CC BY
163Лечение стабильной ишемической болезни сердца: профилактика приступов стенокардии и улучшение качества жизни
Ю.А. Карпов
Обсуждаются проблемы лечения стабильной ишемической болезни сердца (ИБС). Излагаются основные положения современной стратегии ведения больных ИБС, подразумевающей профилактику сердечно-сосудистых осложнений, и роль антиангинальных препаратов. Особое внимание уделено никорандилу, который используется как для купирования, так и для предотвращения приступов стенокардии. В последние годы был уточнен механизм антиангинального действия никорандила. Подробно рассмотрены результаты нескольких контролируемых клинических исследований эффективности никорандила (Кординик). Сделан вывод о дополнительном (к основной терапии метопролола тартра-том) вкладе никорандила как эффективного и безопасного (с хорошей переносимостью) антиангинального и анти-ишемического препарата второй линии терапии в лечении больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения. Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, стабильная стенокардия, антиангинальные препараты, антиишеми-ческие препараты, никорандил, Кординик.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) представляет крупнейшую проблему здравоохранения и является ведущей причиной смертности в нашей стране [1]. Распространенность заболевания увеличивается с возрастом, и наиболее часто оно встречается у мужчин среднего и пожилого возраста и у женщин в постменопаузе [2, 3]. Стабильная стенокардия служит начальным проявлением ИБС примерно в половине случаев, приблизительно у 50% больных с острым коронарным синдромом (ОКС) имеются в анамнезе приступы болей.
Клинические (приступы болей) и инструментальные (динамические изменения сегмента ST на электрокардиограмме (ЭКГ)) проявления болезни обусловлены преходящей ишемией миокарда, в ее основе лежит несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой по коронарным артериям, в которых, как правило, имеются атеросклеротические бляшки, суживающие их просвет [1-3].
Современная стратегия ведения больных ИБС, подразумевающая профилактику сердечно-сосудистых осложнений, предполагает обязательное назначение антитромбо-цитарных препаратов (ацетилсалициловой кислоты (АСК) 75-150 мг или клопидогрела 75 мг, а в случаях высокого ишемического риска при низком риске кровотечений -комбинации АСК и ингибиторов Р2Y12-рецепторов тромбоцитов), липидснижающих средств (статины, при необходимости - в комбинации с эзетимибом или с ингибиторами пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 с достижением уровня холестерина липопротеидов
Юрий Александрович Карпов - профессор, рук. отдела ангиологии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "РКНПК" МЗ РФ, Москва. Контактная информация: [email protected]
низкой плотности менее 1,8 ммоль/л) и р-блокаторов (ББ) для лиц, перенесших ранее инфаркт миокарда (ИМ) [2, 3]. Присоединение ингибиторов ангиотензинпревращающе-го фермента (ИАПФ) или, в случае их непереносимости, сартанов у больных стабильной ИБС, в том числе без признаков сердечной недостаточности, гарантирует снижение риска развития ИМ, что способствует заметному улучшению прогноза у этой категории больных.
Наряду со снижением риска осложнений и увеличением продолжительности жизни не менее важной целью в лечении стабильной ИБС является уменьшение частоты и снижение интенсивности приступов стенокардии, вплоть до их полного устранения, с улучшением качества жизни пациента [2, 3]. Эта цель достигается путем рационального использования комплекса медикаментозных и инвазивных методов лечения (рис. 1). Медикаментозная терапия, направленная на предупреждение приступов стенокардии за счет профилактики развития ишемии миокарда, значительно улучшает самочувствие больных и повышает переносимость ими физической нагрузки. Она включает 7 групп антиангинальных препаратов: ББ, блокаторы кальциевых каналов (БКК), ингибиторы ^-каналов клеток синусового узла, нитраты, ранолазин, никорандил и триметазидин. Эти препараты могут использоваться как в виде монотерапии, с назначением в первую очередь ББ или ритмзамедляющих БКК (верапамил, дилтиазем), так и в различных комбинациях [2]. В новых российских клинических рекомендациях (протоколах ведения) "Стабильная ишемическая болезнь сердца", размещенных на сайте Министерства здравоохранения РФ в конце 2016 г., также представлено 7 классов антиангинальных препаратов, в число которых впервые был включен никорандил [3].
Никорандил используется как для купирования, так и для предотвращения приступов стенокардии. В послед-
Рис. 1. Медикаментозная терапия больных стабильной ИБС [2]. * Данные для пациентов с сахарным диабетом.** При непереносимости обсудить клопидогрел. АКШ - аортокоронарное шунтирование, БАР - блокаторы ангиотензиновых рецепторов, БКК -блокаторы кальциевых каналов, КАГ - коронароангиография, ФК - функциональный класс, ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство, ЧСС - частота сердечных сокращений.
ние годы был уточнен механизм антиангинального действия этого препарата, который, кроме того, что обладает свойствами, присущими органическим нитратам, также активирует АТФ-зависимые (АТФ - аденозинтрифосфат) калиевые каналы [4, 5]. Никорандил расширяет коронарные артериолы и вены, воспроизводит защитный эффект ишемического прекондиционирования, уменьшает агрегацию тромбоцитов. Никорандил не вызывает развития толерантности, не влияет на артериальное давление, частоту сердечных сокращений (ЧСС), на проводимость и сократимость миокарда. Следует также отметить, что никорандил рекомендуется для лечения пациентов с микроваскуляр-ной стенокардией при недостаточном эффекте ББ, БКК и нитратов длительного действия (табл. 1).
Еще в 1990-е годы в нескольких контролируемых исследованиях были получены доказательства антианги-нального и антиишемического действия никорандила [4]. Влияние препарата на прогноз было детально изучено в рандомизированном двойном слепом плацебоконтроли-руемом исследовании IONA (Impact Of Nicorandil in Angina), в которое было включено 5126 пациентов со стабильной стенокардией [6]. Пациенты продолжали получать терапию ББ (57%), БКК (55%), пролонгированными нитратами (77%), статинами (57%), антиагрегантами (88%). В основной группе никорандил назначали сначала по 10 мг 2 раза в сутки, а через 2 нед и на протяжении всего последующего срока наблюдения - по 20 мг 2 раза в сутки. В ходе исследования (средний период наблюдения 1,6 года) у пациентов, получавших никорандил, риск развития событий
первичной конечной точки (смерть от ИБС, нефатальный ИМ и внеплановая госпитализация в связи с сердечным приступом) в сравнении с группой плацебо достоверно снизился - на 17% (рис. 2), а риск развития ОКС - на 21%. Проведенный в последующем post-hoc анализ показал, что максимальное снижение абсолютного риска сердечнососудистых событий имело место у пациентов с наибольшим исходным риском [7].
Таблица 1. Лечение пациентов с микроваскулярной стенокардией (по [2])
Рекомендации Класс рекомендаций Уровень доказательности
Все пациенты должны принимать препараты вторичной профилактики, включая АСК и статины I B
ББ являются препаратами первой линии I B
В случае недостаточной эффективности приема ББ или плохой их переносимости рекомендуется применять антагонисты кальция I B
В случае рефрактерной стенокардии возможно применение ИАПФ или никорандила IIb B
В случае рефрактерности к вышеперечисленным препаратам необходимо обсудить прием производных ксантина или проведение нефармакологических методов лечения, например нейростимуляции IIb B
о о ^ Eos аз о х
S о О) £ £ §
S £5 § а о
d <в ^ о
т
1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0
Никорандия Плацебо
13,194 ! >15,5%
0,5 1,0 1,5 2,0 2,5
Срок наблюдения, годы
Число подверженных риску
Никорандил 2565 2394 2094 1193 618
Плацебо 2561 2369 2051 1163 600
111 96
3,0
Рис. 2. Частота достижения первичной конечной точки при приеме никорандила в сравнении с плацебо в исследовании IONA (график Каплана-Мейера; р = 0,014) (по [6]).
Эффективность никорандила при длительном применении изучалась еще в двух крупных наблюдательных исследованиях у пациентов с разными формами ИБС. В многоцентровом исследовании JCAD (Japanese Coronary Artery Disease) (средний период наблюдения 2,7 года) изучалось влияние никорандила на отдаленные исходы у 5116 больных стабильной ИБС [8]. В группе никорандила, добавленного к стандартной терапии, по сравнению с группой, получавшей только стандартную терапию, частота всех регистрируемых событий была статистически значимо меньше, в частности, частота смерти от любых причин была меньше на 35%, смерти от сердечно-сосудистых причин - на 56%, фатального ИМ - на 56%, застойной сердечной недостаточности - на 33% [8].
В еще одно наблюдательное исследование - OACIS (Osaka Acute Coronary Insufficiency Study) было включено 1846 пациентов с острым ИМ, по поводу которого проводилось экстренное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). По сравнению с группой стандартного лечения у пациентов, получавших дополнительно никорандил, назначенный перорально при выписке из стационара, в течение в среднем 709 дней риск смерти от любых причин снижался на 50,5% (р = 0,04) вне зависимости от исхода ЧКВ [9]. Следует отметить, что в соответствии с зарегистрированными показаниями никорандил используется в клинической практике только для лечения стенокардии.
Имеется большой опыт клинического применения ни-корандила, его назначение предусмотрено в международных европейских рекомендациях по лечению пациентов со стабильно протекающей ИБС [2]. Однако в нашей стране этот препарат появился относительно недавно, и для получения опыта его применения и изучения особенностей действия и переносимости препарата необходимо было провести клиническое исследование. После регистрации препарата в 2009 г. было организовано исследование КВАЗАР - многоцентровое рандомизированное двойное
слепое исследование в параллельных группах по оценке антиангинальной эффективности и безопасности пер-орального применения препарата никорандил под торговым наименованием Кординик (компания ПИК-ФАРМА, Россия) в сравнении с плацебо на фоне базисной терапии ББ метопролола тартратом у пациентов со стабильной стенокардией. Длительность наблюдения составила 6 нед. В настоящее время опубликованы три статьи по результатам этого исследования [10-12].
В исследование включали больных ИБС с типичной стабильной стенокардией напряжения, возникшей не менее чем за 3 мес до начала исследования. У всех больных должен был иметь место положительный результат пробы с дозированной физической нагрузкой (ПДФН) на тредми-ле. Через 5-7 дней больных приглашали для выполнения повторной ПДФН на тредмиле по протоколу Брюса (визит В-1). Если проба, проведенная во время визита В-1, была положительной, через 5-7 дней больных приглашали для выполнения повторной пробы (ПДФН-2, визит В-0).
Всего в исследование в соответствии с критериями включения/исключения в 12 российских центрах было включено 120 пациентов со стабильной ИБС (88 мужчин, 32 женщины) в возрасте от 32 до 82 лет. Из них ИМ в анамнезе был у 71% пациентов, инвазивное лечение проводилось у 43% пациентов; артериальная гипертония имела место у 86 пациентов (72%), сахарный диабет 2-го типа - у 18 (15%), нарушения липидного обмена - у 95 (79%). Группы никорандила (61 пациент) и плацебо (59 пациентов) по своим основным демографическим и клиническим показателям были полностью сопоставимы [10].
Режим назначения никорандила. Никорандил (Кор-диник) назначался дополнительно к ранее назначенному метопролола тартрату (50 мг 2 раза в день) вначале в дозе 10 мг 2 раза в сутки, а через 2 нед (визит В-2) дозу никорандила увеличивали до 20 мг 2 раза в сутки. Визит В-6 проводился через 4 нед после визита В-2. На этом визите пациент выполнял две ПДФН - до приема никорандила и через 1,5 ч после приема [10].
Переносимость и безопасность никорандила. Переносимость терапии оказалась хорошей. При включении в исследование в группе никорандила артериальное давление составило 129,9/80,4 мм рт. ст., ЧСС - 65,5 в 1 мин, в группе плацебо - 128,4/79,5 мм рт. ст. и 68,0 в 1 мин соответственно. Нежелательные явления были отмечены у 10 (16,4%) из 61 пациента, принимавшего никорандил, и у 7 (11,9%) из 59 пациентов, принимавших плацебо (различия между группами статистически незначимы). Отказались от участия в исследовании в связи с развитием головной боли 3 пациента: 2 - в группе никорандила и 1 - в группе плацебо.
Влияние никорандила на частоту приступов стенокардии. Частота приступов стенокардии у пациентов, принимавших никорандил, значимо снизилась к моменту
26
4*2016
проведения визитов В-2 и В-6 по отношению к показателям в группе плацебо (р = 0,02), а в группе плацебо - только к моменту проведения визита В-6 по отношению к исходным данным на визите В-0 (табл. 2) [10]. Частота приема нитратов короткого действия для купирования приступов уменьшилась в обеих группах, но у пациентов, принимавших никорандил, потребность в этих препаратах снизилась в большей степени, а различие с исходным показателем было статистически значимым как на визите В-2, так и на визите В-6 (р < 0,001). В группе плацебо статистически значимое отличие от исходных показателей отмечалось только на визите В-2 (р < 0,01).
Влияние никорандила на ПДФН. Через 6 нед приема препарата наблюдалось статистически значимое увеличение времени до начала приступа стенокардии (p < 0,0001), времени до появления депрессии сегмента ST 1,0 мм (p < 0,005) и времени до развития приступа стенокардии средней интенсивности (p < 0,005). В группе плацебо увеличилось только время до начала приступа стенокардии (p < 0,01), при этом продолжительность нагрузки до появления депрессии сегмента ST 1,0 мм и до развития приступа стенокардии средней интенсивности статистически значимо не изменилась. В подгруппе пациентов, у которых при проведении ПДФН регистрировались ишемические изменения сегмента ST, на фоне приема исследуемого препарата при выполнении пробы непосредственно перед очередным его приемом отмечен существенный прирост продолжительности нагрузки до появления ишемических изменений на ЭКГ в сравнении с группой плацебо (р < 0,05), что подтверждает антиишемическое действие никорандила в течение суток при двукратном режиме дозирования [11].
Влияние никорандила на качество жизни. В группе никорандила в сравнении с группой плацебо к концу исследования наблюдалась четкая положительная динамика качества жизни и функциональных возможностей [12]. Это выражалось в статистически значимом в сравнении с исходными данными увеличении показателей по всем пяти шкалам SAQ (Seattle Angina Questionnaire - ^этлский опросник по стенокардии). В группе плацебо значимая положительная динамика была отмечена только по трем шкалам этого опросника: "ограничение физических нагрузок", "частота приступов стенокардии" и "отношение пациента к болезни". По таким шкалам опросника, как "ограничение физических нагрузок" и "отношение пациента к болезни", показатели в основной группе были достоверно выше, чем в группе плацебо (p < 0,001 и р < 0,05 соответственно). По шкале "удовлетворенность лечением" различия между группами были на границе статистической достоверности (р = 0,05).
Еще в одном российском рандомизированном пла-цебоконтролируемом исследовании никорандила, длительность которого составила 12 мес, приняли участие 154 пациента со стабильной стенокардией III функциональ-
Таблица 2. Частота приступов стенокардии в разные периоды исследования (медиана (25-й процентиль; 75-й процентиль))
Визит Группа р (по сравнению с плацебо)
никорандил плацебо
В-0 3,0 (2,0; 5,0) 4,0 (3,0; 6,0) 0,22
В-2 2,0 (0,5; 4,0)** 3,0 (2,0; 4,0) 0,02
В-6 1,2 (0,7; 2,0)** 2,0 (1,0; 3,0)* 0,02
* р < 0,05, ** р < 0,01 в сравнении с данными визита В-0.
ного класса (ФК) [13]. В группе никорандила в сравнении с группой плацебо наряду с достоверным уменьшением числа приступов стенокардии и количества потребляемых короткодействующих нитратов, улучшением эластических свойств крупных артерий, увеличением фракции выброса левого желудочка также отмечалось значительное улучшение качества жизни. При анализе качества жизни с использованием SAQ у больных стенокардией наблюдалась положительная динамика показателей в обеих группах: повышение оценок по шкалам "ограничение физических нагрузок", "стабильность стенокардии"и "удовлетворенность лечением" (лучшее качество). В группе никорандила в ходе исследования значения этих показателей значимо возросли: с 23,9 ± 3,1 до 35,3 ± 3,2%, с 53,9 ± 6,6 до 68,8 ± 7,1% и с 67,5 ± 6,9 до 85,4 ± 5,1% соответственно (р < 0,01). В группе плацебо отмечена лишь тенденция к увеличению оценки по шкале "удовлетворенность лечением".
Особенности проведения исследования КВАЗАР. Следует отметить ряд особенностей организации и проведения исследования КВАЗАР [10-12]. Во-первых, исследование проведено по строгому с позиций доказательной медицины протоколу: оно выполнено при помощи рандомизированного двойного слепого контролируемого метода, с использованием плацебо, неотличимого внешне от активного препарата. Сформированные группы были одинаковыми, а выявленные в ходе исследования различия между группами можно отнести за счет эффекта изучаемого препарата - никорандила.
Во-вторых, эффект никорандила оценивался на фоне антиангинальной терапии ББ метопролола тартратом в суточной дозе 100 мг, так как не было возможности по этическим соображениям использовать исследуемый препарат в виде монотерапии. Несмотря на проводимую терапию, у 78% включенных в исследование пациентов была стенокардия II ФК, у остальных - III ФК. В среднем на этапе включения пациенты принимали нитраты короткого действия 2 раза в неделю. Это указывает на значительную выраженность стенокардии у большинства включенных в исследование.
В-третьих, было подтверждено наличие у никорандила отчетливого антиангинального эффекта, ранее доказанного в других исследованиях [4, 14, 15]. Достоверное снижение частоты приступов стенокардии у пациентов, при-
с
нимавших никорандил, отмечалось на визитах В-2 и В-6, в группе плацебо - только на визите В-6 (см. табл. 2). Наблюдалось достоверное уменьшение количества приступов стенокардии и снижение потребности в применении нитратов - основных показателей, отражающих антиангинальное действие лекарственного препарата.
И наконец, как и во всех других исследованиях, в исследовании КВАЗАР была отмечена хорошая переносимость никорандила. Несмотря на определенное сходство механизма действия никорандила с нитратами, он относительно редко вызывал столь характерный для нитратов побочный эффект, как головная боль, значительно ограничивающий использование препаратов этой группы [16, 17].
Таким образом, никорандил (Кординик, компания ПИК-ФАРМА, Россия), назначенный в дозе 10-20 мг 2 раза в день больным стабильной стенокардией напряжения в качестве дополнительного препарата к основной терапии метопролола тартратом, продемонстрировал клинически значимую антиангинальную и антиишемическую эффективность, а также хорошую переносимость в сравнении с плацебо без существенного влияния на гемодинамиче-ские показатели. Результаты проведенного исследования позволяют сделать вывод о дополнительном вкладе нико-рандила в дозе 10-20 мг 2 раза в день как эффективного и безопасного антиангинального и антиишемического препарата для использования в качестве второй линии терапии в лечении больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения. В соответствии с результатами ранее проведенных крупномасштабных длительных исследований, в которых изучалось влияние никорандила на течение ИБС и риск развития осложнений, можно предполагать, что присоединение этого препарата к проводимой терапии позволяет рассчитывать не только на более эффективное лечение стенокардии, но и на улучшение отдаленных исходов заболевания.
Список литературы
1. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: Руководство для практикующих врачей. Под общ. ред. Чазова Е.И., Карпова Ю.А. 2-е изд., испр. и доп. М.: Литтерра 2014; 28-36.
2. Members Task Force Members; Montalescot G., Sechtem U., Achenbach S., Andreotti F., Arden C., Budaj A., Bugiardini R., Crea F., Cuisset T., Di Mario C., Ferreira J.R., Gersh B.J., Gitt A.K., Hulot J.S., Marx N., Opie L.H., Pfisterer M., Prescott E., Rus-chitzka F., Sabaté M., Senior R., Taggart D.P., van der Wall E.E., Vrints C.J.; ESC Committee for Practice Guidelines; Zamorano J.L., Achenbach S., Baumgartner H., Bax J.J., Bueno H., Dean V., De-aton C., Erol C., Fagard R., Ferrari R., Hasdai D., Hoes A.W., Kirchhof P., Knuuti J., Kolh P., Lancellotti P., Linhart A., Nihoyan-nopoulos P., Piepoli M.F., Ponikowski P., Sirnes P.A., Tamargo J.L., Tendera M., Torbicki A., Wijns W., Windecker S.; Document Reviewers; Knuuti J., Valgimigli M., Bueno H., Claeys M.J., Don-ner-Banzhoff N., Erol C., Frank H., Funck-Brentano C., Gaemper-li O., Gonzalez-Juanatey J.R., Hamilos M., Hasdai D., Husted S., James S.K., Kervinen K., Kolh P., Kristensen S.D., Lancellotti P., Maggioni A.P., Piepoli M.F., Pries A.R., Romeo F., Rydén L., Si-
moons M.L., Sirnes P.A., Steg P.G.,Timmis A., Wijns W., Windecker S., Yildirir A., Zamorano J.L. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2013; 34(38): 2949-3003.
3. Карпов Ю.А., Ежов М.В., Кухарчук В.В., Лупанов В.П., Панчен-ко Е.П., Соболева Г.Н., Сорокин Е.В. Клинические рекомендации. Стабильная ишемическая болезнь сердца. 2016 г Доступно по: http://cr.rosminzdrav.ru/schema.html?id=133#/text Ссылка активна на 21.03.2017.
4. Kinoshita M., Sakai K. Pharmacology and therapeutic effects of nicorandil. Cardiovasc Drugs Ther 1990; 4(4): 1075-1088.
5. Карпов Ю.А. Хроническая ишемическая болезнь сердца: новости лечения. Consilium Medicum 2016; 18(1): 38-44.
6. The IONA Study Group. Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial. Lancet 2002; 359(9314): 1269-1275.
7. The IONA Study Group. Impact of nicorandil in angina: subgroup analyses. Heart 2004; 90(12): 1427-1430.
8. Horinaka S., Yabe A., Yagi H., Ishimitsu T., Yamazaki T., Suzuki S., Kohro T., Nagai R.; JCAD Study Investigators. Effects of nicorandil on cardiovascular events in patients with coronary artery disease in the Japanese Coronary Artery Disease (JCAD) study. Circ J 2010; 74(3): 503-509.
9. Sakata Y, Nakatani D., Shimizu M., Suna S., Usami M., Matsumo-to S., Hara M., Sumitsuji S., Kawano S., Iwakura K., Hamasaki T., Sato H., Nanto S., Hori M., Komuro I. Oral treatment with nicorandil at discharge is associated with reduced mortality after acute myocardial infarction. J Cardiol 2012; 59(1): 14-21.
10. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д. от имени участников исследования КВАЗАР Сравнительная оценка анти-ангинальной эффективности и безопасности препарата никорандил на фоне базисной терапии Р-адреноблокаторами у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией. Кардиология 2016; 10: 30-34.
11. Воронина В.П., Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д. от имени участников исследования КВАЗАР Оценка антиише-мического и антиангинального эффектов никорандила с помощью нагрузочных тестов на тредмиле в рамках исследования КВАЗАР Российский кардиологический журнал 2017; 3: 97-103.
12. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д. от имени участников исследования КВАЗАР Изучение влияния никорандила на качество жизни пациентов со стабильной стенокардией в рамках исследования "КВАЗАР". Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2016; 12(6): 654-660.
13. Рябихин Е.А., Можейко М.Е., Красильникова Ю.А. Оценка влияния терапии никорандилом на показатели качества жизни и прогноза у больных стабильной стенокардией. Кардиология 2016;11: 12-17.
14. Witchitz S., Darmon J.Y Nicorandil safety in the long-term treatment of coronary heart disease. Cardiovasc Drugs Ther 1995; 9(Suppl. 2): 237-243.
15. Di Somma S., Liguori V., Petitto M., Carotenuto A., Bokor D., de Di-vitiis O., de Divitiis M. A double-blind comparison of nicorandil and metoprolol in stable effort angina pectoris. Cardiovasc Drugs Ther 1993; 7(1): 119-123.
16. Krumenacker M., Roland E. Clinical profile of nicorandil: an overview of its hemodynamic properties and therapeutic efficacy. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 20(Suppl. 3): S93-102.
17. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Егоров В.А., Загребаль-ный А.В., Серажим А.А., Лукина Ю.В., Дмитриева Н.А. Сравнительное исследование эффективности и переносимости антиангинальных препаратов различных групп - нитровазо-дилататора (изосорбида-5-мононитрат пролонгированного действия) и бета-блокатора с вазодилатирующим действием (небиволол). Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2011; 7(5): 555-560. é
