CC BY
143
Антибактериальная терапия инфекций нижних дыхательных путей в амбулаторной практике с позиций доказательной медицины
В.В. Архипов
Инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП) - самый частый повод к назначению антибактериальных препаратов (АБП) в амбулаторной практике [1, 2]. К группе ИНДП принято относить: острый трахеобронхит (или острый бронхит), обострение хронического бронхита, пневмонию, обострение хронических гнойных заболеваний легких (бронхоэктазы, муковисцидоз) [3].
Напомним, что в современных руководствах по терапии ИНДП [4] приняты 4 уровня доказательности: А, В, С, D, причем наибольший вес при принятии решений в клинической практике должны иметь рекомендации с уровнем доказательности А и В.
Возбудители ИНДП
ИНДП могут быть вызваны очень широким кругом возбудителей. Как правило, в амбулаторной практике вид возбудителя не уточняется, а антибактериальная терапия носит эмпирический характер. Более того, проведение микробиологического исследования у амбулаторных больных считается нецелесообразным (С) [3-5].
S. pneumoniae (пневмококк) достаточно широко встречается практически при всех ИНДП: на его долю приходится до 46% всех случаев вне-больничной пневмонии и 15-25% обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [2]. Пневмококк высокочувствителен к ß-лактам-ным антибиотикам и макролидам (эритромицин и новые макролиды, например азитромицин).
Единственным механизмом резистентности пневмококка к АБП является модификация пенициллинсвязываю-
Владимир Владимирович Архипов - канд. мед. наук, ассистент кафедры клинической фармакологии ММА им. И.М. Сеченова.
щих белков клеточной стенки, при этом пневмококки приобретают резистентность к природным и синтетическим пенициллинам, но, как правило, сохраняют чувствительность к цефалоспори-нам III поколения, ванкомицину и респираторным фторхинолонам. В целом по России доля S. pneumoniae, устойчивых к пенициллину, составляет 4,1%, реже встречается устойчивость к эритромицину (2,6%) и азитромицину [6].
Роль вирусов в этиологии ИНДП долгое время недооценивалась. На сегодняшний день считается, что вирусы являются не только основными возбудителями острого бронхита, но нередко встречаются у больных с пневмонией и ХОБЛ. У детей вирусами вызвано 14-35% всех случаев пневмонии [4], а у взрослых - около 13% [4]. Вирусная инфекция ответственна примерно за 30% случаев обострения ХОБЛ [8].
Наиболее часто в качестве возбудителей ИНДП выступают вирусы гриппа А и В (8,1% от всех случаев пневмонии) [4]. Назначение АБП при ИНДП, вызванных вирусами, не только нецелесообразно, но и отрицательно влияет на исход заболевания (А) [3]. С другой стороны, идентификация вирусов является достаточно дорогостоящей и трудновыполнимой. В связи с этим у больных с клиникой острой вирусной инфекции рекомендуется [3]:
• назначение амантадина, если от появления симптомов до начала лечения прошло менее 2 сут (А);
• назначение АБП в случаях тяжелой инфекции и/или при появлении гнойной мокроты (B).
У больных ХОБЛ ежегодная вакцинация против гриппа не только уменьшает число обострений заболевания, но и вдвое сокращает смертность от гриппа, что делает ее необходимым компонентом лечения (А) [9].
Атипичные микроорганизмы не
выявляются при рутинном микробиологическом исследовании, так как располагаются внутриклеточно. Их общая особенность - отсутствие чувствительности к ß-лактамным АБП.
На долю хламидий (С. pneumoniae) приходится до 10% случаев пневмонии и около 5% случаев острого тра-хеобронхита [8]. С. pneumoniae также встречается при остром фарингите и синусите. В последнее время у детей в качестве возбудителя пневмоний нередко выявляется С. trachomatis [10].
Легионелла выступает в качестве возбудителя в 0,4-2,8% случаев вне-больничной пневмонии [4]. Инфекция, вызванная L. pneumophila, как правило, протекает тяжело. Этот возбудитель чаще встречается у пожилых больных, курильщиков, лиц, злоупотребляющих алкоголем, у пациентов с хроническими заболеваниями легких и при длительной терапии глюкокортикостероидами (ГКС) [8].
Микоплазма (M. pneumoniae) -второй по частоте возбудитель острого трахеобронхита (после S. pneumoniae). На долю этого микроорганизма приходится также до 13% случаев вне-больничной пневмонии [4].
Препаратами выбора при лечении ИНДП, вызванных атипичными возбудителями, являются макролиды и до-ксициклин, а при легионеллезной пневмонии - макролиды в сочетании с рифампицином [11] (В).
H. influenzae и M. catarrhalis -наиболее частые возбудители ИНДП у больных ХОБЛ и курящих. На долю H. influenzae приходится примерно 2-11% случаев внебольничной пневмонии и 30-59% случаев обострений ХОБЛ [2]. M. catarrhalis встречается при обострениях ХОБЛ в 3-22% случаев [2].
Доказательство в медицине
______________________________ V.
Таблица 1. Выбор АБП у больных с обострением хронического бронхита [17]
Клинические особенности Предполагаемый возбудитель Выбор АБП
Молодой возраст, менее 4 обострений бронхита в год, нет сопутствующих заболеваний, ОФВ1 > 50% S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis, обычно чувствительные к ß-лактамам Макролиды (азитромицин, кларитромицин), цефалоспорины, доксициклин
Обычно возраст >65 лет, >4 обострений бронхита в год, или сопутствующие заболевания, или 35% < ОФВ1 < 50% S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis, нередко резистентные к ß-лактамным АБП; грамотрица-тельные микроорганизмы Фторхинолоны или амоксициллин/клавуланат
Хроническая бронхиальная инфекция (бронхоэктазы, муковисцидоз и т.п.), потребность в постоянной ГКС-терапии, частые (более 4 раз в год) курсы АБП или ОФВ1 < 35% S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis в сочетании с грамот-рицательной флорой; H. influenzae и M. catarrhalis, продуцирующие ß-лактамазы; P. aeruginosa Фторхинолоны, активные в отношении P. aeruginosa (ципрофлоксацин)
Обозначения: ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду.
H. influenzae и M. catar-rhalis - грамотрицатель-ные микроорганизмы, способные к продукции ß-лак-тамаз, которые делают их устойчивыми к природным и полусинтетическим пе-нициллинам. По данным исследования ПеГАС-1 (2000 г.), резистентность H. influenzae к ампициллину в РФ не превышала 4,9% [6].
Препаратами выбора при лечении ИНДП, вызванных H. influenzae, являются цефа-лоспорины III поколения, доксицик-лин, защищенные пенициллины, азит-ромицин [11] (В). В РФ доля штаммов H. influenzae, резистентных к этим АБП, не превышает 0,5% [6].
К более редким возбудителям относятся: S. aureus, P. aeruginosa и другие грамотрицательные бактерии. На их долю приходится лишь несколько процентов случаев ИНДП, не требующих госпитализации.
Острый бронхит
Острый бронхит (трахеобронхит) характеризуется острым началом и продуктивным кашлем. Наиболее часто возбудителями острого бронхита являются вирусы. В большинстве случаев применения АБП не требуется (А) [3].
Антибиотики можно назначать [2, 3]:
• если кашель и мокрота сохраняются длительное время (С);
• если заболевание протекает тяжело и требует госпитализации (B);
• при выделении гнойной мокроты (B).
В таких случаях более предпочтительны макролиды (эритромицин, азитромицин) или тетрациклин [2, 3].
Больные с острым бронхитом на фоне гриппа должны получать противовирусные препараты (А): аманта-дин, римантадин (по 100 мг дважды в день в течение 5-7 дней) или ингибиторы нейраминидазы (занамивир).
Обострение ХОБЛ
Для обострений ХОБЛ (хронического обструктивного бронхита) характерны три кардинальных симптома: усиление одышки, увеличение продукции мокроты и гнойный характер мокроты. Anthonisen N. et al. [13] предло-
жили выделять три типа обострений ХОБЛ: I тип (имеются все три кардинальных симптома); II тип (два симптома из трех); III тип (только один симптом). Наиболее эффективным применение АБП оказалось у больных с обострением I типа и в меньшей степени II типа (В) [14].
Доказана эффективность при обострении ХОБЛ азитромицина, амокси-циллина, ко-тримоксазола, пенициллина, тетрациклина (А) [15].
GOLD рекомендует назначать АБП у больных с обострением ХОБЛ I типа (В). В качестве препаратов выбора выступают АБП, потенциально эффективные в отношении S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis (С) [9].
В Европейском руководстве по терапии ИНДП [3] в качестве препаратов выбора названы амоксициллин и амоксициллин/клавуланат, препаратов второго ряда - макролиды (азитроми-цин или кларитромицин), фторхиноло-ны (офлоксацин или ципрофлокса-цин), цефуроксим, доксициклин (С).
Niederman M.S. [17] предложил схему назначения АБП при обострениях ХОБЛ с учетом клинических данных, риска выявления антибиотикорезистентных штаммов и особенностей антибиотиков (С) (табл. 1).
Внебольничная пневмония
АБП показаны всем больным пневмонией (А) [3]. Различные клинические руководства существенно отличаются по подходам к выбору АБП для амбулаторного лечения пневмонии (табл. 2) (С). В большинстве европейских стран препаратами выбора считают пенициллины, а в США отдают предпочтение новым макролидам (азитромицин) [4].
Российские рекомендации указывают в качестве препаратов первого ряда для амбулаторного лечения нетяжелой пневмонии амоксициллин и современные макролиды. Вопрос о выборе между р-лактамным и макро-лидным АБП в нашей стране остается открытым. Практически во всех регионах РФ уровень резистентности пневмококка к пенициллину значительно выше, чем к эритромицину и почти в 4 раза выше, чем к новым ма-кролидам (азитромицину) (А). Это обстоятельство должно способствовать преимущественному использованию макролидов, особенно у молодых больных (С).
Для лечения пневмонии у детей до 5 лет предпочтение следует отдавать амоксициллину (В), а у детей старше 5 лет препаратами выбора являются макролиды (С) [7].
Основные АБП
Идеальный АБП для терапии ИНДП должен обладать рядом свойств:
• активность в отношении наиболее частых возбудителей ИНДП;
• резистентность к р-лактамазам;
• хорошее проникновение в мокроту и ткани легких;
• высокий комплайнс (желательна возможность приема 1-2 раза в сутки);
• оптимальное отношение стоимость-эффективность.
в-лактамные антибиотики
Р-лактамные АБП эффективны в отношении большинства возбудителей ИНДП за исключением атипичных. Природные и полусинтетические пенициллины разрушаются р-лактама-зами. Амоксициллин/клавуланат и це-фалоспорины III поколения могут применяться при инфекции, вызванной
ґ---
Таблица 2. Выбор АБП для амбулаторной терапии пневмонии
Страна Препараты выбора
Франция [18] Италия [18] Испания [18] Европейское респираторное общество [3] Великобритания [4] США [19] США [20] РФ [6] Амоксициллин или макролиды Амоксициллин/клавуланат ± макролиды Пенициллин или эритромицин Аминопенициллины, тетрациклин, пероральные цефалоспорины, фторхинолоны III поколения, макролиды Амоксициллин или макролиды Азитромицин Макролиды (азитромицин, кларитромицин) или доксициклин Амоксициллин, новые макролиды
H. influenzae и M. catarrhalis, продуци-
рующими ß-лактамазы.
У большинства ß-лактамных АБП концентрация в паренхиме легкого меньше, чем в крови, а в мокроте -намного меньше, чем в слизистой бронхов. Поэтому для успешного лечения требуются большие дозы АБП [21].
Эффективность ß-лактамных АБП зависит от времени, в течение которого концентрация препарата превышает минимальную подавляющую концентрацию (МПК). Для поддержания высокой концентрации требуется их частое введение (исключение - цеф-триаксон, назначаемый 1 раз в день).
В терапевтических дозах большинство ß-лактамов эффективны против штаммов пневмококка, чувствительных к пенициллину и с промежуточной чувствительностью. В отношении H. influenzae эффективные концентрации создаются при использовании амоксициллина/клавуланата, цефик-сима и цефтриаксона (А) [21].
Макролиды
Эритромицин высокоактивен против пневмококка и атипичных микроорганизмов. В отличие от эритромицина новые макролиды (азитромицин и кларитромицин) активны в отношении H. influenzae (включая продуцирующие ß-лактамазы). В отношении H. influenzae и M. catarrhalis азитромицин значительно превосходит другие макроли-ды, но уступает кларитромицину по активности против легионеллы.
Макролиды обладают высокой ли-пофильностью, благодаря чему они лучше накапливаются в тканях и жидкостях респираторного тракта, достигая там более высоких концентраций, чем в плазме. Наиболее показательны в этом плане новые макролиды: клари-
тромицин накапливается в легочной паренхиме в концентрации, которая в 3-5 раз выше, чем при введении аналогичной дозы эритромицина. Азит-ромицин обладает примерно такими же свойствами, кроме того, его концентрация в ткани легкого сохраняется на очень высоком уровне в течение 48-96 ч после однократного введения.
Концентрация новых макролидов в слизистой бронхов в 5-30 раз превышает сывороточную. Макролиды лучше проникают в клетки эпителия, чем в жидкость на его поверхности. Однако азитромицин после однократного пе-рорального приема в дозе 500 мг достигает в выстилающей эпителий жидкости концентрации в 17,5 раз большей, чем МПК90для S. pneumoniae [21].
Для терапии ИНДП, вызванных атипичными (внутриклеточными) возбудителями, особое значение имеет концентрация АБП в альвеолярных макрофагах. В отличие от ß-лактамных АБП эритромицин способен накапливаться в макрофагах в концентрации, в 15 раз превышающей его концентрацию во внеклеточном пространстве. Азитромицин накапливается в макрофагах не менее активно, при этом максимальная концентрация препарата в макрофагах сохраняется в течение примерно 48 ч [21].
Большинство современных макро-лидов назначаются 1-2 раза в день, что обеспечивает оптимальный ком-плайнс, но их стоимость несколько выше, чем у ß-лактамных АБП.
Фторхинолоны
Новые (респираторные) фторхи-нолоны являются антибиотиками широкого спектра, который охватывает практически все наиболее частые возбудители ИНДП. Эти препараты не разрушаются ß-лактамазами.
Фторхинолоны накапливаются в слизистой бронхов примерно в той же концентрации, что и в плазме. Их концентрация в эпителиальной жидкости очень высока, а внутриклеточные кон-
центрации выше, чем внеклеточные, что объясняет их эффективность при легионеллезной пневмонии.
Резистентность типичных возбудителей ИНДП к современным фторхино-лонам обычно невелика.
Единственное обстоятельство, затрудняющее использование этих АБП, - их очень высокая стоимость.
Заключение
Выбор АБП при ИНДП в амбулаторных условиях осуществляется обычно эмпирически. В настоящее время наиболее часто для терапии ИНДП рекомендуется применение р-лактамных АБП и новых макролидов.
В общем случае азитромицин обладает преимуществами при лечении детей старше 5 лет и пациентов без хронических заболеваний легких.
Амоксициллин/клавуланат может применяться при амбулаторном лечении обострений ХОБЛ, а амоксициллин является препаратом выбора при нетяжелой пневмонии у детей младше 5 лет.
Широкое применение респираторных фторхинолонов ограничено их высокой стоимостью и нецелесообразно при нетяжелой ИНДП. >
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
От редакции
В настоящее время в России начато производство препарата азитроми-цина Азитрокс (Ай Си Эн, Россия). Оценка биоэквивалентности двух препаратов азитромицина в капсулах для приема внутрь - Азитрокс (Ай Си Эн) и Сумамед (Плива, Хорватия) - проведена в Проблемной лаборатории по разработке, изучению, внедрению, производству и маркетингу лекарственных средств РАМН под руководством академика РАМН В.Г. Кукеса. Перекрестное рандомизированное исследование осуществлялось в соответствии с “Методическими рекомендациями по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов” на 18 здоровых добровольцах. Проведенные фармакокинетические исследования свидетельствуют о биоэквивалентности капсул Азит-рокс и Сумамед, что позволяет рекомендовать Азитрокс для широкого клинического применения.
