CC BY
31
Антибиотикассоциированные диареи у детей и их профилактика
И.Н. Захарова, Н.Г. Сугян
Antibiotic-associated diarrheas in children and their prevention
I.N. Zakharova, N.G. Sugyan
Российская медицинская академия последипломного образования, Москва
Описаны механизмы действия различных пробиотиков для профилактики и лечения диареи. В частности, оценена эффективность синбиотического биокомплекса нормофлорин Д. Проведен анализ динамики купирования и средней продолжительности диспепсического (снижение аппетита, тошнота) и абдоминального (метеоризм, боли в животе, диарея) синдромов. Оценено влияние нормофлорина Д на микробиоценоз толстой кишки, восстановление окислительно-восстановительного потенциала внутриполостной среды кишечника.
Ключевые слова: дети, антибиотикассоциированная диарея, Clostridium difficile, синбиотик.
The mechanisms of action of various probiotics in preventing and treating diarrhea are described. In particular, the efficacy of the synbiotic biocomplex Normoflorin D was evaluated. The trend in the relief of and the average duration of dyspeptic (decreased appetite, nausea) and abdominal (tympanism, abdominal pain, diarrhea) syndromes was analyzed. The effect of Normoflorin D on colonic microbiocenosis and the restoration of the redox potential of the enteric intracavitary environment were assessed.
Key words: children, antibiotic-associated diarrhea, Clostridium difficile, synbiotic.
Для диареи характерно учащение стула (более 3 раз в сутки), сопровождающееся увеличением объема, изменением консистенции, появлением патологических примесей в виде слизи, зелени и крови. Ежегодно, согласно данным ВОЗ, регистрируется 1—1,2 млрд диарейных заболеваний в год, а 5 000 000 случаев заканчиваются летальным исходом. В России ежегодно заболевают диареей 500 000 детей (рис. 1). Одной из частых причин развития диареи является применение антибиотиков, часто назначаемых в амбулаторных условиях. По данным H. Goossens, частота назначения антибиотиков в педиатрической практике превышает таковую у взрослых в 3 раза [1]. При этом в 80% случаев показаниями для их применения являются инфекции верхних и нижних дыхательных путей. В последнее время наблюдается тенденция к снижению частоты использования антибиотиков врачами первичного звена в России и некоторых странах Европы. Чаще всего антибиотики назначают во Франции (32,2 ежедневные дозы на 1000 жителей), меньше всего — в Нидерландах. В большинстве названных стран увеличивается частота использования
© И.Н. Захарова, Н.Г. Сугян, 2009
Ros Vestn Perinatal Pediat 2009; 5:44-52
Адрес для корреспонденции: Захарова Ирина Николаевна — д.м.н., проф., зав. кафедрой педиатрии Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава
Сугян Нарина Григорьевная — компания «Бифилюкс» 123514 Москва, ул. Героев Панфиловцев 28
более новых, современных антибиотиков широкого спектра действия [2].
Среди клинически значимых нежелательных реакций при применении антибиотиков обращает внимание диарейный синдром. Антибиотики могут оказывать как непосредственное токсическое воздействие на структуру кишечного эпителия (неомицин, ка-намицин), кишечный кровоток (пенициллин, сульфаниламиды), так и на рецепторы, стимулирующие моторику кишечника. Практически все 14-членные макролиды, особенно эритромицин, могут оказывать мотилиноподобное действие, влияя на моторику желудочно-кишечного тракта. Развитие диареи может быть обусловлено моторными нарушениями (например, прокинетическое действие клавулановой кислоты при использовании «защищенных» пенициллинов).
Функциональная
Антибиотик -ассоциированная
0 10 20 30 40 50 60 70 % Рис. 1. Этиологическая структура диарей (ВОЗ).
Аналогичный эффект дают цефалоспорины, применяемые парентерально и выделяющиеся с желчью (це-фоперазон и цефтриаксон), а также цефиксим, назначаемый перорально. Использование этих препаратов может спровоцировать развитие дисфункциональных расстройств билиарного тракта, синдрома мальдигес-тии, усиление кишечной перистальтики.
Клинические наблюдения разных авторов свидетельствуют, что антибиотикассоциированная диарея развивается у 5—30% лиц, получающих антибиотики [3]. ВОЗ определяет антибиотикассоциированную диарею, как 3 или больше эпизода жидкого водянистого стула в течение 24 ч, которые возникают на фоне антибактериальной терапии или в течение 2 мес после прекращения курса лечения. Антибиотикассоци-ированная диарея чаще имеет легкое течение и, как правило, не требует специфического лечения, а отмена антибиотика чаще всего приводит к купированию симптомов заболевания.
В педиатрической практике антибиотикассоци-ированная диарея развивается в 11—40% случаев [4]. Реже развивается псевдомембранозный колит, представляющий собой острое, тяжелое заболевание толстой кишки, связанное с применением антибиотиков и/или с хирургическим вмешательством, характеризующееся образованием на слизистой округлых фибринозных бляшек, сливающихся при прогресси-ровании процесса на фоне воспалительно-геморрагических изменений.
Почти все антибиотики, особенно активные в отношении анаэробов, могут вызвать диарею. Однако риск антибиотикассоциированной диареи существенно выше при применении клиндамицина, линко-мицина, аминопенициллинов, цефалоспоринов 3-го поколения. По данным L. McFarland, антибиотикас-социированная диарея встречается в 5—10% случаев — при применении ампициллина, в 10—25% — при назначении цефалоспоринов 2-го поколения и только в 2—5% случаев при использовании тетрациклина, макролидов (эритромицина), нитрофурантоина, ко-тримоксазола, фторхинолона, аминогликозидов (ка-намицина, гентамицина) [5].
Установлено, что ампициллин в значительной степени подавляет рост как аэробной, так и анаэробной микрофлоры, тогда как амоксициллин в меньшей степени подавляет активность большинства нормальных кишечных микроорганизмов. Подобным образом на микробиоценоз кишечника влияют «защищенные» пенициллины, созданные на основе амоксицилли-на клавуланата. Большинство современных пени-циллинов не способствует размножению грибов и Clostridium difficile. Важно отметить, что большинство цефалоспоринов способствует увеличению роста энтерококков и C. difficile в кишке. При этом способ введения антибиотика не имеет значения. При пе-роральном приеме, помимо влияния на кишечную
микрофлору, отмечается местное, непосредственное воздействие на слизистую оболочку кишки. При парентеральном введении антибиотики воздействуют на микробиоценоз кишечника, выделяясь со слюной, желчью, секретами тонкой и толстой кишки.
Этиологически антибиотикассоциированная диарея может быть связана c воздействием различных микробов: C. difficile, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella oxytoca, Staphylococcus aureus и др., а также грибов рода Candida. Однако наиболее тяжелые формы диареи и псевдомембранозного колита обусловлены C. difficile.
Clostridium difficile — грамположительный анаэроб, широко распространенный в природе, обнаруживается в почве, морской и речной воде. Этот микроорганизм образует споры, способные в течение длительного времени (нескольких месяцев) выживать в окружающей среде. Споры устойчивы к воздействию физических и химических факторов. C. difficile был впервые обнаружен в 1935 г. Hall и ОToИe в кале новорожденных детей. Ранее считалось, что он является представителем нормальной микрофлоры кишечника. В 1977 г. была доказана его роль в развитии антибиотикассоциированной диареи [6].
Известно, что токсигенные штаммы C. difficile продуцируют два вида экзотоксина. Токсин А (энте-ротоксин) представляет собой белок с молекулярной массой 308 кД, связывающийся со специфическими рецепторами, содержащими галактоза^-1,4-^ ацетилглюкозамин, входящий в состав полисахарид-ных антигенов, обнаруживаемых на эпителиальных клетках кишечника человека. Токсическое воздействие токсина А на эпителий кишечника прямое и опосредованное. Он повреждает слизистую оболочку кишечника, вызывает воспаление посредством активации выработки и секреции цитокинов моноцитами, а также значительное увеличение проницаемости сосудов, в результате чего возрастает осмотическое давление в просвете кишечника. По мере прогрес-сирования токсического действия токсина А развивается некроз слизистой оболочки, в результате чего повреждаются ворсинки кишки, а крипты остаются интактными. Цитотоксическое действие токсина А менее выражено [7]. Повреждение слизистой усиливается за счет токсического действия лизосомальных ферментов, а также ферментов, высвобождающихся при разрушении эпителиоцитов. Образующийся секрет в просвете кишечника отличается вязкостью и геморрагическим характером [8].
Токсин В (цитотоксин) имеет молекулярную массу 250—300 кД, по токсичности значительно превосходит действие токсина А. Так как эпителиальные клетки кишечника не содержат рецепторов к токсину В, он может действовать после повреждения эпителия токсином А или другими факторами. За счет действия токсина А нарушается проницаемость эпителиального слоя, что создает условия для проникновения токси-
на В в слизистую оболочку. Токсины А и В — одни из самых крупных бактериальных экзотоксинов. Обладая синергизмом, они вызывают воспалительную реакцию в слизистой оболочке толстой кишки посредством активации выработки и секреции моноцитами цито-кинов с секрецией экссудата, содержащего большое количество белка, нейтрофилов, моноцитов и спущенных энтероцитов. Кроме того, токсин А увеличивает проницаемость энтероцитов для других микроорганизмов (протей, сальмонелла, эшерихии), что значительно облегчает микробную транслокацию. Токсин А проявляет высокую резистентность к антибиотикам широкого спектра действия. Это создает предпосылки для обширной колонизации кишечника и секреции больших доз токсинов, вызывающих изменения кишечной стенки [9].
В патогенезе антибиотикассоциированной диареи, обусловленной C. difficile, участвуют три механизма развития диареи (рис. 2):
- секреторный (воздействие энтеротоксина и желчных кислот);
- осмотический (нарушение обмена углеводов);
- экссудативный (воспалительная экссудация в просвет кишечника).
Основным фактором в развитии антибиотикас-социированной диареи является нарушение состава микрофлоры кишечника, приводящее к снижению колонизационной резистентности. Уменьшение количества анаэробов под действием антибиотиков приводит к нарушению метаболизма углеводов и уменьшению продукции короткоцепочечных жирных кислот, абсорбция которых сопровождается всасыванием воды и электролитов. В результате нарушения всасывания углеводов развивается осмотическая диарея.
Снижение общего содержания летучих жирных кислот сопровождается дефицитом масляной кислоты, служащей энергетическим материалом для образования колоноцитов, а при снижении продукции масляной кислоты развивается дисфункция слизистой оболочки толстой кишки. Нарушается метаболизм желчных кислот, в первую очередь процесс дегидроксилиро-вания первичных желчных кислот, являющихся стимуляторами кишечной перистальтики. Увеличение их содержания в кишечнике приводит к секреторной диарее. С другой стороны, снижение колонизационной резистентности кишечника ведет к усиленному росту C. difficile. При достижении плотности колонизации 108 КОЕ/мл начинается продукция и выделение экзотоксинов, оказывающих повреждающее действие на слизистую оболочку кишечника, что обусловливает развитие диареи и колита [8].
Носителями C. difficile могут быть некоторые домашние животные (кошки, собаки). Высокий процент (до 50—70) носительства отмечен у новорожденных детей. При этом выделенные штаммы в 90% случаев продуцируют токсин, но именно в этом возрасте наблюдается самый низкий уровень поражений, что связано с отсутствием у новорожденных рецепторов на энтеро- и колоноцитах к токсину. Установлено также, что секреторный иммуноглобулин А, содержащийся в грудном молоке, способен связывать токсин А, вырабатываемый C. difficile, а также взаимодействовать со специфическими рецепторами кишечного эпителия [11]. По мере формирования кишечного микробиоценоза к возрасту детей от 6 до12 мес число носителей C. difficile уменьшается, составляя только 9% к концу года жизни. В то же время данные других авторов свидетельствуют о том, что
Нарушение интестинальной флоры при антибиотикотерапии
Утрата метаболических функций
Утрата барьерных функций
^ферментации углеводов | продукции короткоцепочечных
жирных кислот | абсорбции воды электролитов
Осмотическая секреция воды
Осмотическая диарея
щ
Пролиферация патогенных микроорганизмов: C. difficile C. albicans K. oxytoca
ИНВАЗИВНАЯ ДИАРЕЯ
ДИАРЕЯ
Рис. 2. Патогенез развития антибиотикассоциированной диареи.
наряду с другими микроорганизмами C. difficile может служить причиной некротического энтероколита новорожденных, который развивается в результате абсорбции токсинов в кишечнике и приводит к инфек-ционно-токсическому шоку, характеризующемуся высокой летальностью [12]. У взрослых носительство C. difficile составляет 2—3%, этот процент возрастает при проведении антибактериальной терапии [13].
Носительство C. difficile обусловлено двумя факторами: экзогенным (передача из внешних источников) и эндогенным (активация собственной флоры). Обязательным условием является нарушение состава нормальной микрофлоры толстой кишки, которая может ингибировать колонизацию кишечника C. difficile. Источниками экзогенной инфекции C. difficile являются бактерионосители и лица с манифестными формами инфекции. Основной путь передачи — внутрибольничное инфицирование, через руки персонала, окружающие предметы, постельные принадлежности.
К факторам риска развития псевдомембранозного колита, обусловленного C. difficile, относят следующие [9]:
- группу антибиотика (чаще клиндамицин, пе-нициллины, цефалоспорины 3-го поколения), путь выведения антибиотика (чаще препараты, выводящиеся желчью, — цефтриаксон), длительность лечения, повторные курсы, комбинированную терапию;
- возраст больных (до 5 лет и старше 60 лет, частота обнаружения C. difficile увеличивается);
- длительную госпитализацию больного (прямо пропорциональна частоте колонизации C. difficile);
— пребывание в одной палате с больным, имеющим манифестную форму инфекции;
- наличие тяжелых сопутствующих заболеваний (хроническая патология желудочно-кишечного тракта, иммунодефицитные состояния, почечная недостаточность, онкологические заболевания);
— проводимые медицинские манипуляции (операции, инвазивные процедуры).
Использование пробиотиков, колонизирующих кишечную стенку, ограничивающих избыточный рост патогенных бактерий, является одним из перспективных методов лечения и профилактики антибиотикас-социированной диареи. Пробиотики оказывают многостороннее влияние на организм человека (рис. 3).
Механизм действия пробиотиков, назначаемых с целью профилактики и лечения антибиотикассоци-ированной диареи, сводится к следующему:
- продукция антимикробных субстанций (бакте-риоцинов, лизоцима, пероксида и др.);
- образование цитопротективных веществ (аргинин, глутамин, полиамины и др.);
- снижение рН толстокишечного содержимого;
- стимуляция иммунного ответа (синтез секреторного иммуноглобулина Л, иммуноглобулина G, повышение синтеза цитокинов, усиление фагоцитоза);
— влияние на секрецию муцина.
Конкуренция пробиотиков за рецепторы слизистой уменьшает не только адгезию, но и рост грамот-рицательных анаэробов. В настоящее время опубликованы результаты метаанализа, посвященного применению пробиотиков с целью профилактики и лечения диареи, вызванной антибиотиками. В мета-
Рис. 3. Влияние пробиотиков на организм человека.
анализ были включены 6 рандомизированных контролируемых исследований, в которых принимали участие 766 пациентов (376 — в основной группе и 390 — в контрольной группе). Большинство работ подтвердили уменьшение продолжительности диареи примерно на 1 сут. Исследования показали, что применение пробиотиков по сравнению с плацебо снизило риск развития диареи с 28,5 до 11,97% [14].
Полученные результаты свидетельствуют о различной эффективности пробиотиков. Наиболее эффективными оказались по мере убывания: L. rhamnosus (LGG), Saccharomyces boulardii и B.lactis вместе с Streptococcus thermophilus. В частности, в исследованиях, где применяли с профилактической целью у 307 детей L. rhamnosus, относительный риск антиби-отикассоциированной диареи по сравнению с плацебо составил 0,3 (95% доверительный интервал 0,15—0,6; р=0,0003). J. Vanderhoof и соавт. сообщили о средней продолжительности диареи 4,7 дня в основной группе детей, принимавших L. rhamnosus в течение 2 нед, тогда как в контрольной группе продолжительность диареи составила 5,88 дня [15]. В этом же метаанали-зе продемонстрирована эффективность применения Saccharomyces boulardii — относительный риск составил 0,2 (95% доверительный интервал 0,07—0,6; р=0,002) [16]. Несколько хуже оказались результаты одновременного применения B. lactis и St. thermophilus [в исследовании приняли участие 157 пациентов, относительный риск составил 0,5 (95% доверительный интервал 0,3—0,95; р=0,03)] [17]. Напротив, при применении L. acidophilus и Bifidobacterium infantis или L. acidophilus и L.bulgaricus не было отмечено снижения риска развития диареи [18, 19].
Механизм действия разных пробиотиков для лечения и профилактики диареи различается. Так, действие L. rhamnosus основано на стимуляции местного иммунитета, секреторного иммуноглобулина А, тогда как Saccharomyces boulardii продуцирует протеолити-ческий фермент, препятствующий связыванию токсина А и В, вырабатываемого C. difficile [20]. Есть попытки применения других микроорганизмов с целью лечения и профилактики антибиотикассоциирован-ной диареи (C. butyricum MIYAIRI), хотя эти исследования требуют дальнейшего продолжения [21].
Перспективным препаратом для профилактики антибиотикассоциированной диареи является нор-мофлорин Д. Это — синбиотик, т.е. препарат, содержащий симбионтную облигатную флору и ее метаболиты, а также вещество лактит с пребиотическим действием. В состав нормофлорина Д входят живые штаммы бифидобактерий (B. bifidum, B. longum 108 КОЕ/мл) и лактобактерий (L. casei sub. rhamnosus 109 КОЕ/мл). Данные штаммы устойчивы к действию желудочного сока и желчи и потенцируют действие друг друга. При их сочетании повышается способность адгезироваться к кишечному эпителию, что в конечном итоге усили-
вает барьерные функции кишечника. Рациональная комбинация штаммов бифидобактерий позволяет применять нормофлорин Д у детей разных возрастных групп. Лактобактерии (L. casei sub. rhamnosus) обладают широким спектром противомикробного действия, повышают число клеток, секретирующих иммуноглобулины в слизистой оболочке кишечника, и местное образование интерферона. Кроме того, пробиотические штаммы продуцируют антимикробные субстанции, ингибирующие рост условно-патогенной микрофлоры в кишечнике.
Нормофлорин Д содержит короткоцепочечные жирные кислоты (уксусную, пропионовую, масляную, янтарную), являющиеся продуктами метаболизма сахаролитической микрофлоры кишечника. Эти кислоты участвуют в секреции слизи, блокируют адгезию условно-патогенной и патогенной флоры, участвуют в липидном и углеводном обмене. В частности, пропионовая кислота обеспечивает трофические процессы в слизистых оболочках, улучшая микроциркуляцию. Масляная кислота является автономным источником энергообеспечения кишечного эпителия, фактором дифференцировки и пролиферации колоноцитов. Янтарная кислота обладает мощным антиоксидантным свойством. Кроме того, короткоцепочечные жирные кислоты, абсорбция которых сопровождается всасыванием воды и электролитов, влияют на патогенетические звенья развития антибиотикассоциированной диареи.
Иммунотропный механизм действия нормофло-рина Д осуществляется благодаря влиянию на фагоцитарную активность нейтрофилов. Данная функция неспецифической иммуностимуляции усиливается за счет входящего в состав мурамилдипептида. Пребио-тик лактит (галактоолигосахарид) способствует росту собственной микрофлоры кишечника, он может усиливать терапевтические эффекты пробиотиков, способствовать лучшему выживанию пробиотических штаммов в кишечнике. Учитывая широкий спектр действия, можно применять нормофлорин Д для профилактики антибиотикассоциированной диареи у детей.
Цель исследования: оценка клинической эффективности нормофлорина Д для профилактики и лечения антибиотикассоциированной диареи у детей.
ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Под наблюдением находились 53 ребенка в возрасте от 1 года до 3 лет, госпитализированных в отделение для детей раннего возраста Тушинской детской городской больницы Москвы по поводу острой респираторной инфекции или инфекции мочевой системы. Дети поступали в стационар в 1—2-й день болезни и получали антибактериальную терапию. Пациенты 1-й группы (16 мальчиков и 9 девочек)
с первых дней антибактериальной терапии получали нормофлорин Д в возрастной дозировке. Детям 2-й группы (13 девочек и 15 мальчиков) назначался нормофлорин Д только после того, как развилась диарея на фоне антибактериальной терапии по поводу основного заболевания.
Для оценки клинической эффективности нор-мофлорина Д нами был проведен анализ динамики купирования и средней продолжительности диспепсического (снижение аппетита, тошнота) и абдоминального (метеоризм, боли в животе, диарея) синдромов. С целью оценки влияния нормофлорина Д на микробиоценоз кишечника изучали динамику мета-болитного статуса микрофлоры толстой кишки больных детей методом газожидкостной хроматографии. Подробная характеристика пациентов, участвующих в исследовании, представлена в табл. 1.
Результаты исследования обработаны с использованием пакета программ Microsoft Exel (2007) на IBM PC. Вычисляли следующие показатели: среднюю арифметическую М, среднюю ошибку средней величины т. Достоверность различий (р) результатов исследования оценивали по критерию Стьюдента. Различия между средними величинами считали достоверными при p <0,05 и менее.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Основным поводом для назначения антибиотиков у обследуемых больных было осложненное течение ОРВИ. Все пациенты 1-й группы и подавляющее число больных 2-й группы были госпитализированы в связи с осложненным течением ОРВИ, присоединением бактериальной инфекции со стороны верх-
них и нижних дыхательных путей, а 4 из 28 больных 2-й группы — по поводу инфекции мочевой системы. Всем пациентам с первого дня госпитализации назначали антибактериальную терапию парентерально. Пенициллины получали 19 из 25 детей 1-й группы и 22 из 28 детей 2-й группы; цефалоспорины -5 и 6 детей соответственно; 1 ребенку из 1-й группы был назначен линкомицин. В анамнезе до настоящей госпитализации антибактериальную терапию получали 2 и 6 детей 1-й и 2-й групп соответственно.
У детей из 2-й группы нормофлорин Д был подключен к терапии при появлении диарейного синдрома. Средние сроки развития диареи от начала антибактериальной терапии составили 3,07±0,15 сут. При анализе динамики купирования функциональных нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта у детей в сравниваемых группах выявлены существенные различия в частоте возникновения и продолжительности диспепсического и абдоминального симптомов. Анорексия на фоне течения основного заболевания наблюдалась у 11 из 25 детей 1-й группы и у всех детей 2-й группы (табл. 2). При этом средняя продолжительность анорексии была достоверно ниже в 1-й группе по сравнению со 2-й группой: 0,72±0,18 и 2,89±0,12 сут (р<0,05).
В 1-й группе реже встречался синдром рвоты — в начале наблюдения имел место только у одного ребенка против 4 детей 2-й группы. Достоверных различий по продолжительности синдрома рвоты в сравниваемых группах не было выявлено (р=0,17). Тошнота регистрировалась только у 8 из 28 детей 2-й группы, ее средняя продолжительность на фоне лечения составила менее 12 ч. Изучение динамики диспепсического синдрома в зависимости от проводимой терапии
Таблица 1. Характеристика пациентов, вошедших в исследование
Параметр 1-я группа (n = =25) 2-я группа (n= =28)
абс. % абс. %
Основной диагноз:
ОРВИ, тяжелый бронхит 17 68 7 25
ОРВИ, пневмония 4 16 5 17,8
ОРВИ, средний отит 3 12 5 17,8
ОРВИ с фебрильными судорогами 1 4 6 21,4
ОРВИ, гнойный конъюнктивит 0 1 3,57
инфекция мочевой системы 0 4 14,2
Срок госпитализации от начала заболевания:
1 сут 6 24 10 35,7
2 сут 7 28 4 14,2
3 сут 6 24 7 25
более 4 сут 6 24 7 25
Примечание. Здесь и в табл. 2 и 3: так как количество детей <100, процент вычислен условно. РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИКПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 5, 2009
Таблица 2. Характеристика диспепсического симптома у обследуемых детей
Симптом 1-я группа (n=25) 2-я группа (n=28)
частота, % длительность, сут частота, % длительность, сут
Снижение аппетита 44 0,72+0,18* 100 2,89+0,12
Тошнота 0 — 28,5 0,5+0,16
Рвота 4 0,4+ 0,04 14,2 0,21+0,11
Примечание. Здесь и в табл. 3: * — достоверные различия по сравнению со 2-й группой (р<0,05). Таблица 3. Частота и длительность абдоминального симптома у обследуемых больных
Симптом 1-я группа (n=25) 2-я группа (n=28)
частота, % длительность, сут частота, % длительность, сут
Диарея 8 0,32+0,16* 100 2,03+0,10
Боли в животе 12 0,2+0,11* 46,4 0,64+0,15
Метеоризм 36 0,56+0,16* 78,5 1,71+0,19
показало, что включение нормофлорина Д с первого дня антибактериальной терапии способствовало достоверному снижению частоты возникновения диспепсического симптома и сокращению продолжительности анорексии.
Наблюдение показало, что абдоминальный синдром у детей был более выражен, чем диспепсический. Оценка частоты встречаемости и длительности абдо-
минального симптома в зависимости от выбранной терапии представлена в табл. 3.
В 1-й группе, получавшей нормофлорин Д с первых дней антибактериальной терапии, диарея была зарегистрирована только у 2 из 25 детей, тогда как во 2-й группе у всех 28 детей на фоне приема антибиотиков была отмечена диарея. Средняя продолжительность диарейного синдрома была достоверно
НОРМОФЛОРИНЬ
Жидкие синбиотические комплексы для детей с рождения и взрослых
БИО^О
МПЛЕКС
WT-
ё i33\ §
БИО КОМПЛЕКС^
sSr
SS^'S'
ООО "БИФИЛЮКС" www.normoflorin.ru
ЩШЩЩ
Ш luflWffl
ЯжшшЕ
Qia^ivmaie micjiom
меньшей в 1-й группе по сравнению со 2-й группой: 0,32±0,16 и 2,03+0,10 сут соответственно (р<0,05). Боли в животе и метеоризм встречались у 3 и 10 детей соответственно. У 3/4 больных 2-й группы метеоризм был резко выраженным. В 1-й группе детей установлено достоверное снижение продолжительности болевого синдрома (0,2±0,11 сут против 0,64+0,15 сут) и метеоризма (0,56+0,16 и 1,71+0,19 сут). Полученные результаты свидетельствуют о том, что назначение нормофлорина Д с первых дней антибактериальной терапии обеспечивает более быстрое купирование анорексии и поражения кишечника (диарея, болевой синдром, метеоризм), снижает частоту возникновения диспепсического и абдоминального симптомов, что повышает клиническую эффективность лечения.
С целью оценки эффективности нормофлори-на Д было изучено абсолютное содержание отдельных короткоцепочечных жирных кислот и их суммарное количество в кале у 15 больных 1-й группы до и после лечения. Полученные результаты сравнивали с данными практически здоровых детей аналогичного возраста [22]. Выявлено исходное снижение абсолютного содержания короткоцепочечных жирных кислот (2,56+1,84 мг/г) по сравнению с нормой (4,73 + 1,51 мг/г). Это свидетельствует о нарушении утилизации данных кислот колоноцитами вследствие измененной моторно-эвакуаторной функции кишечника, а также может являться следствием измененной активности и численности различных популяций микроорганизмов толстокишечной микрофлоры. У пациентов, получавших нормофлорин Д, после курса лечения отмечена нормализация абсолютного содержания ко-роткоцепочечных жирных кислот (4,55+2,02 мг/г), что свидетельствует о повышении функциональной активности и численности толстокишечной микрофлоры.
Нами изучены профили С2 — С4 кислот, вносящих основной вклад в общий пул короткоцепочеч-ных жирных кислот, а также значение анаэробных индексов, характеризующих окислительно-восстановительный потенциал внутриполостной среды у детей
исходно и на фоне антибактериальной терапии нор-мофлорином Д. Из табл. 4 видно, что исходно у детей в профиле С2 — С4 кислот выявлено повышение содержания пропионовой и масляной кислот, что указывает на увеличение численности и резкую активизацию анаэробного звена микрофлоры (бактероиды, клостридии, эубактерии, фузобактерии, копрококки и др.). После курса лечения формируется нормальный профиль содержания короткоцепочечных жирных кислот, что свидетельствует о восстановлении активности и численности представителей молочнокислой флоры (бифидо- и лактобактерий) и баланса а/анаэробных популяций микроорганизмов.
При анализе величины анаэробных индексов установлено смещение их значений в область резко отрицательных показателей по сравнению с нормой (-0,611+0,011 ед. при норме -0,302+0,012 ед.). После курса лечения у пациентов отмечено смещение анаэробных индексов в область нормальных значений (с -0,611 до -0,352 ед.), что обеспечивает условия для нормальной жизнедеятельности облигатной микрофлоры и восстановления микробиоценоза толстой кишки.
Кроме того, было выявлено снижение суммарного относительного содержания изокислот в кале и увеличение продукции изовалериановой кислоты (увеличение отношения изовалериановой кислоты к валериановой кислоте ¡С5/С5). Данные изменения свидетельствуют о снижении активности аэробных микроорганизмов при повышении активности анаэробов, обладающих слабой протеолитической активностью. Изолированное увеличение продукции изо-валериановой кислоты у больных возможно связано с активизацией микроорганизмов с гемолизирующей активностью, а также анаэробных микроорганизмов, в частности, клостридий. На фоне лечения данные параметры изменились в сторону нормальных показателей, что свидетельствует о восстановлении нормальной флоры и снижении активности условно-патогенной гемолитической флоры.
Таблица 4. Результаты изучения абсолютной концентрации короткоцепочечных жирных кислот (С2 — С6), профилей С2 — С4, значений анаэробных индексов (АИ), отношения содержания изовалериановой кислоты к валериановой кислоте (^5^5), суммарного относительного содержания изокислот р(изоСп) у детей в кале на фоне комбинированной антибактериальной терапии и приема нормофлорина и у практически здоровых лиц (М±т)
Заболевание £ (С2 — С6) мг/г Уксусная кислота, мг/г Пропионовая кислота, мг/г Масляная кислота, мг/г АИ, ед. ¡05/05 р(ИзоСп)
Норма 4,73+1,51 0,768+0,009 0,141+0,008 0,091+0,004 -0,302+0,012 до 2,1 0,079+0,002
До лечения 2,56+1,84* 0,675+0,011* 0,222+0,009* 0,103+0,009* -0,611+0,011* 4,86+0,3* 0,069+0,004
После анти- биотикотера- пии 4,55+2,02** 0,751+0,010** 0,157+0,010** 0,092+0,008** -0,352+0,012** 3,02+0,2* ** 0,072+0,009
Примечание. Достоверные различия: * — по сравнению с нормой, р <0,05; ** — при сравнении исследуемой группы до и после лечения, р <0,05.
ВЫВОДЫ
1. Использование синбиотика нормофлорина Д с первых дней антибактериальной терапии у детей способствует уменьшению длительности анорек-сии и абдоминального симптома (боли в животе, метеоризм, диарея).
2. На фоне приема нормофлорина Д наблюдается нормализация микробиоценоза толстой кишки
(повышается численность и активность облигат-ной микрофлоры, снижается активность условно-патогенной флоры, нормализуется баланс а/анаэробных популяций микроорганизмов).
3. Использование нормофлорина Д на фоне антибактериальной терапии у детей приводит к восстановлению окислительно-восстановительного потенциала внутриполостной среды кишечника.
ЛИТЕРАТУРА
1. Goossens H, Ferech M., Vander Stichele R. et al. Outpatient antibiotic use in Europe and association with resistance: a cross-national database study // Lancet. 2005. Vol. 365. P. 579—587.
2. Страчунский Л.С., Рафальский В.В. Аллергические реакции на антибиотики / Методическое пособие. Смоленская государственная медицинская академия. 2004. C. 26.
3. Bartlett J.G. Antibiotic-associated diarrhea // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 346. P. 334—339.
4. Turck D., Bernet J.P., Marx J. et al. Incidence and risk factors of oral antibiotic-associated diarrhea in an outpatient pediatric population // J. Pediat. Gastroenterol. Nutr. 2003. Vol. 37. P. 22—26.
5. McFarland L.V. Diarrhea acquired in the hospital // Gastroenterol. Clin. North. Am. 1993. Vol. 22. P. 563—577.
6. Осипенко М.Ф., Бикбулатова Е.А. Антибиотикоассоции-рованная диарея // Фарматека. 2007. № 13. С. 89—90.
7. Torres J., Jennische E., Lange S. Enterotoxins from Cl.difficile; diarrhoeogenic potency and morphological effects in the rat intestine // Gut. 1990. T. 31. C. 781—785.
8. Pothoulakis C., Sullivan R., Melnick D.A. Cl.difficile toxin A stimulates intracellular calcium release and chemotactic response in human granulocytes // J. Clin. Invest. 1988. Vol. 81. P. 1741—1745.
9. Малое В.А. Антибиотикоассоцированные диареи // Клин. микробиология и антимикробная химиотерапия. 2002. № 1. C. 22—32.
10. Лобзин Ю.В., Захаренко С.М., Иванов Г.А. Современные представления об инфекции Clostridium difficile // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2002. № 3. C. 200— 232.
11. Dallas S.D., Rolfe R..D. Binding of Cl.difficile toxin A to human milk secretory component // J. Med. Microbiol. 1998. Vol. 47. C. 879—888.
12. Kamaras J., Murrell W.G. Intestinal epithelial damage in sids babies and its similarity to that caused by bacterial toxins in the rabbit // Pathology. 2001. Vol. 33. P. 197—203.
13. Larson H.E. Barclay F.E. Epidemiology of Clostridium difficile in infants // J. Infect. Dis. 1982. Vol. 146. P. 727—733.
14. Szajewska Н., Ruszczynski М. Probiotics in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children: a meta-analysis of randomized controlled trials // J. Pediat. 2006. Vol. 149. P. 367—372.
15. Vanderhoof J.A.,Whitney D.B., Antonson D.L. et al. Lactobacil-lus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children // J. Pediatrics. 1999. Vol. 135. P. 564—568.
16. Kotowska M, Albrecht P., Szajewska H. Saccharomyces boular-dii in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children: a randomized double-blind placebo-controlled trial // Aliment. Pharmacol. Ther. 2005. Vol. 21. P. 583—590.
17. Correa N.B., Peret Filho L.A., Penna F.J. et al. A randomized formula controlled trial of Bifidobacterium lactis and Streptococcus thermophilus for prevention of antibiotic-associated diarrhea infants // J. Clin. Gastroenterol. 2005. Vol. 39. P. 385—389.
18. Jirapinyo P., Densupsoontorn N., Thamonsiri N., Wongarn R. Prevention of antibiotic-associated diarrhea in infants by probiotics // J. Med. Assoc. Thai. 2002. Vol. 85. Suppl. 2. S739— S742.
19. Tankanow R.M., Ross M.B., Ertel I.J. et al. Double blind, placebo-controlled study of the efficacy of Lactinex in the prophylaxis of amoxicillin-induced diarrhea // Ann. Pharm. 1990. Vol. 24. P. 382—384.
20. Castagliuolo I., Riegler M.F, Valenik L. Saccharomyces boular-dii protease inhibits the effects of Clostridium difficile toxins A and B in human colonic mucosa // Infect. Immun. 1999. Vol. 67. P. 302—307.
21. Seki H., Shiohara M., Matsumura T. et al. Prevention of antibiotic-associated diarrhea in children by Clostridium butyricum MIYAIRI // Pediat. Int. 2003. Vol. 45. P. 86—90.
22. Ардатская М.Д., Иконников Н.С., Минушкин О.Н. Патент РФ «Способ разделения смеси жирных кислот фракции С2 — С6 методом газожидкостной хроматографии», № 2220755, дата выдачи 10.01.2004 г., приоритет от 23.07.2002 г.
Поступила 14.05.09
