CC BY
32DOI: 10.26442/2413-8460_2018.2.58-61
Антибиотикоассоциированный синдром в клинической практике
А.А.Плоскирева^12, Л.Б.Голден3
1ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора. 111123, Россия, Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а;
2ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Минздрава России. 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1;
3ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница №2» Департамента здравоохранения г. Москвы.
105275, Россия, Москва, 8-я ул. Соколиной горы, д. 15
иantonina@ploskireva.com
цель исследования - установление клинических особенностей антибиотикоассоциированной диареи (ААД) и внекишечных проявлений анти-биотикоассоциированного синдрома (ААС) у детей.
пациенты и методы. В 2017-2018 гг. на базе ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница №2» Департамента здравоохранения г. Москвы было проведено проспективное клиническое наблюдение за 200 пациентами в возрасте от 3 мес до 13 лет, госпитализированными в стационар с диагнозом «острая внебольничная пневмония» и получавшими антибактериальную терапию (АБТ). У всех пациентов проводилась оценка ААД (развитие диареи, рвоты, диспепсии, стоматита) и внекишечных проявлений ААС у детей (состоянии кожных покровов и придатков кожи, нервной системы, развитие воспалительных изменений наружных гениталий) в течение месяца после АБТ. Сравнительный анализ эффективности пробиотической профилактики ААС проводился в двух группах: 1-я - 23 ребенка, получавшие параллельно с АБТ препарат, содержащий Lactobacillus acidophilus, полисахарид кефирного грибка, 2-я - 122 пациента, получавшие препарат, содержащий L. acidophilus, Bifidobacterium infantis, Enterococcus faecium. результаты. У 29% пациентов были установлены симптомы ААС. Симптомы ААД были диагностированы у 13% пациентов. Среди проявлений ААС поражения желудочно-кишечного тракта были выявлены: боли в животе (32,8%), симптомы диспепсии (22,4%), наличие неприятного запаха изо рта (17,2%), метеоризм (17,2%), стоматит (10,3%) и запор (1,7%), ассоциированные с АБТ. Сухость кожи отмечалась у 15,5% пациентов, опрелости - 3,4%, ломкость ногтей - 15,5%, шелушение кожи - 3,4%, повышенная раздражительность - 17,2%, воспалительные изменения наружных гениталий - 1,7%. Сравнительный анализ различной пробиотической профилактики ААД показал, что в 1-й группе пациентов достоверно чаще были выявлены стоматит (р<0,01) и появление сухости кожных покровов (р<0,05), чем у больных 2-й группы.
выводы. Новый термин ААС подразумевает развитие более широкого спектра клинических проявлений, ассоциированных с применением антибактериальных средств, чем развитие только ААД. Применение пробиотической профилактики препаратом, содержащим L. acidophilus, B. infantis, E. faecium, демонстрирует высокую эффективность по сравнению с группой сравнения.
ключевые слова: антибиотикоассоциированная диарея, антибиотикоассоциированный синдром, пробиотики.
для цитирования: Плоскирева А.А., Голден Л.Б. Антибиотикоассоциированный синдром в клинической практике. Педиатрия (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2018; 2: 58-61. DOI: 10.26442/2413-8460_2018.2.58-61
Antibiotic associated syndrome in clinical practice
A.A.Ploskireva^1'2, L.B.Golden3
1Central Research Institute of Epidemiology of The Federal Service on Customers' Rights Protection and Human Well-being Surveillance. 111123, Russian Federation, Moscow, ul. Novogireevskaia, d. 3a;
2N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1;
3Infectious Diseases Hospital №1 of the Department of Health of Moscow. 105275, Russian Federation, Moscow,
8-ia ul. Sokolinoi gory, d. 15
eantonina@ploskireva.com
The aim of the study was to establish the clinical features of antibiotic-associated diarrhea (AAD) and extraintestinal manifestations antibiotic-associated syndrome (AAS) in children.
patients and methods. In 2017-2018 years on the basis of the Regional Clinical Hospital "Infectious clinical Hospital No. 2 of the Moscow City Health Department, a prospective clinical observation of 200 patients aged 3 months to 13 years hospitalized with a diagnosis of acute community-acquired pneumonia and receiving antibacterial therapy (ABT) was conducted. All patients underwent AAD evaluation (development of diarrhea, vomiting, dyspepsia, stomatitis) and extraintestinal manifestations of AAS in children (skin and appendages of the skin, nervous system, development of inflammatory changes in the external genitalia) within a month after ABT. A comparative analysis of the efficacy of probiotic AAS prophylaxis was carried out in two groups: the 1st group included 23 children who received a drug containing Lactobacillus acidophilus, a kefiric polysaccharide in parallel with ABT, and 122 patients receiving a preparation containing L. acidophilus, Bifidobacterium infantis, Enterococcus faecium.
Results. 29% of patients had AAS symptoms. Symptoms of AAD were diagnosed in 13% of patients. Among the manifestations of AAS lesions of the gastrointestinal tract, abdominal pain (32.8%), symptoms of dyspepsia (22.4%), presence of bad breath (17.2%), flatulence (17.2%), stomatitis (10.3%) and constipation (1.7%) associated with ABT. Dryness of the skin was noted in 15.5% of patients, intertrigo - 3.4%, brittle nails - 15.5%, skin peeling - 3.4%, increased irritability - 17.2%, inflammatory changes in the external genitalia - 1.7%. Comparative analysis of different probiotic prophylaxis of AAD showed that in the 1st group of patients, stomatitis (p<0.01) and dry skin appearance (p<0.05) were significantly more frequently detected than in patients of the 2nd group. Conclusions. The new term AAS implies the development of a wider spectrum clinical manifestations associated with the use of antibacterial agents than the development of only AAD. The use of probiotic prophylaxis with a preparation containing L. acidophilus, B. infantis, E. faecium, demonstrates high efficacy compared to the comparison group.
Key words: antibiotic-associated diarrhea, antibiotic-associated syndrome, probiotics.
For citation: Ploskireva A.A., Golden L.B. Antibiotic associated syndrome in clinical practice. Pediatrics (Suppl. Consilium Medicum). 2018; 2: 58-61. DOI: 10.26442/2413-8460_2018.2.58-61
58 Педиатрия. Consilium Medicum 2018 | №2
Антибактериальные лекарственные средства являются важным инструментом в арсенале современного врача. Однако на практике можно столкнуться с беспокойством пациентов по поводу безопасности данного вида терапии. Данный факт может быть обоснован, в частности, риском развития ан-тибиотикоассоциированной диареи (ААД). В настоящее время под ААД понимают «наличие у больного как минимум трех или более эпизодов неоформленного стула, ассоциированных с применением антибактериальных препаратов в сроки до 4-8 нед после их отмены, если не выявлена другая причина диареи» [1].
В патогенезе ААД ведущими являются три основных звена:
• побочные эффекты антибактериальных лекарственных средств (аллергические, токсические, фармакологические);
• осмотическая диарея в результате нарушения метаболизма желчных кислот и углеводов в кишечнике, в основном характерная для цефалоспоринов;
• дестабилизация микрофлоры желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [2].
При этом нарушение микробиоценоза ЖКТ представляет собой наиболее значимый фактор, не только приводящий к дестабилизации системы микробиоценоза, но повышающий риск развития ААД, ассоциированной с инфекцией Clostridium difficile [3]. Учитывая данный факт, а также современные представления о роли микробиоценоза в организме человека, можно предположить [4-7], что клинические проявления, ассоциированные с антибактериальной терапией (АБТ), не ограничиваются только развитием диарейного синдрома, а носят гораздо более широкий характер. В связи с этим целью настоящего исследования было установление особенностей клинических проявлений синдрома, ассоциированного с применением антибактериальных лекарственных средств.
Материалы и методы
В 2017-2018 гг. на базе ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница №2» Департамента здравоохранения г. Москвы было проведено проспективное клиническое наблюдение за 200 пациентами в возрасте от 3 мес до 13 лет, госпитализированными в стационар с диагнозом «острая внебольничная пневмония» (ОВП). Критерии включения пациентов в исследование:
1) поставленный диагноз ОВП;
2) необходимость проведения АБТ не менее 7 дней;
3) отсутствие у пациента в ananmnesis vitae сведений об имеющихся ранее заболеваниях и/или жалоб со стороны органов пищеварения;
4) подписанное информированное согласие родителей/законных представителей на участие в исследовании.
Критерии невключения пациента в исследование:
1) тяжелые формы ОВП;
2) наличие тяжелых декомпенсированных сопутствующих заболеваний почек, печени, ЖКТ, сердечнососудистой, дыхательной и других систем организма;
3) установленный диагноз онкологических, психических заболеваний, туберкулеза, ВИЧ-инфекции;
4) задействованность участника клинического наблюдения в других клинических наблюдениях в течение последних 3 мес до момента настоящего заболевания;
5) отсутствие готовности участника/родителей/законных представителей пациента к сотрудничеству с врачом.
Пациенты отбирались для клинического наблюдения методом сплошного скрининга. Продолжительность наблюдения для каждого пациента составила 1 мес. Наблюдение включало в себя проведение общеклинического осмотра в динамике, лабораторного обследования (всем пациентам: клинический анализ крови, общий анализ мочи, установление этиологии ОВП бактериологическими и серологическими мето-
дами, рентгенография органов грудной клетки, а также биохимический анализ крови, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и других по показаниям).
Этиология ОВП была установлена у 22 больных: у 11 пациентов была установлена микоплазменная инфекция, 6 - пневмококковая инфекция, 2 - хламидий-ная, 3 - сочетанная (у 2 больных обнаружены микоплазменная инфекция и пневмококк, 1 - микоплазменная и хламидийная инфекции).
Всем пациентам проводилась общепринятая терапия ОВП, включающая в себя проведение АБТ, муколи-тической и симптоматической терапии. Все пациенты для профилактики ААД получали пробиотическую терапию. Отдельно были проанализированы пациенты, в пробиотической терапии которых использовались различные лекарственные средства. В 1-й группе пациентов (23 человека) в качестве профилактики ААД проводилась пробиотическая терапия препаратом Аципол [лактобациллы ацидофильные живые (Lactobacillus acidophilus) не менее 107 КОЕ, полисахарид кефирного грибка 0,4±0,1 мг в 1 капсуле] по 1 капсуле 2-4 раза (в зависимости от возраста) за 30 мин до приема пищи. Во 2-й группе (122 пациента) применялся препарат Линекс (L. acidophilus, Bifidobacterium infantis, Enterococ-cus faecium не менее 1,2x107 живых лиофилизирован-ных молочнокислых бактерий в капсуле) по 1 капсуле (до 2 - в зависимости от возраста) 3 раза в день. Группы были сопоставимы по основным параметрам (пол, возраст, проводимая терапия).
Установление антибиотикоассоциированного синдрома (ААС) проводилось при клиническом осмотре и путем анкетирования родителей/законных представителей пациента с помощью специально разработанного опросника. Проводилась оценка состояния органов пищеварения (развитие диареи, рвоты, диспепсии, стоматита), кожных покровов и придатков кожи (появление сухости кожи, опрелостей, ломкости ногтей, волос и т.п.), нервной системы (развитие нарушений сна, нарушений в психоэмоциональной сфере), развития воспалительных изменений наружных гениталий, учитывались обострение аллергических заболеваний, развитие повторных эпизодов острых респираторных инфекций в течение месяца после АБТ.
Статистическую обработку полученных данных проводили на основании ГОСТ Р 5077921-96 с помощью методов вариационной статистики на компьютере с использованием лицензионных программ средств Microsoft Excel. Статистический анализ включал в себя оценку качественных переменных, которая проводилась путем расчета значений выборочной доли (W), ее стандартной ошибки (SE). Сравнение достоверности различий количественных и порядковых переменных между группами проводили после проверки допущений для применения параметрического многофакторного одномерного дисперсионного анализа с последующим расчетом достигнутых уровней значимости по t-критериям для связанных и несвязанных выборок или непараметрическим критериям. Различия считались достоверными при р<0,05, высокодостоверными - при p<0,01 и p<0,001, недостоверными -при р>0,05 [8].
Результаты
Из 200 обследованных пациентов симптомы ААС были установлены у 58 (29%) больных, у 142 (71%) детей данных клинических проявлений выявлено не было.
Наиболее часто клинические проявления ААС были диагностированы у детей в возрасте до 3 лет. Однако сравнение возрастной структуры групп больных, имеющих симптомы ААС и нет, показало, что в группе больных старше 10 лет достоверно чаще был диагностирован данный синдром. В то же время для детей в возрасте от 1 до 3 лет отмечается обратная зависимость - доля пациентов данного возраста с ААС
Pediatrics. Consilium Medicum 2018 | NO. 2 59
рис. 1. возрастная структура групп пациентов с ААс и без него.
60
ААС Без ААС
1-3 4-6 7-10 >10
Возраст, лет *Здесь и далее в рис. 2, 4, 5 р<0,05.
рис. 3. Частота выявления клинических проявлений поражения органов пищеварения при ААс (пациенты, %).
Бели в животе Диспепсия Неприятный запах изо рта Метеоризм Тошнота Стоматит Снижение аппетита Щ Рвота | Запор |
рис. 2. Тендерная структура групп пациентов с ААс и без него.
зг .а
\ч
Ъл
10 15 20 25 30 35
Рис. 4. Доля пациентов, имеющих повторные острые респираторные инфекции, в группах больных с ААС и без него.
В
7 6
3* 5
I 4
ф 4 _
=г
я „
С 3
г 1 о
5, г
ААС
Без ААС
Рис. 5. Частота выявления клинических проявлений ААС в группах сравнения (пациенты, %).
Нарушения психоэмоционального статуса Сухость кожи
Боли в животе Диспепсия Неприятный запах изо рта Метеоризм Тошнота Стоматит Снижение аппетита Рвота Запор
2-я группа 1-я группа
20
#0,1>р>0,05; **р<0,01
меньше, чем среди больных, не имевших клинических проявлений данного синдрома (рис. 1).
При анализе гендерной структуры в группах с ААС и без него было установлено, что в 1-й группе отмечалось достоверно больше лиц женского пола (рис. 2).
В течение 1 мес после АБТ симптомы ААД были диагностированы у 26 больных (13% от общего числа обследованных пациентов). У этих больных отмечались изменение характера (от разжиженного до жидкого, водяни-
стого) и увеличение частоты стула. Однако отклонения в состоянии больных, связанные с АБТ, не ограничивались нарушениями стула. Оценка состояния органов пищеварения показала, что изолированно симптомы диареи отмечались только у 19 больных (32,8% среди пациентов с установленным ААС), у остальных детей отмечались разные проявления ААС (рис. 3).
Наиболее часто пациенты предъявляли жалобы на боли в животе (19 больных, 32,8%), диспепсию (13, 22,4%), наличие неприятного запаха изо рта (10, 17,2%), метеоризм (10, 17,2%). Однако были выявлены и такие проявления ААС, как стоматит (6 детей, 10,3%) и запор (1, 1,7%).
При оценке состояния кожных покровов и придатков кожи в течение 1 мес после АБТ было установлено, что появление сухости кожи отмечалось у 15,5% пациентов с симптомами ААС, опрелостей - 3,4%, ломкости ногтей - 15,5%, шелушения кожи - 3,4%. Нарушений в состоянии волос у данных больных выявлено не было.
Среди нарушений со стороны нервной системы были диагностированы только отклонения в психоэмоциональной сфере в виде повышенной раздражительности у 17,2% больных с ААС. Однако у всех больных данные отклонения носили не изолированный характер, а сочетались с болевым синдромом (боли в животе) или диареей. Нарушений сна у данных больных выявлено не было.
Развитие воспалительных изменений наружных гениталий в течение 1 мес после АБТ было диагностировано у 1,7% больных.
60 Педиатрия. ConsiLium Medicum 2018 | №2
Развитие повторных эпизодов острых респираторных инфекций в течение месяца после АБТ достоверно чаще отмечалось у пациентов, имеющих симптомы ААС, чем без таковых (рис. 4).
Частота развития клинических проявлений ААС при проведении разных видов пробиотической терапии была различна.
В 1-й группе пациентов достоверно чаще были выявлены стоматит (р<0,01) и появление сухости кожных покровов (р<0,05), чем у больных 2-й группы. В этой группе также было отмечено некоторое увеличение доли пациентов с жалобами на неприятный запах изо рта (#0,1>р>0,05). При этом во 2-й группе больных было отмечено некоторое увеличение доли пациентов с жалобами диспепсического характера (#0,1>р>0,05); рис. 5.
Таким образом, полученные в ходе исследования данные позволяют ввести новый термин ААС, который подразумевает развитие более широкого спектра клинических проявлений, ассоциированных с применением антибактериальных средств, чем развитие только ААД.
Профилактическое назначение пробиотических лекарственных средств не исключает развитие ААС, однако сравнение двух пробиотиков в профилактической терапии (содержащего L. acidophilus + полисахарид кефирного грибка и содержащего L. acidophilus + B. infantis + Efaecium) показало преимущества второго.
Литература/References
1. Горелов А.В., Усенко Д.В. Современные подходы к профилактике антибио-тико-ассоциированной диареи у детей. Педиатрия (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2005; 2. / Gorelov A.V., Usenko D.V. Sovremennye podkhody k profilak-tike antibiotiko-assotsiirovannoi diarei u detei. Pediatrics (Suppl. Consilium Medicum). 2005; 2. [in Russian]
2. McFarland LV. Epidemiology, risk factors and treatments for antibiotic-associated diarrhea. Dig Dis 1998; 16: 292-307.
3. Elstner CL, Lindsay AN, Book LS, Matsen JM. Lack of relationship of Clostridium difficile to antibiotic-associated diarrhoea in children. Pediatr Inf Dis 1983; 2: 364-6.
4. Turck D, Bernet JP, Marx J et al. Incidence and risk factors of oral antibiotic-associated diarrhea in an outpatient pediatric population. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003; 37: 22-6.
5. Beaugerie L, Petit JC. Microbial-gut interactions in health and disease. Antibiotic-associated diarrhea. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2004; 18: 337-52.
6. Clausen MR, Bonnen H, Tvede M, Mortensen PB. Colonic fermentation to short-chain fatty acids is decreased in antibiotic-associated diarrhea. Gastroenterology 1991; 101: 1497-504.
7. D'Argenio V, Salvatore F. The role of the gut microbiome in the healthy adult status. Clin Chim Acta 2015; 451 (Pt A): 97-102. DOI: 10.1016/j.cca.2015.01.003
8. Петри А., Сэбин К. Наглядная медицинская статистика. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2010. / Petri A., Sebin K. Nagliadnaia meditsinskaia statistika. M.: GEOTAR-MED, 2010. [in Russian]
сведения об авторах
плоскирева Антонина Александровна - д-р мед. наук, вед. науч. сотр. ФБУН ЦНИИЭ, проф. каф. педиатрии с инфекционными болезнями у детей ФДПО ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова». E-mail: antonina@ploskireva.com голден лика Борисовна - врач ГБУЗ ИКБ №2
ФОРУМ ДЕТСКИХ ХИРУРГОВ РОССИИ
крупнейшее ежегодное национальное научно-практическое и образовательное мероприятие по детской хирургии
Научные материалы Форума будут опубликованы > >| в приложении к журналу «Российский вестник
детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии»
Л РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК
детской хирургии
анестезиологии ?ü1ßi и реаниматологии
Конгресс-центр гостиницы «Вега Измайлово» Москва, Измайловское шоссе 71 , ЗВ
