CC BY
94DOI: 10.24411/2076-4189-2019-12173 НауЧНЫЙ ОбЗОр
Антиангинальная терапия: эволюция подходов в новых европейских рекомендациях
Ю.А. Карпов
В обзоре освещены основные положения новых рекомендаций Европейского кардиологического общества по хроническим коронарным синдромам (2019). Приведен новый алгоритм назначения антиангинальных препаратов, представлен механизм действия рекомендованных для лечения стенокардии классов антиангинальных препаратов, рассмотрены основные результаты многочисленных исследований, подтверждающие, что использование никорандила позволяет эффективно контролировать стенокардию, снизить риск неблагоприятных событий и улучшить течение ишемической болезни сердца.
Ключевые слова: хронические коронарные синдромы, ишемическая болезнь сердца, антиангинальная терапия, ни-корандил.
Одним из главных событий конгресса Европейского общества кардиологов (ЕОК) 2019 г. было представление новых рекомендаций по лечению хронических коронарных синдромов (ХКС) [1]. Это связано не только с большой медицинской и социальной значимостью ишемической болезни сердца (ИБС) как главной причины смертности в современном мире, но и со значительными изменениями в алгоритме диагностики и лечения таких пациентов. Первое, на что обратили внимание эксперты и врачи, - это изменение названия рекомендаций, предыдущая версия которых (2013) называлась "Рекомендации по лечению стабильной болезни коронарных артерий", или, если использовать более принятый в нашей стране термин, по лечению стабильной ИБС [2]. Это не первое изменение названия рекомендаций по лечению и диагностике этого очень широко распространенного заболевания. Первые европейские рекомендации 1997 г. назывались "Лечение стабильной стенокардии", это название сохранилось и в документе 2006 г. (2-я версия европейских рекомендаций) [3, 4]. При нынешнем изменении названия европейских рекомендаций эксперты исходили из того, что заболевание коронарных артерий имеет много различных вариантов течения и клинических проявлений, и название отражает динамический процесс формирования атеросклеротиче-ских бляшек и функциональных изменений коронарного кровообращения, которые могут быть модифицированы с помощью коррекции факторов риска, фармакотерапии и реваскуляризации миокарда. Необходимость отразить динамическую природу разных клинических проявлений и вариантов течения (синдромов) стала основанием для но-
Юрий Александрович Карпов - докт. мед. наук, профессор, рук. отдела ангиологии ФГБУ "НМИЦ кардиологии" МЗ РФ, Москва.
Контактная информация: yuri_karpov@inbox.ru
вого названия - ХКС в противоположность рекомендациям по острому коронарному синдрому (ОКС).
Как следует из текста документа, эти рекомендации касаются когорты пациентов с установленным или предполагаемым диагнозом стабильной ИБС, которая включает несколько групп больных: 1) лиц, у которых имеется стабильная стенокардия или другие симптомы, связанные с болезнью коронарных артерий, например одышка; 2) лиц, у которых раньше имелись симптомы на фоне обструктивно-го или необструктивного поражения коронарных артерий, однако в настоящее время они асимптомны на фоне регулярного лечения и нуждаются в наблюдении; 3) лиц, у которых симптомы появились впервые в жизни и уже установлено, что это хроническое стабильное состояние. Поэтому стабильная ИБС включает различные этапы эволюции ИБС, за исключением ситуаций, в которых коронарный тромбоз доминирует в клинической картине (ОКС).
По мнению экспертов ЕОК, в группу ХКС входят 6 клинических "сценариев" (ситуаций), наиболее часто встречающихся в амбулаторной практике, выделение которых позволит улучшить диагностику и правильно выбрать адекватную терапию [1]:
1) пациенты с подозрением на ИБС, симптомами стабильной стенокардии и/или одышкой;
2) пациенты с развитием сердечной недостаточности (СН) или дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) и подозрением на ИБС;
3) пациенты со стабильным состоянием (с наличием или отсутствием симптомов) в течение 1-го года после ОКС или плановой реваскуляризации;
4) пациенты >1 года после первоначального диагноза или реваскуляризации (с наличием или отсутствием симптомов);
5) пациенты со стенокардией и подозрением на вазо-спазм или микрососудистое поражение;
с
Срок наблюдения, годы
- Пациенты со стенокардией и предшествующим ИМ
...... Пациенты без стенокардии с предшествующим ИМ
- Пациенты со стенокардией без предшествующего ИМ
...... Пациенты без стенокардии и предшествующего ИМ
Рис. 1. Кривые Каплана-Мейера для оценки риска сердечно-сосудистой смерти или ИМ в зависимости от наличия стенокардии и перенесенного ИМ [6]. р = 0,0016 для выявления взаимосвязи между стенокардией и предшествующим ИМ. * р < 0,001; ** р > 0,99.
6) бессимптомные лица, у которых при скрининге выявляется ИБС.
Не вступая в дискуссию о правильности или неправильности использования новой терминологии в рекомендациях ЕОК по диагностике и лечению ИБС, отметим, что новые клинические рекомендации, подготовленные экспертами Российского кардиологического общества, называются "Стабильная ишемическая болезнь сердца". Эксперты посчитали, что в настоящее время еще не сложились условия для такого изменения терминологии, в том числе по причине несоответствия Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра и по целому ряду других обстоятельств.
Профилактика
сердечно-сосудистых осложнений
Как и прежде, основные цели медикаментозного лечения - устранение симптомов заболевания и профилактика сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [1]. В обоих разделах медикаментозного лечения появились новые позиции. Лечение, направленное на профилактику ССО, теперь включает обязательные антитромботическую терапию с назначением ацетилсалициловой кислоты (АСК) в дозе 75-100 мг с присоединением при необходимости второго антитромбо-тического препарата (тикагрелор, клопидогрел, прасугрел или пероральный антикоагулянт ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в день) и липидснижающую терапию с приоритетом назначения высокоинтенсивных статинов (аторвастатин, розувастатин) и присоединением при необходимости эзе-тимиба и ингибиторов PCSK9 (алирокумаб, эволокумаб) для
достижения целевого уровня холестерина (ХС) липопротеи-дов низкой плотности (ЛПНП) <1,4 ммоль/л.
Ацетилсалициловая кислота остается самым распространенным и доступным антитромбоцитарным препаратом и при отсутствии противопоказаний должна назначаться всем больным стабильной ИБС. Однако, согласно новым рекомендациям, можно рассмотреть возможность назначения АСК в дозе 75-100 мг/сут с целью профилактики ССО у пациентов, у которых отсутствует клиническая картина стенокардии, но имеется поражение коронарных артерий по данным визуализирующих методов (класс рекомендаций IIb) [5]. Также указывается, что пациентам с перенесенным инсультом/транзиторной ишемической атакой и периферическим атеросклерозом и перемежающейся хромотой может быть рекомендован клопидогрел 75 мг вместо АСК (класс рекомендаций IIb).
Каков на сегодняшний день прогноз у пациента со стабильной ИБС?
Перечисленные выше мероприятия направлены на улучшение прогноза у пациента с хроническим течением ИБС. В последние годы появилось много информации о прогнозе у пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) в острый период заболевания и в течение 1-го года наблюдения. Гораздо меньше данных имеется о клинической характеристике, особенностях лечения и отдаленном исходе у современной популяции пациентов, которых ранее называли "больные со стабильной стенокардией", а сейчас -"больные с ХКС" и которые представляют довольно гетерогенную группу пациентов с симптомами стенокардии и без нее, с анамнезом реваскуляризации миокарда и без него, с перенесенным в прошлом ИМ и без него. Недавно были представлены результаты 5-летнего наблюдения за 32 703 пациентами, включенными в международный регистр CLARIFY (45 стран) [6]. Смерть от сердечно-сосудистых причин или ИМ, которые являлись первичной конечной точкой в этом исследовании, были отмечены в 8% случаев. Независимыми предикторами риска развития событий первичной конечной точки были госпитализация в связи с хронической СН в прошлом, курение в настоящее время, фибрилляция предсердий, проживание в Центральной или Северной Америке, ИМ или инсульт в анамнезе, стенокардия в настоящее время и атеросклероз периферических артерий. У пациентов, ранее перенесших ИМ, наличие стенокардии ассоциировалось с более высокой частотой событий первичной конечной точки - 11,8% против 8,2% у пациентов без стенокардии (рис. 1). Следует отметить, что у пациентов без ИМ в анамнезе при наличии или отсутствии стенокардии частота событий была одинаковой. У пациентов со стабильной ИБС, включенных в регистр, на протяжении 5 лет наблюдения имели место высокие сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность, а также во многих случаях проводилось инвазивное обследование и лечение.
Таблица 1. Механизмы действия антиангинальных препаратов
Препараты Механизмы действия
в-адреноблокаторы Снижают частоту сердечных сокращений, сократительную способность и атриовентрикулярную проводимость, тем самым уменьшая потребность миокарда в кислороде и увеличивая сроки до возникновения стенокардии при физической нагрузке. Пролонгируя диастолический период, БАБ могут увеличивать перфузию ишемических зон. в-адреноблокаторы различаются по нескольким клиническим признакам, включая кардиоселективность ^-селективность) и симпатомиметическую активность, но их клиническая эффективность, по-видимому, эквивалентна. Наиболее часто используемые в европейских странах БАБ - это те, которые имеют преобладающую в1-блокаду (например, метопролол, бисопролол, атенолол и небиволол). Также часто используется неселективный блокатор в1-адренорецепторов
Блокаторы кальциевых каналов Действуют, главным образом, за счет расширения сосудов и снижения периферического сосудистого сопротивления. Представляют собой гетерогенную группу лекарственных средств, которые могут быть классифицированы химически на дигидропиридиновые и недигидропиридиновые, причем их общим фармакологическим свойством является селективное ингибирование открытия L-канала в гладких мышцах сосудов и в миокарде. Дигидропиридиновые препараты (амлодипин, нифедипин и фелодипин) обладают большей сосудистой селективностью. Недигидропиридиновые препараты (дилтиазем и верапамил) снижают частоту сердечных сокращений и инотропизм миокарда, причем оба эти эффекта способствуют как их антиангинальным свойствам, так и развитию их побочных эффектов
Нитраты С помощью своего активного компонента оксида азота обеспечивают купирование стенокардии путем дилатации периферических и коронарных артерий и, главным образом, периферических вен с соответствующим снижением системного сосудистого сопротивления, перераспределением коронарного кровотока и преднагрузки
Ивабрадин Снижает частоту сердечных сокращений путем избирательного ингибирования синусового узла при наличии тока у кардиостимулятора, тем самым уменьшая потребность кислорода в миокарде без наличия инотропного эффекта или влияния на артериальное давление
Никорандил Посредством активации АТФ-зависимых калиевых каналов вызывает гиперполяризацию мембран гладкомышечных клеток сосудистой стенки, уменьшает поступление ионов Са2+ в цитозоль, что приводит к релаксации гладких мышц, расширению артерий и снижению посленагрузки. Активация АТФ-зависимых калиевых каналов митохондрий также приводит к кардиопротективным эффектам за счет имитирования ишемического прекондиционирования. Расслабляет гладкую мускулатуру (особенно в венозной системе) посредством увеличения внутриклеточного циклического гуанозинмонофосфата, что приводит к увеличению объема емкостных кровеносных сосудов и снижению преднагрузки. Оказывает непосредственное влияние на коронарные артерии (как на неизмененные, так и на стенозированные сегменты), не приводя к развитию феномена "обкрадывания". Снижение конечного диастолического давления и напряжения стенки уменьшает внесосудистый компонент коронарного сосудистого сопротивления, что приводит к улучшению оксигенации и увеличению кровотока в постстенотических областях миокарда. Обладает спазмолитической активностью и устраняет спазм коронарных артерий, вызванный метахолином или норадреналином
Ранолазин Является селективным ингибитором поздней фазы внутреннего натриевого тока, в ежедневных дозах 500-2000 мг оказывает благотворное влияние на частоту стенокардии и тест толерантности к физической нагрузке за счет ингибирования кальциевой перегрузки в кардиомиоцитах без существенных изменений частоты сердечных сокращений или артериального давления
Триметазидин Хотя ни один фармакологический механизм действия препарата окончательно не подтвержден, известно, что триметазидин нацелен на нарушенную клеточную энергетику, особенно в ишемической ткани миокарда. У людей с диабетом триметазидин улучшает уровень гликемии (гликированного гемоглобина и глюкозы)
Обозначения: АТФ - аденозинтрифосфат.
Частота назначения терапии в рамках вторичной профилактики и лечения стенокардии была высокой: в группе с перенесенным в прошлом ИМ антиагреганты получали 96% пациентов, липидснижающие препараты - 94%, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы ангиотензиновых рецепторов - 80%, в-адреноблокаторы (БАБ) - 79%, антагонисты кальция - 23%, ивабрадин - 10%, нитраты или другие антиангинальные препараты - 31%. Таким образом, несмотря на проведение активной медикаментозной терапии у большинства пациентов со стабильным течением ИБС, они остаются группой с высоким риском развития ССО и смерти. Интенсификация липид-снижающей терапии с достижением более низких целевых
значений ХС ЛПНП и усиление антитромботической терапии, которые появились в новых рекомендациях, направлены на повышение эффективности лечения и улучшение прогноза у пациентов с разными вариантами течения ХКС.
Лечение, направленное на устранение симптомов заболевания
Среди 32 703 пациентов со стабильной ИБС, включенных в регистр CLARIFY, стенокардия была у 22,1% [6]. Стенокардия у пациентов, ранее перенесших ИМ, ассоциировалась с более неблагоприятным прогнозом при 5-летнем наблюдении, однако ее наличие не повышало риск развития событий первичной конечной точки в этом исследовании у пациентов, не имевших ИМ в анамнезе.
с
Стандартная терапия
Высокая ЧСС
(например, >80 в 1 мин)
Низкая ЧСС
(например, <50 в 1 мин)
Дисфункция ЛЖ или СН
Пониженное АД
Шаг 1
Г БАБ
V )
Шаг 2
БАБ + БКК
V У
Шаг 3
Добавить препарат второй линии
БАБ + ивабрадин
ДГП-БКК + НДД
и
Добавить другой препарат второй линии
Комбинация двух препаратов второй линии
Шаг 4
Добавить никорандил, ранолазин илитриметазидин
Рис. 2. Терапия стабильной стенокардии в зависимости от клинической ситуации (по [1]). АД - артериальное давление, БКК -блокаторы кальциевых каналов, ДГП-БКК - дигидропиридиновые БКК, не-ДГП-БКК - недигидропиридиновые БКК, НДД - нитраты длительного действия, ЧСС - частота сердечных сокращений.
В новых рекомендациях указывается, что оптимальным является лечение, которое удовлетворительно контролирует симптомы (приступы стенокардии и ее эквиваленты) и предупреждает риск развития связанных с ИБС сердечнососудистых событий, с максимальной приверженностью пациента и минимальными нежелательными явлениями [7-10]. Стартовая медикаментозная терапия обычно состоит из 1 или 2 антиангинальных препаратов, по мере необходимости добавляют препараты для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, указанные выше [1]. Первоначальный выбор антиангинального препарата или препаратов зависит от ожидаемой их переносимости, связанной с индивидуальным профилем пациента и сопутствующими заболеваниями, потенциальными лекарственными взаимодействиями с сопутствующей терапией, предпочтениями пациента после получения информации о потенциальных нежелательных эффектах и доступности препарата. В табл. 1 представлены механизмы действия всех классов антиангинальных препаратов, которые рекомендуются для лечения стенокардии.
Новый алгоритм антиангинальной терапии представлен на рис. 2. р-адреноблокаторы по-прежнему остаются препаратами выбора в лечении стенокардии, однако начиная с 2013 г. они делят первую позицию с блокаторами кальциевых каналов (БКК) недигидропиридиновой группы (ве-рапамил, дилтиазем), хотя до настоящего времени не было проведено клинических исследований по сравнению этой стратегии с альтернативной, в которой использовалось бы первоначальное назначение других антиангинальных пре-
паратов или комбинации БАБ с БКК [10-13]. Результаты сетевого анализа 46 клинических исследований и 71 сравнения лечебной тактики подтвердили эффективность стартового назначения комбинации БАБ и дигидропири-диновых БКК [14]. В этом же метаанализе было продемонстрировано, что некоторые другие антиишемические препараты второй линии (нитраты длительного действия, ра-нолазин, триметазидин и, в меньшей степени, ивабрадин) могут быть эффективными в комбинации с БАБ или БКК в качестве терапии первой линии. Однако следует отметить, что в этом анализе были объединены рандомизированные клинические исследования с использованием таких конечных точек, как частота применения нитратов, частота приступов стенокардии, сроки до развития стенокардии или депрессии сегмента ST и общая продолжительность физической нагрузки при нагрузочном тестировании, и ни в одном исследовании или метаанализе не оценивали с достаточно пристальным вниманием влияние сочетания БАБ или БКК с антиишемическим препаратом второй линии на заболеваемость или смертность у пациентов со стабильной ИБС [14]. В любом случае независимо от первоначальной стратегии ответ на стартовую антиангинальную терапию должен быть оценен через 2-4 нед после начала лечения.
Антиангинальные препараты, рекомендованные для лечения стенокардии, доказали свою пользу в устранении или уменьшении симптомов, связанных с ишемией миокарда, однако нет доказательств, что они предотвращают сердечно-сосудистые события у большинства пациентов со стабильной ИБС.
Влияние антиангинальных препаратов на течение заболевания и прогноз у пациентов со стабильной ИБС изучалось в 3 крупномасштабных клинических исследованиях, в двух из которых оценивался ивабрадин. У 10 917 пациентов с предшествующей лимитирующей стенокардией и дисфункцией ЛЖ, включенных в исследование BEAUTIFUL (If Inhibitor Ivabradine in Patients With Coronary Artery Disease and Left Ventricular Dysfunction), ивабрадин не уменьшал риск развития компонентов суммарной первичной конечной точки - сердечно-сосудистой смерти, госпитализации в связи с ИМ или СН [15]. В исследование SIGNIFY (Study Assessing the Morbidity-Mortality Benefits of the If Inhibitor Ivabradine in Patients with Coronary Artery Disease) было включено 19 102 пациента со стабильной ИБС без клинических проявлений СН и с частотой сердечных сокращений >70 в 1 мин, которые были рандомизированы в группы приема ивабрадина в дозе до 10 мг 2 раза в день (n = 9550) или плацебо (n = 9552). Не выявлено достоверных различий по частоте первичной комбинированной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин или нефатальный ИМ) между группами ивабрадина и плацебо (6,8 против 6,4%; отношение рисков 1,08; р = 0,2) при среднем сроке наблюдения 28 мес [16]. При анализе полученных данных было установлено, что применение ивабрадина в дозе 20 мг/сут ассоциировалось с увеличением риска развития событий первичной конечной точки среди 12 049 пациентов со стенокардией, лимитирующей их физическую активность, но не среди тех пациентов, у которых не было стенокардии такой выраженности (р = 0,02 для взаимодействия).
В плацебоконтролируемом исследовании IONA (Impact Of Nicorandil in Angina) (n = 5126) изучали никорандил - нитратное производное никотинамида, обладающее анти-ангинальным действием, сходным по эффективности с действием нитратов или БАБ [17-20]. Никорандил значительно снижал риск развития суммарной первичной конечной точки (смерть от ИБС, нефатальный ИМ или незапланированная госпитализация с подозрением на ангинозные симптомы) у пациентов со стабильной ИБС, но не оказывал влияния на смертность от ИБС или риск развития нефатального ИМ [17]. Следовательно, никорандил - это антиангинальный препарат, для которого в клиническом исследовании IONA была установлена способность улучшать прогноз у пациентов со стабильной ИБС. Полученные результаты подтверждают эффективность применения ни-корандила в качестве препарата второй линии у пациентов со стабильной ИБС.
Недавно были опубликованы результаты российской наблюдательной программы НИКЕЯ (изучение влияния дополнительной терапии НИКорандилом на тЕчение ише-мической болезни сердца у пациентов со стабильной стенокардией напряжениЯ, получающих стандартную базовую терапию), в которой были сопоставлены данные по эффективности и безопасности никорандила у больных
стабильной ИБС в ходе наблюдательной программы и контролируемого клинического исследования IONA в условиях реальной клинической практики [21]. В многоцентровую (14 медицинских учреждений) программу НИКЕЯ было включено 590 пациентов со стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса. Всем больным был рекомендован прием никорандила (Кординик, компания ПИК-ФАРМА, Россия) перорально по 10 мг 2 раза в день с титрованием дозы через 1 мес до 20 мг 2 раза в день длительно в дополнение к проводимой терапии ИБС. Через 21 мес после включения в исследование у 524 больных при телефонном контакте с ними или с их родственниками определяли жизненный статус пациентов (по результатам опроса - 15 человек умерли, 509 человек живы). Также оценивались события, включенные в первичную комбинированную конечную точку: смерть от любых причин, новые случаи острого ИМ и острого нарушения мозгового кровообращения, внеплановые операции реваскуляриза-ции миокарда, госпитализации по поводу декомпенсации хронической СН, фибрилляции предсердий, нестабильной стенокардии напряжения; информация о приеме никоран-дила и другой лекарственной терапии, отмечавшихся нежелательных явлениях медикаментозного лечения, которые были такими же, как и в исследовании IONA [17].
Был выполнен сравнительный анализ результатов по эффективности применения никорандила в реальной практике (программа НИКЕЯ) и данных, полученных в исследовании IONA: группы никорандила/плацебо в IONA сравнивались с группами приверженных/неприверженных к приему никорандила в НИКЕЯ. Сроки наблюдения в обоих исследованиях были близки и составили в среднем 1,6 ± 0,5 года в IONA и 1,8 ± 0,4 года в НИКЕЯ. Средний возраст больных составил 67 лет в IONA и 65,1 года в НИКЕЯ. У пациентов НИКЕЯ отмечалась более выраженная комор-бидность (сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет). Несмотря на то что и в IONA, и в НИКЕЯ пациенты исходно принимали оптимальную медикаментозную терапию (ОМТ), препараты, благоприятно влияющие на прогноз у больных ИБС, чаще назначались в НИКЕЯ (p < 0,05). Как в IONA, так и в НИКЕЯ была подтверждена антианги-нальная эффективность никорандила - наблюдалось снижение функционального класса стенокардии. В НИКЕЯ при приеме никорандила было продемонстрировано урежение приступов стенокардии, а потребность в короткодействующих нитратах исчезла (рис. 3). Частота событий первичной комбинированной конечной точки была выше в IONA. По данным программы НИКЕЯ, результаты применения никорандила в условиях реальной клинической практики свидетельствовали об эффективности и безопасности препарата, а также о его благоприятном влиянии на прогноз у пациентов со стабильной ИБС, доказанных ранее в рандомизированном клиническом исследовании IONA [17]. С учетом результатов многоцентрового плацебоконтролируемого
с
(а)
^
ю о>
§
4 г
Визит ВО
Телефонный контакт, 21 мес
I Неприверженные к никорандилу (п = 237)
(б)
5
§
4 г
О (0-2)*
Визит ВО
Телефонный контакт, 21 мес
I Приверженные к никорандилу (п = 242)
Рис. 3. Программа НИКЕЯ: влияние приема никорандила на количество приступов стенокардии (а) и количество доз нитроглицерина (б) в неделю у пациентов со стабильной стенокардией (по [21]). ДИ - доверительный интервал. * р < 0,0001 по сравнению с визитом В0.
исследования КВАЗАР, в котором было продемонстрировано выраженное антиангинальное и антиишемическое действие никорандила (Кординик, компания ПИК-ФАРМА) у пациентов со стабильной ИБС [22], можно с определенной уверенностью утверждать, что использование этого препарата позволяет не только эффективно контролировать стенокардию, но и снижать риск неблагоприятных событий и улучшать течение заболевания.
При назначении медикаментозного лечения стабильной ИБС необходимо учитывать основные нежелательные эффекты препаратов, противопоказания к их использованию, лекарственные взаимодействия и меры предосторожности.
В соответствии с рекомендациями, медикаментозное лечение симптомных пациентов со стабильной ИБС включает назначение >1 препаратов для устранения стенокардии/ишемии миокарда в сочетании с препаратами для профилактики осложнений. У всех пациентов с ИБС рекомендуется оценивать эффективность назначенного лечения в ближайшее время (через 3-5 дней) и через 2-4 нед после начала терапии для проведения при необходимости ее коррекции. Оценка эффективности терапии должна включать такие параметры, как частота приступов стенокардии в неделю, потребность в приеме короткодействующего нитроглицерина, расстояние, которое пациент проходит до появления приступов стенокардии, возможность подъема по лестнице. Для этого целесообразно рекомендовать пациентам ведение дневника самочувствия. В ряде случаев следует проводить нагрузочный тест для оценки изменения толерантности к физической нагрузке.
Реваскуляризациямиокарда
Показаниями к реваскуляризации миокарда у пациентов со стабильной ИБС, получающих ОМТ в соответствии с современными рекомендациями, являются сохранение
клинических проявлений и/или возможность улучшения прогноза заболевания [1, 23]. В многочисленных клинических исследованиях установлено, что выполнение реваску-ляризации миокарда посредством чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) или коронарного шунтирования (КШ) более эффективно снижает тяжесть стенокардии, уменьшает потребность в антиангинальных средствах, а также улучшает переносимость физических нагрузок и качество жизни по сравнению с только медикаментозным лечением [24-30].
Наиболее современными и крупными из завершенных на данный момент исследований, в которых сопоставлялись результаты консервативного ведения больных и хирургических вмешательств, являются COURAGE и BARI 2D [28, 30]. В исследование COURAGE было включено 2287 пациентов с ишемией миокарда, доказанной при проведении нагрузочных проб, и гемодинамически значимыми стенозами, обнаруженными при коронарной ангиографии [28]. После заключения экспертов о том, что выявленные стенозы подходят для проведения ЧКВ, пациенты были рандомизированы в группы ОМТ или ОМТ плюс ЧКВ. Оптимальное медикаментозное лечение, проводившееся в обеих группах, включало антиагреганты, агрессивную ли-пидснижающую и гипотензивную терапию, антиангиналь-ные препараты. Важной особенностью исследования было частое (90%) применение стентов в группе ЧКВ, хотя стен-ты с лекарственным покрытием использовались менее чем в 3% случаев. В течение длительного периода наблюдения (в среднем 4,6 года) достоверной разницы между группами по частоте смерти, развития ИМ, инсульта, потребности в госпитализации из-за развития ОКС отмечено не было. Как и ожидалось, ЧКВ оказалось более эффективным в плане избавления от стенокардии, а также повышения качества жизни (согласно различным опросникам), однако через
О 1 2 3 4 5
Срок наблюдения, годы
Консервативная стратегия 2591 2431 1907 1300 733 293
Инвазивная стратегия 2588 2364 1908 1291 730 271
-Консервативная стратегия -Инвазивная стратегия
Рис. 4. Исследование ISCHEMIA: риск развития событий первичной конечной точки в зависимости от стратегии ведения пациентов (по [31]). Корригированное отношение шансов 0,93 (0,80-1,08); р = 0,34. Абсолютное различие между инвазивной и консервативной стратегиями: * - через 6 мес: А = 1,9% (0,8-3,0%); ** - через 4 года: А = -2,2% (-4,4-0,0%).
5 лет и по уровню качества жизни, и по доле пациентов без стенокардии различий между группами не наблюдалось, во многом за счет высокой частоты внеплановой реваску-ляризации в группе с исходным медикаментозным лечением вследствие развития рефрактерной стенокардии (33% в группе ОМТ и 21% в группе ЧКВ; р < 0,001).
Некоторые эксперты высказали мнение, что результаты инвазивного лечения в исследовании COURAGE не оказались лучшими в прогностическом плане из-за исполь-
зования в основном голометаллических стентов, а также вследствие отбора пациентов для включения в исследование по факту морфологических изменений в коронарных артериях без оценки наличия и степени выраженности ишемии миокарда по данным нагрузочных проб. В конце 2019 г. на очередном конгрессе Американской ассоциации кардиологов были представлены результаты крупного рандомизированного исследования ISCHEMIA [31]. В результате скрининга из 8518 пациентов со стабильной ИБС
Таблица 2. Показания к реваскуляризации миокарда у пациентов со стабильной стенокардией или безболевой ишемией миокарда (наличие ИБС, анатомически или функционально)
Показания Класс рекомендаций Уровень доказательности
Для улучшения прогноза
Стеноз ствола >50%* I A
Проксимальный стеноз ПНА >50%* I A
Двух- или трехсосудистое поражение со стенозом >50% с нарушением функции ЛЖ (ФВ ЛЖ <35%)* I A
Большая площадь ишемии, определяемая при функциональном исследовании (>10% ЛЖ) или при аномальном инвазивном ФРК** I B
Одна работающая артерия со стенозом >50%* I C
Для уменьшения симптомов
Любой гемодинамически значимый коронарный стеноз* при наличии лимитирующей стенокардии или ее эквивалентов, не отвечающий на ОМТ*** I A
* С установленной ишемией или гемодинамически значимым поражением, подтвержденным ФРК <0,80 или МРК <0,89, или стенозом основного коронарного сосуда >90%. ** Основано на ФРК <0,75, указывающем на прогностически подходящее поражение. *** С учетом комплаентности и пожеланий пациента в отношении интенсивности антиангинальной терапии. Обозначения: МРК - моментальный резерв кровотока, ПНА - передняя межжелудочковая (нисходящая) артерия, ФВ - фракция выброса, ФРК - фракционный резерв кровотока.
Таблица 3. Рекомендации ЕОК 2018 г. по реваскуляризации миокарда: выбор метода инвазивного лечения
В пользу ЧКВ В пользу АКШ
При выраженной коморбидности Возраст/"хрупкость"/ограниченная продолжительность жизни Ограниченная мобильность и состояния, влияющие на реабилитацию Анатомические и технические аспекты МСПКА с показателем по шкале SYNTAX >23 При анатомии сосудов с невозможностью полной реваскуляризации при АКШ Выраженная деформация грудной клетки или сколиоз После лучевой терапии органов грудной клетки "Фарфоровая" аорта Клиническая характеристика Диабет Сниженная ФВ (<35%) Противопоказания к ДАТ Повторные диффузные стенозы в стентах Анатомические и технические аспекты МСПКА с показателем по шкале SYNTAX >23 При анатомии сосудов с невозможностью полной реваскуляризации при ЧКВ Выраженная кальцификация артерий Необходимость сопутствующих вмешательств Поражение восходящей аорты с показанием для хирургического вмешательства Сопутствующие вмешательства на сердце
Обозначения: АКШ - аортокоронарное шунтирование, ДАТ - двойная антитромбоцитарная терапия, МСПКА - многососудистое поражение коронарных артерий, ФВ - фракция выброса, SYNTAX - The Synergy between PCI with Taxus and Cardiac Surgery trial.
было отобрано 5179 человек, которых рандомизировали в группы медикаментозного и инвазивного лечения. Всех пациентов подвергали нагрузочному тестированию (любой из тестов) и определяли состояние коронарных артерий с помощью мультиспиральной компьютерной томографии. Основными причинами невключения в протокол 3339 пациентов были недостаточная степень выраженности ишемии миокарда (1350 случаев), ИБС без обструктивных изменений коронарных артерий (<50% по диаметру) (1218 случаев) и незащищенный ствол левой коронарной артерии (434 случая). В группе инвазивного лечения после корона-роангиографического исследования у 80% пациентов было проведено ЧКВ со стентированием, у остальных - КШ. Все пациенты получали медикаментозное лечение в соответствии с клиническими рекомендациями. В ходе исследования первоначальная инвазивная стратегия по сравнению с первоначальной консервативной стратегией в среднем за 3,3 года не продемонстрировала снижения риска событий первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, госпитализация при развитии нестабильной стенокардии, СН или реанимация при остановке сердца) (рис. 4). Главные вторичные конечные точки (сердечно-сосудистая смерть или ИМ) также не имели значимых различий между двумя стратегиями ведения пациентов с хронической формой ИБС. Таким образом, в крупнейшем исследовании по изучению инвазивной и консервативной стратегий у пациентов со стабильной ИБС (ISCHEMIA), как и ранее, не было выявлено преимуществ в улучшении отдаленного прогноза при первоначальной инвазивной стратегии ведения этой группы пациентов. Результаты исследования еще раз подтвердили приоритет ОМТ в лечении стабильной ИБС до тех пор, пока удается контролировать симптомы заболевания и сохранять хорошее качество жизни.
В тех случаях, когда, несмотря на активное антиан-гинальное лечение с использованием комбинированной терапии, приступы стенокардии/ишемия миокарда сохраняются, пациенту предлагают проведение инвазивного лечения. Следует напомнить, что инвазивное лечение прово-
дят и в тех случаях, когда с его помощью можно улучшить прогноз [23]. Речь идет о пациентах с поражением ствола левой коронарной артерии, многососудистым поражением коронарных артерий с низкой фракцией выброса ЛЖ и некоторых других (табл. 2). Решение о выборе метода реваскуляризации миокарда (ЧКВ или операция КШ) у пациентов со стабильной ИБС и соответствующей анатомией поражения коронарного русла (при котором возможно выполнение как ЧКВ, так и КШ), а также с низким хирургическим риском принимается консилиумом (кардиокоманда), состоящим из лечащего врача, инвазивного кардиолога и сердечно-сосудистого хирурга, с учетом индивидуальных сердечных и внесердечных факторов, а также предпочтений пациента (табл. 3) [23].
Заключение
Ишемическая болезнь сердца относится к часто встречающимся сердечно-сосудистым заболеваниям и является основной причиной высокой сердечно-сосудистой смертности в России. Современное ведение пациентов со стабильной ИБС предполагает использование ОМТ, направленной на снижение риска ССО, с персонифицированным подбором антиангинальных препаратов, в том числе их комбинаций. Новый алгоритм назначения антиангиналь-ных препаратов позволяет в большинстве случаев достичь контроля стенокардии и обеспечить хорошее качество жизни. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что использование никорандила (Кординик, компания ПИК-ФАРМА) не только позволяет эффективно контролировать стенокардию, но и может оказать положительное влияние на прогноз ИБС. Инвазивная стратегия с проведением ОМТ обеспечивает меньшую выраженность стенокардии, однако не снижает риск развития ССО, за исключением некоторых категорий пациентов.
Список литературы
1. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, Capodanno D, Barbato E, Funck-Bren-tano C, Prescott E, Storey RF, Deaton C, Cuisset T, Agewall S, Dickstein K, Edvardsen T, Escaned J, Gersh BJ, Svitil P, Gilard M, Has-
dai D, Hatala R, Mahfoud F, Masip J, Muneretto C, Valgimigli M, Achenbach S, Bax JJ; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. European Heart Journal 2020 Jan;41(3):407-77.
2. Task Force Members; Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, Andreotti F, Arden C, Budaj A, Bugiardini R, Crea F, Cuisset T, Di Mario C, Ferreira JR, Gersh BJ, Gitt AK, Hulot JS, Marx N, Opie LH, Pfisterer M, Prescott E, Ruschitzka F, Sabaté M, Senior R, Taggart DP, van der Wall EE, Vrints CJ; ESC Committee for Practice Guidelines; Zamorano JL, Achenbach S, Baumgartner H, Bax JJ, Bueno H, Dean V, Deaton C, Erol C, Fagard R, Ferrari R, Hasdai D, Hoes AW, Kirchhof P, Knuuti J, Kolh P, Lancellotti P, Lin-hart A, Nihoyannopoulos P, Piepoli MF, Ponikowski P, Sirnes PA, Tamargo JL, Tendera M, Torbicki A, Wijns W, Windecker S; Document Reviewers; Knuuti J, Valgimigli M, Bueno H, Claeys MJ, Don-ner-Banzhoff N, Erol C, Frank H, Funck-Brentano C, Gaemperli O, Gonzalez-Juanatey JR, Hamilos M, Hasdai D, Husted S, James SK, Kervinen K, Kolh P, Kristensen SD, Lancellotti P, Maggioni AP, Piepoli MF, Pries AR, Romeo F, Rydén L, Simoons ML, Sirnes PA, Steg PG, Timmis A, Wijns W, Windecker S, Yildirir A, Zamorano JL. 2013 ESC Guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of European Society of Cardiology. European Heart Journal 2013 0ct;34(38):2949-3003.
3. Management of stable angina pectoris. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. European Heart Journal 1997 Mar;18(3):394-413.
4. Fox K, Garcia MA, Ardissino D, Buszman P, Camici PG, Crea F, Daly C, De Backer G, Hjemdahl P, Lopez-Sendon J, Marco J, Morais J, Pepper J, Sechtem U, Simoons M, Thygesen K, Priori SG, Blanc JJ, Budaj A, Camm J, Dean V, Deckers J, Dickstein K, Le-kakis J, McGregor K, Metra M, Morais J, Osterspey A, Tamargo J, Zamorano JL; Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Guidelines on the management of stable angina pectoris: Executive Summary: the Task Force on the management of stable angina pectoris of the European Society of Cardiology. European Heart Journal 2006 Dec;27(11):1341-81.
5. Knuuti J, Bengel F, Bax JJ, Kaufmann PA, Le Guludec D, Perrone Filardi P, Marcassa C, Ajmone Marsan N, Achenbach S, Kitsiou A, Flotats A, Eeckhout E, Minn H, Hesse B. Risks and benefits of cardiac imaging: an analysis of risks related to imaging for coronary artery disease. European Heart Journal 2014 Mar;35(10):633-8.
6. Sorbets E, Fox KM, Elbez Y, Danchin N, Dorian P, Ferrari R, Ford I, Greenlaw N, Kalra PR, Parma Z, Shalnova S, Tardif JC, Tendera M, Zamorano JL, Vidal-Petiot E, Steg PG. Long-term outcomes of chronic coronary syndrome worldwide: insights from the international CLARIFY registry. European Heart Journal 2020 Jan;41(3):347-55.
7. Camm AJ, Manolis A, Ambrosio G, Daly C, Komajda M, Lopez de Sa E, Lopez-Sendon JL, Mugelli A, Muggli F, Tamargo J. Unresolved issues in the management of chronic stable angina. International Journal of Cardiology 2015 Dec;201:200-7.
8. Ferrari R, Camici PG, Crea F, Danchin N, Fox K, Maggioni AP, Manolis AJ, Marzilli M, Rosano GMC, Lopez-Sendon JL. Expert consensus document: a 'diamond' approach to personalized treatment of angina. National Review Cardiology 2018 Feb;15(2):120-32.
9. Ambrosio G, Mugelli A, Lopez-Sendon J, Tamargo J, Camm J. Management of stable angina: a commentary on the European Society of Cardiology guidelines. European Journal of Preventive Cardiology 2016 Sep;23(13):1401-12.
10. Thadani U. Management of stable angina - current guidelines: a critical appraisal. Cardiovascular Drugs and Therapy 2016 Aug;30(4):419-26.
11. Husted SE, Ohman EM. Pharmacological and emerging therapies in the treatment of chronic angina. The Lancet 2015 Aug;386(9994):691-701.
12. Klein WW, Jackson G, Tavazzi L. Efficacy of monotherapy compared with combined antianginal drugs in the treatment of chronic stable
angina pectoris: a meta-analysis. Coronary Artery Disease 2002 Dec;13(8):427-36.
13. Rousan TA, Mathew ST, Thadani U. Drug therapy for stable angina pectoris. Drugs 2017 Mar;77(3):265-84.
14. Belsey J, Savelieva I, Mugelli A, Camm AJ. Relative efficacy of antianginal drugs used as add-on therapy in patients with stable angina: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Preventive Cardiology 2015 Jul;22(7):837-48.
15. Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R; BEAUTIFUL Investigators. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet 2008 Sep;372(9641):807-16.
16. Fox K, Ford I, Steg PG, Tardif JC, Tendera M, Ferrari R; SIGNIFY Investigators. Ivabradine in stable coronary artery disease without clinical heart failure. The New England Journal of Medicine 2014 Sep;371(9):1091-9.
17. IONA Study Group. Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial. The Lancet 2002 Apr;35(9314):1269-75.
18. Doring G. Antianginal and anti-ischemic efficacy of nicorandil in comparison with isosorbide-5-mononitrate and isosorbide dini-trate: results from two multicenter, double-blind, randomized studies with stable coronary heart disease patients. Journal of Cardiovascular Pharmacology 1992;20(Suppl 3):S74-81.
19. Di Somma S, Liguori V, Petitto M, Carotenuto A, Bokor D, de Divi-tiis O, de Divitiis M. A double-blind comparison of nicorandil and metoprolol in stable effort angina pectoris. Cardiovascular Drugs in Therapy 1993 Feb;7(1):119-23.
20. Jiang J, Li Y, Zhou Y, Li X, Li H, Tang B, Dai X, Ma T, Li L, Huo Y. Oral nicorandil reduces ischemic attacks in patients with stable angina: a prospective, multicenter, open-label, randomized, controlled study. International Journal of Cardiology 2016 Dec;224:183-7.
21. Лукина Ю.В., Кутишенко Н.П., Марцевич С.Ю. Эффективность, безопасность и отдаленные исходы применения никоранди-ла у больных стабильной ишемической болезнью сердца по результатам рандомизированного и наблюдательного исследований. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2019;15(5):641-8.
22. Карпов Ю.А. Лечение стабильной ишемической болезни сердца: профилактика приступов стенокардии и улучшение качества жизни. Атмосфера. Новости кардиологии 2016;4:24-8.
23. Neumann FJ, Sousa-Uva M, Ahlsson A, Alfonso F, Banning AP, Benedetto U, Byrne RA, Collet JP, Falk V, Head SJ, Juni P, Kastra-ti A, Koller A, Kristensen SD, Niebauer J, Richter DJ, Seferovic PM, Sibbing D, Stefanini GG, Windecker S, Yadav R, Zembala MO; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/EACTS guidelines on myocardial revascularization. European Heart Journal 2019 Jan;40(2):87-165.
24. De Bruyne B, Pijls NH, Kalesan B, Barbato E, Tonino PA, Piroth Z, Jagic N, Mobius-Winkler S, Rioufol G, Witt N, Kala P, MacCarthy P, Engstrom T, Oldroyd KG, Mavromatis K, Manoharan G, Verlee P, Frobert O, Curzen N, Johnson JB, Juni P, Fearon WF; FAME 2 Trial Investigators. Fractional flow reserve-guided PCI versus medical therapy in stable coronary disease. The New England Journal of Medicine 2012 Nov;367:991-1001.
25. Fearon WF, Nishi T, De Bruyne B, Boothroyd DB, Barbato E, Tonino P, Juni P, Pijls NHJ, Hlatky MA; FAME 2 Trial Investigators. Clinical outcomes and cost-effectiveness of fractional flow reserve-guided percutaneous coronary intervention in patients with stable coronary artery disease: three-year follow-up of the FAME 2 trial (Fractional Flow Reserve Versus Angiography for Multivessel Evaluation). Circulation 2018 Jan;137(5):480-7.
26. Coronary angioplasty versus medical therapy for angina: the second Randomised Intervention Treatment of Angina (RITA-2) trial. RITA-2 trial participants. The Lancet 1997 Aug;350(9076):461-8.
27. TIME Investigators. Trial of invasive versus medical therapy in elderly patients with chronic symptomatic coronary-artery disease (TIME): a randomised trial. The Lancet 2001 Sep;358(9286):951-7.
с
28. Boden WE, O'Rourke RA, Teo KK, Hartigan PM, Maron DJ, Kostuk WJ, Knudtson M, Dada M, Casperson P, Harris CL, Chaitman BR, Shaw L, Gosselin G, Nawaz S, Title LM, Gau G, Blaustein AS, Boot DC, Bates ER, Spertus JA, Berman DS, Manci-ni GB, Weintraub WS; COURAGE Trial Research Group. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. The New England Journal of Medicine 2007 Apr;356(15):1503-16.
29. Erne P, Schoenenberger AW, Burckhardt D, Zuber M, Kiowski W, Buser PT, Dubach P, Resink TJ, Pfisterer M. Effects of percutaneous coronary interventions in silent ischemia after myocardial infarction: the SWISSI II randomized controlled trial. JAMA 2007 May;297(18):1985-91.
30. BARI Study Group 2D; Frye RL, August P, Brooks MM, Hardi-son RM, Kelsey SF, MacGregor JM, Orchard TJ, Chaitman BR, Genuth SM, Goldberg SH, Hlatky MA, Jones TL, Molitch ME, Nes-to RW, Sako EY, Sobel BE. A randomized trial of therapies for type 2 diabetes and coronary artery disease. The New England Journal of Medicine 2009 Jun;360(24):2503-15.
31. Maron DJ, Hochman JS, Reynolds HR, Bangalore S, O'Brien SM, Boden WE, Chaitman BR, Senior R, Lopez-Sendon J, Alexander KP, Lopes RD, Shaw LJ; ISCHEMIA Research Group. Initial invasive or conservative strategy for stable coronary disease. The New England Journal of Medicine 2020 Apr;382:1395-407. J
Antianginal Therapy: Evolution of Approaches in New European Guidelines
Yu.A. Karpov
The review highlights the main positions of the guidelines on chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology (2019). The guidelines deal with new algorithm for administration of antianginal drugs, the mechanism of action of antianginal drugs recommended for the treatment of angina, the main results of numerous studies confirming that the use of nicorandil can effectively control angina, reduce the risk of adverse events and improve the course of coronary heart disease. Key words: chronic coronary syndromes, coronary heart disease, antianginal therapy, nicorandil.
