2005; 46 (2): 273—279.
43. Автандилов Г. Г., Зайратьянц О. В., Кактурский Л. В. Оформление диагноза. М., 2004.
44. Зайратьянц О. В., Кактурский Л. В. Формулировка и сопоставление клинического и патологоанатомического диагнозов. М., 2008.
45. de Groot V., Beckerman H., Lankhorst G. J., Bouter L. M. How
to measure comorbidity: a critical review of available methods. J. Clin. Epidemiol. 2003; 56 (3): 221—229.
46. Linn B. S., Linn M. W., Gurel L. Cumulative illness rating scale. J. Am. Geriatr. Soc. 1968; 16: 622—626.
47. Miller M. D., Towers A. Manual of guidelines for scoring the cumulative illness rating scale for geriatrics (CIRS-G). Pittsburg: University of Pittsburgh; 1991.
48. Miller M. D., Paradis C. F., Houck P. R. et al. Rating chronic medical illness burden in geropsychiatric practice and research: application of the Cumulative Illness Rating Scale. Psychiatry Res. 1992; 41: 237e48.
49. Kaplan M. H., Feinstein A. R. Acritique of methods in reported studies of long-term vascular complications in patients with diabetes mellitus. Diabetes 1973; 22 (3): 160—174.
50. Kaplan M. H., Feinstein A. R. The importance of classifying initial comorbidity in evaluating the outcome of diabetes mellitus. J. Chron. Dis. 1974; 27: 387—404.
51. Charlson M. E., Pompei P., Ales H. L. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: Development and validation. J. Chron. Dis. 1987; 40: 373—383.
52. Greenfield S., Apolone G. The importance of coexistent disease in the occurrence of postoperative complications and one-year recovery in patients undergoing total hip replacement: Comorbidity and outcomes after hip replacement. Med. Care 1993; 31: 141—154.
53. Rozzini R., Frisoni G.B., Ferrucci L. et al. Geriatric Index of Comorbidity: validation and comparison with other measures of comorbidity. Age Ageing 2002; 31 (4): 277—285.
54. Grolla D. L., Tob T., Bombardierc C., Wright J. G. The development of a comorbidity index with physical function as the outcome. J. Clin. Epidemiol. 2005; 58 (6) 595—602.
55. Harboun M., Ankri J. Comorbidity indexes: review of the literature and application to the elderly population. Rev. Epidemiol. Sante Publique 2001; 49 (3): 287—298.
56. Walter L. C., Brand R. J., Counsell S. R. et al. Development and validation of a prognostic index for 1-year mortality in older adults after hospitalization. J. A. M. A. 2001; 285 (23): 2987—2994.
57. Desai M. M., Bogardus S. T., Williams C. S. et al. Development and validation of a risk-adjustment index for older patients: the high-risk diagnoses for the elderly scale. J. Am. Geriatr. Soc. 2002; 50 (3): 474—481.
58. Carey E. C., Walter L. C., Lindquist K., Covinsky K. E. Development and validation of a functional morbidity index to predict mortality in community-dwelling elders. J. Gen. Intern. Med. 2004; 19 (10): 1027—1033.
59. Lee S. J., Lindquist K., Segal M. R., Covinsky K. E. Development and validation of a prognostic index for 4-year mortality in older adults. J. A. M. A. 2006; 15 (295): 801—808.
Поступила 17.11.11
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2012 УДК 615.214.32.03:616.12
АНТИДЕПРЕССАНТЫ В КАРДИОЛОГИИ
А. М. Котов, А. Д. Стоцкий, Д. Б. Колесников
ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова; городская клиническая больница № 14 им. В. Г. Короленко
Длительное время у кардиологических больных с сопутствующей депрессией единственным препаратом для лечения депрессии являлся амитриптилин с большим количествам побочных эффектов кардиологического плана. На смену ему пришел безопасный и кардиологически нейтральный селективный ингибитор обратного захвата серотонина сертра-лин. В настоящее время все больший интерес вызывают последние результаты исследований по лечению агомелати-ном больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сопутствующей депрессией.
Кл ючевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, депрессия, антидепрессанты
ANTIDEPRESSANTS IN CARDIOLOGY A.M. Kotov, A.D. Stotsky, D.B. Kolesnikov
I.M. Sechenov First State Moscow Medical University; V.G. Korolenko City Clinical Hospital № 14
Amitriptyline was for a long time the sole medication for the management of depression in cardiological patients despite a large number of side effects. It was substituted by the safe and cardiologically neutral sertraline, a selective serotonin re-uptake inhibitor. Presently, the results of agomelatine therapy of cardiovascular diseases and accompanying depressions arise great interest.
Key words: cardiovascular diseases, depression, antidepressants
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются одними из наиболее распространенных болезней, снижающих трудоспособность и приводящих к инва-лидизации человека. При этом отмечено частое их сочетание с депрессивными расстройствами, и этот факт подтвержден многочисленными исследованиями. Известно, что распространенность депрессии у больных
с ССЗ составляет от 18 до 60% [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения, при сохранении существующих демографических тенденций к 2020 г. ишемическая болезнь сердца (ИБС) и депрессии займут соответственно 1-е и 2-е места среди всех заболеваний по числу лет сокращения полноценной жизни в связи с инвалидностью [2].
ССЗ могут приводить к депрессивным расстройствам или усугублять их течение, повышая риск суицида [3]. Связь между ССЗ и нарушениями настроения мультифак-торна и сложна. Можно предположить наличие по крайней мере трех категорий причинно-следственных связей: депрессия — прямое следствие ССЗ; депрессия — психологическая реакция на болезнь; депрессия — следствие побочных эффектов терапии основного заболевания (например, прием Р-адреноблокаторов). Давно известно, что у больных ИБС даже без клинических проявлений депрессии назначение антидепрессантов улучшает прогноз и выживаемость [4], что может быть связано как с соматизированным ее характером, так и с влиянием препаратов на звенья патогенеза ССЗ [5].
Возможно, существуют общие генетические механизмы, предопределяющие развитие депрессии и основных ССЗ, приводящих к развитию хронической сердечной недостаточности (ХСН), и в развитии каждой из этих нозологических форм принимают участие одни и те же гены. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), являющегося одним из важных звеньев формирования ХСН, ассоциируется не только с активностью АПФ, но и с гиперкортизолемией, являющейся важным звеном нейроэндокринной составляющей депрессии, и как следствие с развитием собственно аффективного расстройства. Главный эффектор в ренин-ангиотензин-аль-достероновом механизме, лежащем в основе развития ХСН, — ангиотензин II — оказывает прямое стимулирующее действие на секрецию кортикотропин-рилизинг-фактора, являющегося в свою очередь ведущим пусковым звеном гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, доминирующей в формировании депрессии. Наконец, избыточная продукция корой надпочечников альдостерона, играющего важную патофизиологическую роль в становлении артериальной гипертензии, ИБС и ХСН, является характерной особенностью депрессии, ее «визитной карточкой», поскольку у пациентов с депрессией даже без ССЗ значительно повышен уровень этого минерало-кортикоида. Это позволило назвать гиперальдостеронизм маркером депрессии.
Таким образом, можно заключить, что в основе развития ССЗ и депрессии лежат близкие по механизмам патофизиологические процессы, что позволяет предполагать возможную взаимосвязь между этими состояниями и их взаимное потенцирующее действие. Более того, в последних исследованиях показано, что ингибиторы АПФ, являющиеся ключевым классом медикаментов в лечении артериальной гипертензии и ИБС, могут оказывать антидепрессивное и противотревожное действие, что косвенно подтверждает общность патогенетических механизмов, лежащих в основе ХСН и депрессии [6].
История развития антидепрессантов, основные механизмы действия, побочные эффекты
Антидепрессанты с самого начала развития психофармакологии занимали одно из ведущих мест в практике лечения больных. Они оказывают воздействие на центральные и периферические регуляторные механизмы органов и систем. Эта многогранность действия антидепрессантов позволила эффективно их применять при вегетососудистой дистонии, бронхиальной астме, неврологических заболеваниях (в частности, хронической боли), синдроме раздражения толстой кишки, язвенной болезни, нервной анорексии и булимии, энурезе [7]. Однако широкому применению их в кардиологической практике предшествовал длительный и драматический период проб и ошибок.
Родоначальник группы трициклических антидепрессантов (ТЦА) имипрамин был синтезирован в 1948 г. в лабораториях фирмы Geigy (Швейцария). В дальнейшем он стал основным представителем большого класса
ТЦА, которые повышают содержание в головном мозге нейротрансмиттеров — серотонина, норадреналина, дофамина, фенилэтиламина и других нейромедиаторов (приблизительно равномерно). ТЦА также замедляют их обратный захват в нейроны, вследствие чего концентрация нейротрансмиттеров в синаптической щели между нейронами увеличивается и ускоряется передача импульсов от одного нейрона к другому. Эти биохимические процессы и обусловливают клиническое улучшение психического состояния [8].
Тогда же, в начале 50-х годов XX столетия, в США был создан препарат ипрониазид, повышающий эффективность лечения туберкулеза антибиотиками. В качестве побочного эффекта у больных, которые его принимали, наблюдались гиперактивность и улучшение настроения. Исследования показали, что ипрониазид блокировал фермент головного мозга моноаминоксидазу (МАО), которая расщепляет в синапсах 3 нейромедиатора: норадреналин, серотонин и дофамин. При приеме лекарства нейромеди-аторы не разрушались под действием МАО и содержание этих медиаторов в мозге увеличивалось. Так появилась новая группа антидепрессантов, которые назвали ингибиторами МАО [9, 10]. Кроме этого, в США из растения раувольфии змеиной был выделен препарат резерпин, использовавшийся для лечения шизофрении, а также для понижения артериального давления. Среди получавших его пациентов наблюдались депрессии и попытки самоубийства. Было сделано предположение о депрессогенном эффекте резерпина, а впоследствии было установлено, что препарат уменьшает содержание в головном мозге тех же трех медиаторов — норадреналина, серотонина и дофамина, что подтвердило теорию, согласно которой депрессия связана с подавлением функций определенных синапсов головного мозга [11].
Поскольку разные антидепрессанты имеют различную химическую структуру, а также механизм действия, то и побочные эффекты у препаратов разных групп различны. ТЦА до последнего времени были ключевыми препаратами для лечения депрессии, однако множественные побочные эффекты и возможность летального исхода в случае передозировки делают их неудобными для кардиологических больных. ТЦА действуют на адренер-гические и серотонинергические нейроны в центральной нервной системе (ЦНС), а на периферии проявляют антихолинергическую активность, дают эффекты, подобные таковым хинидина, блокируя Р-адренергические рецепторы. Наиболее частыми побочными эффектами ТЦА являются сухость во рту, запор, задержка мочи, ортостатическая артериальная гипотензия, нарушение аккомодации, повышенное внутриглазное давление, сонливость и вялость, сердцебиение, а в ряде случаев и нарушение сознания с судорожными припадками. Анти-гистаминное действие выражается в увеличении массы тела, сонливости, понижении артериального давления. Торможение захвата норадреналина проявляется тахикардией, мышечными подергиваниями, сексуальными дисфункциями — нарушением эрекции и эякуляции. Следствием торможения захвата дофамина является двигательное возбуждение, обострение психопатологической симптоматики. Торможение захвата серотонина проявляется снижением аппетита, тошнотой, диспепсией, нарушением эрекции и эякуляции [12].
ТЦА относятся к антиаритмическим препаратам группы !Л, поэтому они уменьшают внутрисердечную проводимость, уменьшают возбудимость желудочков и ингибируют эктопическую активность [13], задерживают деполяризацию предсердий и желудочков, увеличивают интервалы QT, РQ, QRS и уменьшают амплитуду волны Т. При отсутствии аномалий проводимости в терапевтических дозах эти эффекты незначимы, однако при атрио-вентрикулярной блокаде II степени, внутрижелудочко-
вых нарушениях проведения, увеличении интервала QT и одновременном приеме антиаритмических препаратов назначение ТЦА противопоказано. Предсердные и желудочковые экстрасистолы — наиболее частые нарушения ритма, но при передозировке, электрической нестабильности, недавнем инфаркте миокарда (ИМ) могут развиться тяжелые нарушения ритма, чаще в виде желудочковой тахикардии. ТЦА увеличивают частоту сердечных сокращений на 5—20 в минуту за счет антихолинергического блока, что может быть значимым у пациентов, страдающих ишемической кардиопатией, вызывают постураль-ную артериальную гипотензию у 20% больных. У пожилых больных это может вызвать ортостатическую артериальную гипотензию, церебральную гипоперфузию, спровоцировать падения и переломы. Необходимо также помнить, что у пациентов с низкой фракцией выброса ТЦА уменьшают сократимость миокарда.
На ЭКГ передозировка ТЦА часто сопровождается поворотом средней электрической оси сердца вправо, что обусловлено нарушением внутрижелудочковой проводимости [14].
У ингибиторов МАО наиболее важный побочный эффект заключается в том, что они резко повышают чувствительность к тирамину и триптофану — веществам, содержащимся во многих продуктах питания, например в пиве, авокадо, шоколаде, соевом соусе, выдержанных винах типа кьянти, ветчине, сыре, сливках, копченостях, бобовых, кофе, дрожжах, говяжьей и куриной печени, бананах. Ингибиторы МАО I поколения полностью разрушали МАО, и на ее естественное восстановление после 1 таблетки требовалось 2—3 нед. Если в этот период пациенты употребляли продукты, содержащие тирамин, то развивался так называемый сырный синдром — острый и длительный гипертонический криз. Для сочетания ингибиторов МАО с антидепрессантами других типов и многими прочими лекарствами характерны такие осложнения, как резкое повышение артериального давления, судороги, помутнение сознания, галлюцинации, почечная недостаточность, гипертермия, шок, смерть. Большое количество побочных эффектов привело к тому, что необратимые ингибиторы МАО практически ушли из терапевтической и, в частности, кардиологической практики.
При применении обратимых ингибиторов МАО также иногда отмечаются побочные эффекты, включающие тахикардию и нестабильность гемодинамики. Попытки комбинировать ингибиторы МАО и ингибитор обратного захвата медиаторов привели к получению смертельных сердечно-сосудистых осложнений, связанных с тем, что потенцировались оба действия [15].
Борьба с побочными эффектами и терапевтическая мощность препаратов послужили главным мотивом создания новых средств для лечения депрессии у пациентов с отягощенным соматическим анамнезом.
Одним из ведущих побочных эффектов ТЦА является их холинолитическое действие, обусловленное наличием двух СН3-групп в конце структурной формулы ТЦА I поколения [16]. После того как от этих групп уда -лось освободиться, был получен препарат петилил (дез-аминированный мелипрамин). Таким образом удалось избавиться от выраженного холинолитического эффекта, однако это привело к уменьшению антидепрессивного действия. Следующим этапом стали препараты, созданные, наоборот, путем присоединения еще одного бензольного кольца к ТЦА, — тетрациклические антидепрессанты — мапротилин (лудиамил), миансерин (ле-ривон), миртазапин (ремерон). Эти препараты, также с меньшим числом побочных эффектов, которые заняли свое место в клинической практике, однако уступают ТЦА по своему антидепрессивному действию.
Несколько позже были синтезированы препараты, блокирующие один из медиаторов, считающийся основ-
ным в развитии депрессии, — серотонин. Таким образом появились антидепрессанты — ингибиторы обратного захвата серотонина. Эти препараты (флуоксетин, цитало-прам, сертралин) оказывают все же несколько меньшее антидепрессивное действие, чем типичные ТЦА, однако за счет высокой селективности дают гораздо меньше побочных эффектов. К побочным эффектам селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) относятся тошнота, рвота, диспепсия, боль в животе, диарея, запор, бессонница, головная боль, тремор, потливость, ослабление либидо или потенции, беспокойная непоседливость, усиление паркинсонизма или его появление, тризм, острые дискинезии. Кроме того, в кардиологической практике при назначении антидепрессантов на первый план выступают раздражительность, агрессивность, дисфория. Редкими побочными эффектами являются бра-дикардия, кровотечения, гранулоцитопения, судороги, ги-понатриемия. Созданы также препараты с селективным ингибированием обратного захвата норадреналина — ребоксетин (эдронакс), атомоксетин (страттера), захвата дофамина и норадреналина — бупропион (велбутрин, зи-бан), захвата серотонина и норадреналина — венлафак-син (велаксин, эфевелон), милнаципран (иксел) и др. [17]. Характер и частота побочных эффектов представителей этих групп различаются, но выражены в меньшей степени. В настоящий момент ведется дальнейшая разработка антидепрессантов, в которых будет еще большая селективность обратного захвата серотонина и/или других ней-ромедиаторов именно с целью избавления от ненужных побочных эффектов.
Эффективность и особенности применения антидепрессантов в кардиологической практике
Наиболее важными условиями применения антидепрессантов в кардиологической практике являются их переносимость, отсутствие побочных эффектов, безопасность при возможной передозировке, удобство использования, минимальная поведенческая девиация и минимальный риск нежелательных взаимодействий с другими препаратами [18].
В настоящий момент для антидепрессантов, применяемых в кардиологической практике, предложена классификация, основанная на степени риска развития побочных эффектов и нежелательного взаимодействия. Для кардиологических больных этот риск минимален при использовании СИОЗС, а также обратимых ингибиторов МАО типа А и селективных стимуляторов обратного захвата серотонина. Средний уровень риска обусловливают ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина, атипичные антидепрессанты, ТЦА в дозах до 100 мг/сут. Высокий уровень риска может быть вызван применением ТЦА в дозах более 100 мг/сут. Некоторые антидепрессанты (ниаламид) исключены из практики фармакотерапии из-за высокой кардиотоксичности [19].
Основными представителями класса СИОЗС являются сертралин, флуоксетин, пароксетин, флувоксамин, ци-талопрам, обратимых ингибиторов МАО — моклобемид, стимуляторов обратного захвата серотонина — тианеп-тин, СИОЗСН — венлафаксин и милнаципран, селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина - ма-протилин, ТЦА — амитриптилин и имипрамин.
Антидепрессанты из группы СИОЗС превзошли ТЦА как препараты первой линии для лечения кардиологических больных с депрессивными расстройствами. Приблизительно одинаковая эффективность, но лучшая переносимость и большая безопасность, особенно в случае передозировки, делают их более привлекательными в практике кардиолога [20]. СИОЗС имеют минимальную антихолинергическую и антигистаминную активность, не
обладают адренергическими свойствами и предположительно способны ингибировать агрегацию тромбоцитов, за счет чего увеличивать время кровотечения. Они легко дозируются и не влияют на эффективность антианги-нальной, антиаритмической и антигипертензивной терапии, не влияют на сократимость и проводимость сердечной мышцы, артериальное давление, хотя изредка могут уменьшать частоту сердечных сокращений. Кроме того, эти препараты оказывают не только антидепрессивное, но и противотревожное (анксиолитическое) действие, в связи с чем они эффективны при наличии у больных с депрессией сопутствующей тревожной симптоматики, панических атак, фобических синдромов [21]. У больных после ИМ препараты достоверно снижают риск повторного ИМ, риск общей смертности и смертности от повторного ИМ в сравнении с не получавшими СИОЗС пациентами. СИОЗС могут клинически значимо взаимодействовать с некоторыми препаратами, используемыми в кардиологической практике [22].
СИОЗС ингибируют изоферменты цитохрома Р-450 в печени совместно с изоферментами, принимающими участие в метаболизме многих препаратов, среди которых липофильные Р-адреноблокаторы (метопролол, пропранолол), антагонисты кальция, антиаритмические препараты группы 1С, ингибиторы АПФ, антиконвуль-санты, антигистаминные средства, бензодиазепины, ТЦА, кодеин и варфарин. При одновременном назначении СИОЗС могут повысить в крови концентрацию перечисленных препаратов; особую настороженность следует проявлять в отношении варфарина [23].
Сертралин является наиболее изученным представителем группы СИОЗС в плане его влияния на течение ССЗ и терапию депрессии при ССЗ. В настоящий момент имеются данные о нескольких рандомизированных пла-цебо-контролируемых исследований по изучению эффекта сертралина у больных с депрессией, перенесших ИМ. Чаще больные получали сертралин в средней дозе 50 мг/сут. Авторы единодушно выражают мнение о том, что сертралин способствует восстановлению функции сердца у депрессивных больных с депрессией после ИМ.
Отмечено позитивное влияние сертралина на когнитивный статус (когнитивные расстройства — наиболее частое сопутствующее расстройство при ССЗ и депрессии): память, ориентацию в пространстве, обучаемость, счет и др. Это позволяет рассматривать его как препарат выбора для лечения «сосудистой» депрессии с нарушением когнитивных функций. Кроме того, прием сертра-лина у пациентов с ССЗ и сопутствующей депрессией оправдан и с экономической точки зрения: доказано, что такое лечение в течение 6 мес после ИМ сокращает прямые затраты на 10—15%, несмотря на дополнительные затраты на приобретение этого препарата.
На основании опроса врачей США было установлено, что именно сертралин назначается ими чаще всего при диагностировании депрессии у кардиологических больных [24].
Таким образом, наиболее подходящими в большинстве случаев лечения депрессии у больных с ССЗ следует признать препараты группы СИОЗС. Говоря о новых антидепрессантах с другими механизмами действия, следует отметить, что они в большинстве своем обладают также благоприятным кардиологическим профилем за счет селективного избирательного действия на медиаторы в ЦНС. Бупропион, действующий на системы дофамина и норадреналина, безопасен при передозировках, вызывает меньшее снижение артериального давления, чем ТЦА, не влияет на сердечную сократимость и проводимость, помогает избавиться от курения. Препарат повышает концентрации Р-адреноблокаторов и антиаритмических препаратов класса 1С, назначенных в одно и то же время. Венлафаксин действует на обрат-
ный захват серотонина и норадреналина, дает незначительные побочные кардиоваскулярные эффекты, в высоких дозах увеличивает частоту сердечных сокращений, повышает артериальное давление. Тразодон незначительно влияет на обратный захват допамина и норадреналина, в основном действуя на обратный захват серотонина, оказывает анксиолитическое, тимолептическое, миорелаксирующее и седативное действие. По степени эффективности этот препарат сопоставим с ТЦА, значительно превосходя их в плане безопасности и меньшей выраженности побочного действия; в кардиологии применяется в малых дозах в качестве снотворного.
Новое поколение антидепрессантов: агомелатин, первый мелатонинергический антидепрессант
До сих пор мы обсуждали препараты с традиционным моноаминергическим механизмом действия, которое является основным для антидепрессантов последнего поколения. В настоящее время наметилось продвижение в создании принципиально новых антидепрессантов с альтернативным механизмом действия. Новая цель — мелатонинергические рецепторы и мелатонин с его ключевой ролью в синхронизации циркадианных циклов, которые нарушаются в состоянии депрессии. В последнее время также были исследованы другие немоноаминер-гические механизмы для создания антидепрессантов в программах, которые фокусировались на нейрокининах (нейротрансмиттеры, которые играют ключевую роль в передаче боли и регуляции эмоций), рецепторах корти-котропин-рилизинг-фактора и др., однако их результаты не были впечатляющими.
Первый немоноаминергический антидепрессант вальдоксан (тиманакс) был предложен в 2009 г. С точки зрения механизма действия депрессия ассоциируется с изменением суточного ритма выделения мелатонина. При депрессии мелатонина выделяется меньше, а повышение уровня циркулирующего мелатонина в организме коррелирует с эффективным лечением определенными антидепрессантами. Само по себе назначение мелатони-на неэффективно при большой депрессии, хотя может улучшить сон, поэтому именно воздействие на мелато-нинергические механизмы в целом является терапевтической стратегией при депрессии [25].
Шишковидная железа, которая вырабатывает мелатонин (гормон, синтезирующийся также во всех главных органах: в желудочно-кишечном тракте, легких, печени и желчном пузыре, почках и надпочечниках, в щитовидной железе), филогенетически является древней структурой. Мелатонин был открыт в 1917 г., когда McCord и Allen продемонстрировали, как экстракт из шишковидной железы коровы изменял кожную пигментацию у головастиков. Через 40 лет мелатонин выделили в чистом виде и химически идентифицировали (N-acetyl-5-methoxytriptamine), и до 1980 г. ему отводили принципиальную роль в контроле репродукции. Более систематизированное исследование мелатонина началось в 1988г. Стало ясно, что мелатонин вкупе со световыми сигналами контролирует циркадианные циклы. Особенно важным был тот факт, что пик концентрации мела-тонина в плазме циркадианной периодичности у млекопитающих приходится на ночное время. Были установлены связи между мелатонином, супрахиазмальными ядрами ЦНС и циркадианными ритмами. В дальнейших исследованиях для внедрения в клинические испытания были созданы производные мелатонина, которые более липофильны, что облегчает их проникновение в головной мозг, и в итоге они оказались более эффективными на практике. Агомелатин (известный как дериват мелатонина S20098) оказался самым многообещающим препаратом в этом профиле. Агомелатин синхронизировал циркадианные циклы у животных и добровольцев,
блокировал рецепторы 5-НТ2С в ЦНС (играют ведущую роль в контроле настроения, качестве сна и в ответе на стресс), и его антидепрессивное действие поддерживалось активацией рецепторов МТ1 и/или МТ2 (также участвуют в контроле настроения) в гиппокампе, прилежащем ядре (nucleus accumbens) и фронтальной коре головного мозга [26]. Особенно эффективным он оказался при назначении в вечернее время. В клинических испытаниях агомелатин в дозах от 5 до 800 мг хорошо переносился и не ассоциировался со значительными побочными эффектами (наблюдались только легкая седация и головная боль). При лечении большой депрессии было выявлено, что доза 25 мг является самой эффективной [27]. При оценке лечения депрессии по шкале Гамильтона НАМ-D было продемонстрировано более 50% редукции уровня депрессии; кроме этого, агомелатин ослаблял тревогу [28]. При сравнении агомелатина (25—50 мг) с венлафаксином (75—150 мг) и сертралином (50— 100 мг) агомелатин показал большую эффективность по сравнению с упомянутыми привычными лекарствами. Кроме этого, выявлены более ранний терапевтический ответ на прием агомелатина, чем сертралина [29], лучшие самочувствие и дневная активность пациентов, улучшение качества сна, нормализация всех фаз [30, 31] по сравнению с венлафаксином. В течение года терапии вальдоксан гарантирует отсутствие рецидива у 8 из каждых 10 пациентов, обеспечивая мощную антидепрессивную эффективность при депрессии любой степени тяжести непсихотического уровня [32].
Сердечно-сосудистые и гастроинтестинальные осложнения, сексуальная дисфункция, чрезмерная седация и увеличение массы тела могут иногда спровоцировать раннюю отмену лечения некоторыми антидепрессантами. Отсутствие сердечно-сосудистых и гастроинтести-нальных осложнений, нейтральность по отношению к массе тела, сексуальной функции — отличительные черты агомелатина [33, 34].
Суммарные побочные эффекты антидепрессантов приведены в таблице.
В настоящее время все больший интерес вызывают последние результаты исследований по лечению агоме-латином больных с ССЗ и сопутствующей депрессией [35]. При накоплении достаточного положительного опыта этот препарат может занять достойное место в практике лечения депрессии у больных с ССЗ.
Сравнительные побочные эффекты препаратов
Препарат Антихолин-ергические Сердечно -сосудистые Тошнота Седация Сексуальная дисфункция
Вальдоксан * * * * *
Амитрипти-лин (ТЦА) +++ +++ ++ +++ ++
Сертралин (СИОЗС) * * ++ * ++
Венлафаксин (СИОЗСН) * ++ ++ + ++
Примечание. +++ — значительный эффект; ++ — умеренный эффект; + — слабый эффект; * — минимальный эффект.
Депрессивные нарушения часто сопутствуют ССЗ и значительно отягощают их прогноз. Изменение образа жизни при развитии ССЗ, длительные (недели и месяцы) госпитализации, постоянные страх и тревога приводят к депрессии и могут спровоцировать ухудшение соматического статуса вплоть до внезапной смерти. Существование связи между ССЗ и депрессией объясняется действием сложных патофизиологических механизмов, нередко имеющих общую основу, и обусловлено прежде всего дисбалансом нейрогуморальных систем. Эффективная терапия депрессий у больных с ССЗ современными антидепрессантами, устранение ее симптомов улучшают клиническое течение основного заболевания, повышают эффективность комплексной терапии. Правильно подобранные антидепрессанты являются одним из важных звеньев в терапии депрессии у этой категории больных в условиях поликлиники и стационара. При использовании антидепрессантов в кардиологической практике наиболее важными условиями являются хорошая переносимость, отсутствие токсического эффекта, минимальное взаимодействие с другими лекарственными средствами, относительная безопасность при передозировке. Знание факторов риска, механизмов развития и клинических проявлений депрессии у больных с ССЗ и применение современных антидепрессантов позволяют кардиологу не просто эффективно бороться с депрессией, облегчить страдания больного, не допустить суицида, улучшить прогноз основного заболевания и снизить летальность, но и улучшить качество жизни, сохранить полноценную социальную адаптацию больного после выписки. Внедрение в кардиологическую практику современных антидепессантов, отвечающих этим требованиям, предоставило врачам уникальную возможность проводить лечение депрессий у больных с различными ССЗ при минимальном участии психиатров.
Сведения об авторах:
Городская клиническая больница № 14 им. В. Г. Василенко
Отделение кардиореанимации
Котов Александр Михайлович — врач анестезиолог-реаниматолог; e-mail: akexkot1966@rambler.ru Стоцкий Александр Дмитриевич — зав. отд-нием.
ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им И. М. Сеченова
Колесников Дмитрий Борисович — вед. науч. сотр. отдела «Метаболический синдром».
ЛИТЕРАТУРА
1. Краснов В. Н. Депрессии и сердечно-сосудистые заболевания. Практик. врач 2002; 2: 31—32.
2. Всемирная организация здравоохранения. Доклад о состоянии здравоохранения в мире. Нью-Йорк; 2001.
3. Конончук Н. В. О психологическом смысле суицидов. Психол. журн. 1989; 5: 95—102.
4. Васюк Ю. А., Довженко Т. В., Школьник Е. Л., Ющук Е. Н. Депрессия и хроническая сердечная недостаточность при сердечно-сосудистых заболеваниях. М.: Анахарсис; 2006.
5. Васюк Ю. А., Довженко Т. В., Школьник Е. Л., Ющук Е. Н.
Депрессивные и тревожные расстройства в кардиологии. 2-е изд. М.: Анахарсис; 2009.
6. Васюк Ю. А., Довженко Т. В. Диагностика и лечение депрессий при заболеваниях сердечно-сосудистой системы: Учеб. пособие. М.: Анахарсис; 2006.
7. Смулевич А. Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях. М.; 2003. 211—266.
8. Azima H., Vispo R. H. Imipramine: A potent new antidepressant compound. Am. J. Psychiatry 1958; 115 (3): 245—246.
9. Healy D. The Psychopharmacologists: Interviews. London: Chapman & Hall; 1996. 8.
10. Weissman M. M. Treatment of depression: bridging the 21-st
century. Washington: American College of Chest Physicians; 2001. 10—11.
11. Авруцкий Г. Я., Недува А. А. Лечение психически больных. М.: Медицина; 1981.
12. Кукес В. Г. Клиническая фармакология. 3-е. изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2006. 729.
13. Roose S. P., Spatz E. Treating depression in patients with ischaemic heart disease: which agents are best to use and to avoid? New York: College of Physicians and Surgeons, Columbia University; 1999; 60 (9): 2674.
14. Braunwald's heart disease: A textbook of cardiovascular medicine / Braunwald E., Bonow R. O., Mann D. L. et al. 7-th ed. W. B.Saunders Company; 2004.
15. Boyer P., Guelfi J.D. Troubles somatiques et etats depressifs. Ann. Med.-psychol. 1978; 136: 549—561.
16. Arroll B. et al. Efficacy and tolerability of tricyclic antidepressants and SSRIs compared with placebo for treatment of depression in primary care: a meta-analysis. Ann. Fam. Med. 2005; 3 (5): 449—456.
17. Райский В. А. Психотропные средства в клинике внутренних болезней. М.: Медицина; 1982.
18. Довженко Т. В., Майчук Е. Ю. Кардиалогический синдром при сердечно-сосудистых заболеваниях различного генеза. Клинические: психопатологические, терапевтические аспекты. Рус. мед. журн. 2001; 9 (25 б): 1192—1196.
19. Ariyo A. A. еt al. Depressive symptoms and risks of coronary heart disease and mortality in elderly Americans. Circulation 2000; 102: 1773—1779.
20. Jiang W., Davidson J. R. Antidepressant therapy in patients with ischemic heart disease. Durham, NC: Duke University Medical Center; 2007.
21. Glassman A. H., O'Connor C. M., Califf R. M. et al. Sertraline treatment of major depression in patients with acute MI or unstable angina. J. A. M. A. 2002; 288: 701—709.
22. Mohapatra P. K. et al. Effectiveness of sertraline in treatment of depression in a consecutive sample of patients with acute myocardial infarction: six month prospective study on outcome. Clin. Pract. Epidemiol. Ment. Hlth. 2005; 1: 26.
23. McFarlane A. et al. Effect of sertraline on the recovery rate of cardiac autonomic function in depressed patients after acute myocardial infarction. Am. Heart J. 2001; 142 (4): 617—623.
24. O'Connor C. M., Glassman A. H., Harrison D. J. Pharmacoeco-nomic analysis of sertraline treatment of depression in patients with
unstable angina or a recent myocardial infarction. J. Clin. Psychiatry 2005; 66 (3): 346—352.
25. Leproult R., Van Ondergergen A., L'Hermite-Baleriaux M. et al. Clinical Endocrinology: Textbook for students. 2005; 63: 298—304.
26. Медведев В. Э. Инновационный метод терапии депрессий у пациентов с ишемической болезнью сердца. Обозр. психиатр. и мед. психол. 2011; 3: 25—28.
27. Stahl S. M., Fava M., Trivedi M. H. et al. Agomelatine in the treatment of major depressive disorder: an 8-week, multicenter, randomized, placebo-controlled trial. J. Clin. Psychiatry 2010; 71 (5): 616—626.
28. de Bodinat Chr., Guardiola-Lemaitre B., Mocaer E. et al. Agomela-tine, the first melatonergic antidepressant: discovery, characterization and development. Nature Rev. Drug Discovery 2010; 9: 628—642.
29. Szegedi A., Jansen W., van Willingenburg A. et al. Early improvement in the fist 2 week as a predictor of treatment outcome in patients whith major depressive disorder. J. Clin. Psychiatry 2009; 70 (3): 344—353.
30. Иванов С. В. Вальдоксан при терапии умеренных и тяжелых депрессий непсихотического уровня в амбулаторной и госпитальной практике (Исследование ХРОНОС). Психиатр. и психо-фармакотер. 2009; 6: 15—19.
31. Quera-Salva M. A., Lemoine P., Guilleminault C. Impact of the novel antidepressant agomelatine on disturbed sleep-wake cycles in depressed patients. Hum. Psychopharmacol. 2010; 25 (3): 222—229.
32. Kasper S., Hale A., Lemoine P. Superior efficacy results Valdoxan versus main current SSRI/SNRI antidepressants in a pooled analysis. Data presented at 22nd ECNP Congress, 12-16 September 2009. Istanbul, Turkey. Eur. Neuropsychopharmacol. 2009; 19: 192.
33. Kennedy S. H., Rizvi S., Fulton K., Rasmussen J. A double-blind comparison of sexual functioning, antidepressant efficacy, and toler-ability between agomelatine and venlafaxine-XR. J. Clin. Psycho-pharmacol. 2008; 28: 329—333.
34. Montejo A. L., Prieto N., Terleira A. et al. Better sexual acceptability of agomelatine (25 and 50 mg) compared with paroxetine (20 mg) in healthy male volunteers. An 8-week, placebo-controlled study using the PRSEXDQ-SALSEX scale. J. Psychopharmacol. 2010; 24 (1): 111—120.
35. Медведев В. Э. Перспективы использования мелатонинерги-ческих препаратов в терапии депрессий у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Психиатр. и психофармакотер. 2010; 3: 19—23.
Поступила 20.10.11
© А.В. БЕЗДЕНЕЖНЫХ, А.Н. СУМИН, 2012 УДК 616.74-081-007.23-036.2-036.1
САРКОПЕНИЯ: РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, ВЫЯВЛЕНИЕ И КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
А.В. Безденежных, А.Н. Сумин
Учреждение РАМН Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний Сибирского отделения РАМН, Кемерово
Одним из наиболее важных демографических процессов в течение последних десятилетий остается постарение населения. Представители старших возрастных групп составляют существенную часть пациентов в стационарах различного профиля. Особенностью этих больных являются не только множественная сопутствующая патология, но и возрастные изменения периферических тканей. Формально являясь физиологическими, эти изменения могут существенно отягощать состояние больного. Одним из процессов, сопровождающих старение, является утрата мышечной ткани — саркопения. Уменьшение количества мышц связано с ухудшением качества жизни, утратой физической независимости, инвалидизацией, а также с ухудшением прогноза для жизни. В течение последних десятилетий проблема саркопении активно исследуется, в связи с чем были изучены ее социальный и экономические эффекты. В то же время мероприятия, направленные на устранение саркопении, могут существенно ограничиваться в связи как с наличием сопутствующей патологии, так и с возрастными особенностями мускулатуры. Несмотря на свою клиническую значимость, проблема саркопении недостаточно освещена в русскоязычной литературе. Настоящий обзор представляет интерес для широкого круга врачей клинических специальностей, встречающихся в своей практической деятельности с пациентами старших возрастных групп.
Кл ючевые слова: саркопения, мышечный статус, старение, физическая активность
