CC BY
12
Антиангинальная терапия больных стабильной стенокардией: фокус на снижение частоты сердечных сокращений
Ю.М. Лопатин
Волгоградский государственный медицинский университет, Волгоградский областной кардиологический центр. Волгоград, Россия
Antianginal treatment of stable angina: focus on heart rate reduction
Yu.M. Lopatin
Volgograd State Medical University, Volgograd Regional Cardiology Center. Volgograd, Russia. Abstract
Статья посвящена современной позиции снижения частоты сердечных сокращений как нового подхода в лечении больных стабильной стенокардией (СС). Проанализирован алгоритм медикаментозного лечения больных СС, предложенный Европейским Обществом Кардиологов 2006.
Ключевые слова: стабильная стенокардия, Р-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибитор f-каналов синусового узла — ивабрадин.
The article is focused on modern approaches to heart rate reduction, as a new method for stable angina (SA) management. The algorhithm of SA pharmaceutical treatment, by the European Society of Cardiology (2006), is analyzed.
Key words: Stable angina, beta-adrenoblockers, calcium antagonists, sinus node f-channel inhibitor — ivabradin.
В последние годы значительно возрос интерес к урежение ЧСС у пациентов с ИБС и, соответствен-снижению частоты сердечных сокращений (ЧСС) но, восстанавливающими баланс между потреб-как самостоятельной терапевтической стратегии ве- ностью миокарда в кислороде и его кровоснабжени-дения больных стабильной стенокардией (СС). Ус- ем при ишемии, считаются Р-адреноблокаторы тановлено, что с повышением ЧСС у пациентов с (БАБ) и недигидропиридиновые антагонисты каль-ишемической болезнью сердца (ИБС) увеличивает- ция (АК).
ся общая, сердечно-сосудистая смертность, а также Несомненно, что интерес к данной терапевти-
число госпитализаций по любой сердечно-сосудис- ческой стратегии значительно вырос с появлением той причине. Высокая ЧСС является предиктором принципиально нового антиангинального средства смертности независимо от других факторов риска ивабрадина, препарата, осуществляющего свое [1]. Повышение ЧСС у больных ИБС ассоциирует- действие на уровне синусового узла (СУ) специфи-ся с достоверно меньшим развитием коллатераль- чески связываясь с f-каналами СУ, что и обеспечи-ных сосудов в сердце [2], а сама ЧСС может высту- вает действие исключительно на снижение ЧСС. пать в качестве предиктора разрыва атеросклероти- Какое же место в терапии пациентов со СС в
ческих бляшек в коронарных артериях (КА) [3]. настоящее время занимают антиангинальные пре-Поскольку ЧСС является важнейшим признаком, параты, действие которых связано с урежением определяющим потребление кислорода миокардом, ЧСС?
а ряд антиангинальных препаратов оказывают свое В июне 2006г в European Heart Journal были
позитивное действие в частности благодаря своим опубликованы новые рекомендации Европейского брадикардитическим свойствам, то снижение ЧСС общества кардиологов (ЕОК) по ведению больных как самостоятельная терапевтическая стратегия ве- СС [4]. Не удивительно, что по сравнению с реко-дения больных СС выглядит вполне обоснованной. мендациями ЕОК 1997 [5] многие разделы были су-Традиционными средствами, обеспечивающими щественно изменены. Тем не менее, цели лечения
©Лопатин Ю.М., 2006 e-mail: lopatin@sprint-v.com.ru
Таблица І
Медикаментозная терапия, способная улучшить прогноз у больных СС
Класс I
* Аспирин 75 мг/сут. всем больным, за исключением пациентов, имеющих противопоказания: например, желудочно-кишечное кровотечение, аллергия к аспирину или указания в анамнезе на непереносимость аспирина — уровень доказательности А;
* Статины всем больным ИБС (уровень доказательности А);
* ИАПФ с такими показаниями к их назначению как артериальная гипертония (АГ), сердечная недостаточность (СН), дисфункция ЛЖ, ИМ в анамнезе с дисфункцией ЛЖ или сахарный диабет (СД) — уровень доказательности А;
* БАБ per os у больных, перенесших ИМ или с СН — уровень доказательности А.
Класс IIa
* Для всех больных стенокардией и верифицированным диагнозом ИБС — уровень доказательности В;
* ИАПФ для всех больных стенокардией и верифицированным диагнозом ИБС — уровень доказательности В;
* Клопидогрель как альтернативный антитромбоцитарный препарат у больных СС, которые не могут принимать аспирин, например, аллергия к аспирину — уровень доказательности В;
* Терапия высокими дозами статинов для пациентов высокого риска (> 2% ежегодной смертности по сердечно-сосудистой причине) у больных с верифицированным диагнозом ИБС — уровень доказательности В.
Класс IIb
* Фибраты для больных с низким уровнем ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП) и высоким содержанием триглицеридов (ТГ) (пациенты с СД или метаболическим синдромом) — уровень доказательности В.
Примечание: Класс I — доказательства и/или общее соглашение о том, что обсуждаемая диагностическая процедура или метод лечения полезен, удобен и эффективен; Класс II — противоречивые доказательства и/или расхождение во мнениях о полезности/эффективности лечения или процедуры; Класс IIa — весомость доказательств/мнений в пользу полезности/эффективности; Класс IIb — полезность/эффективность менее подтверждена доказательствами/мнениями. Уровни доказательности: А — доказательства получены в нескольких рандомизированных клинических исследованиях или мета-анализе; В — данные получены в одном рандомизированном клиническом исследовании или в больших не рандомизированных исследованиях.
больных СС остались прежними: первая — улучшить прогноз путем предупреждения инфаркта миокарда (ИМ) и смерти; вторая — минимизировать или устранить симптомы заболевания. Пути реализации этих целей, прежде всего, первой — в рекомендациях ЕОК 2006 по ведению больных СС указаны более детально [4]. Для предупреждения развития ИМ и смерти все усилия должны быть сфокусированы на снижение частоты развития острых тромботических событий и дисфункции левого желудочка (ЛЖ). Указано, что изменение образа жизни и лекарственная терапия играют жизненно важные роли в модификации атеросклеротического процесса и стабилизации бляшек в КА; выделено значение вмешательств, способных замедлить прогрессирование атеросклероза КА или обеспечить его регресс; отмечена роль реваскуляризации миокарда в улучшении прогноза у больных СС с тяжелым поражением КА. Для реализации второй цели рекомендованы изменение образа жизни, лекарственные препараты и реваскуляризация миокарда.
Медикаментозная терапия, способная улучшить прогноз или устранить симптомы и/или ишемию миокарда у пациентов со СС по рекомендациям ЕОК 2006 [4] приведена в таблицах 1 и 2. Согласно большинству международных и отечественных рекомендаций по ведению больных сердечнососудистыми заболеваниями (ССЗ), каждому методу лечения соответствуют свой класс и уровень доказательности.
Рассмотрим более подробно алгоритм медикаментозного лечения пациента со СС, предложенный экспертами ЕОК 2006 [4]. Больной СС в плановом порядке (естественно, при отсутствии противо-
показаний) должен принимать: аспирин 75-150 мг 1 раз в сутки, при противопоказаниях — замена препарата на клопидогрель 75 мг 1 раз в сутки; статины с титрацией дозы до достижения целевого уровня холестерина (ХС), при непереносимости или противопоказаниях — смена статина, или эзетимиб с низкими дозами статина, или замена на другой ги-полипидемический препарат; ингибитор ангиотен-зин-превращающего фермента (ИАПФ) — перин-доприл или рамиприл для больных с верифицированным диагнозом ИБС; БАБ. Эти лекарственные средства доказали свою способность улучшать прогноз у больных ИБС (для БАБ эффект доказан только у пациентов, перенесших ИМ) и должны быть использованы для реализации первой цели лечения СС. При этом назначение БАБ независимо от того, переносил ли больной ИМ или нет, становится началом реализации второй цели лечения СС — устранение симптомов и/или ишемии миокарда. Действительно, БАБ рассматривают как эффективные антиангинальные препараты, которые, воздействуя на детерминанты потребления кислорода миокардом — снижая ЧСС и сократимость миокарда, уменьшая артериальное давление (АД), способны устранить симптомы заболевания и/или ишемию миокарда [6].
В рекомендациях ЕОК 2006 по ведению больных СС [4] подчеркнуто преимущество в1 селективных препаратов, например, таких как метопролол, атено-лол и бисопролол, антиангинальная эффективность которых доказана и не вызывает сомнений. При этом указывается на необходимость сохранения антиише-мического действия БАБ на протяжении 24 часов, а также стремление к целевым дозировкам препаратов,
Таблица 2
Медикаментозная терапия, направленная на устранение симптомов и/или уменьшение ишемии миокарда у больных СС
Класс I
* Обеспечить пациента коротко действующим нитроглицерином для устранения приступов стенокардии и профилактического использования перед нагрузками и дать инструкции по применению этого метода лечения — уровень доказательности В;
* Оценить эффекты назначения Р:-адреноблокатора, титровать до целевой дозы; предусмотреть возможность противоишемического действия на протяжении 24 часов — уровень доказательности А;
* В случае непереносимости БАБ или слабой эффективности предпринять попытку монотерапии АК — уровень доказательности А, нитратом продленного действия — уровень доказательности С или никорандилом — уровень доказательности С;
* Если эффективность монотерапии БАБ недостаточна, добавить дигидропиридиновый АК — уровень доказательности В.
Класс 11а
* В случае непереносимости БАБ назначить ингибитор ^каналов СУ (15 ингибитор ивабрадин) — уровень доказательности В;
* В случае неэффективности монотерапии АК или комбинированной терапии (АК + БАБ) заменить АК на нитрат продленного действия или никорандил. Избегать развития толерантности к нитратам — уровень доказательности С.
Класс ПЬ
* Миокардиальные цитопротекторы могут использоваться в качестве добавления к проводимой терапии или замены, в случае, когда не переносятся общепринятые антиангинальные препараты — уровень доказательности В.
Примечание: Класс I — доказательства и/или общее соглашение о том, что обсуждаемая диагностическая процедура или метод лечения полезен, удобен и эффективен; Класс II — противоречивые доказательства и/или расхождение во мнениях о полезности/эффективности лечения или процедуры; Класс Па — весомость доказательств/мнений в пользу полезности/эффективности; Класс ПЬ — полезность/эффективность менее подтверждена доказательствами/мнениями. Уровни доказательности: А — доказательства получены в нескольких рандомизированных клинических исследованиях или мета-анализе; В — данные получены в одном рандомизированном клиническом исследовании или в больших не рандомизированных исследованиях; С — согласованное мнение экспертов и/или результаты небольших исследований, ретроспективных анализов, регистров.
обеспечивающим полный антиангинальный эффект; для бисопролола 10 мг 1 раз в сутки, метопролола СИ — 200 мг 1 раз в сутки, атенолола — 100 мг 1 раз в сутки или 50 мг 2 раза в сутки.
Следует особо подчеркнуть, что дальнейшее формирование антиангинальной терапии, согласно алгоритму медикаментозного лечения пациента со СС, зависит от двух принципиальных составляющих: степени контроля симптомов заболевания с одной стороны, и возможной непереносимости БАБ или противопоказаний к их применению с другой. Действительно, в первом случае после назначения оптимальной дозы БАБ и сохранении приступов стенокардии, рекомендуется добавление АК или нитратов продленного действия, а дальнейшее сохранение симптомов заболевания требует рассмотрения вопроса о реваскуляризации миокарда. В случаях непереносимости БАБ или противопоказаний к их применению предлагается следующая альтернатива: АК, или нитрат продленного действия, или активатор калиевых каналов никорандил, или ^ ингибитор ивабрадин. При сохранении приступов стенокардии — комбинация двух препаратов, а затем рассмотрение вопроса о хирургическом лечении.
Насколько остро может стоять проблема непереносимости БАБ при лечении пациентов со СС? В 2004г эксперты ЕОК опубликовали согласительный документ [7], посвященный блокаторам р-адренер-гических рецепторов. В этом документе указано, что в целом терапия БАБ хорошо переносится пациентами, однако серьезные побочные эффекты могут иметь место, особенно если эти препараты используются в больших дозах (рекомендации по
возможности стремиться к целевой дозе БАБ при лечении СС).
Так или иначе, но в реальной клинической практике врач может встретить состояния, при которых ограничены возможности применения БАБ, или прием их противопоказан. Спектр этих состояний достаточно широк: брадикардия, когда при назначении БАБ совместно с другими препаратами, направленными на урежение ЧСС, требуется тщательный контроль; БАБ противопоказаны при атриовентрикулярной (АВ) блокаде II и III степеней; артериальная гипотония, которая при назначении БАБ с вазодилататорами, например нитратами, может усиливаться; снижение сократимости миокарда может иметь место при стартовой терапии БАБ даже при стабильном течении хронической СН (ХСН); препараты противопоказаны при обострении ХСН; бронхоспазм, при котором прием БАБ может привести к жизнеугрожаемому повышению сопротивления дыхательных путей; использование даже кардиоселективных препаратов должно осуществляться под тщательным контролем; похолодание конечностей реже встречается при назначении БАБ с собственной симпатомиме-тической активностью; при синдроме Рейно БАБ противопоказаны; вялость/усталость могут негативно влиять на приверженность пациентов лечению БАБ; кошмары/нарушения сна — развитие этих состояний может быть связано с липофиль-ностью БАБ, возможно уменьшить степень выраженности этих состояний при назначении гидрофильных препаратов; подавление метаболических и автономных реакций на гипогликемию — БАБ
могут маскировать симптомы гипогликемии у больных СД, находящихся на терапии инсулином; импотенция/снижение сексуальной активности — более вероятно развитие при совместном применении БАБ с тиазидными диуретиками [8].
Обратимся к результатам международной программы Euro Heart Survey of Stable Angina [9], целью которой стал анализ результатов лечения 3779 пациентов со СС; данные были представлены из 36 стран, в т.ч. из России. Установлено, что до осмотра кардиолога только 37% больных СС принимали БАБ. После осмотра кардиолога их число выросло практически в 2 раза (до 67%). Однако, треть пациентов со СС, даже после осмотра кардиолога не получала БАБ, причем у каждого четвертого (!) из них были отмечены противопоказания к назначению препаратов. Примечательно, что другой четверти больных были назначены дополнительные исследования перед принятием решения использовать или не использовать БАБ. Год спустя были опубликованы результаты годичного наблюдения за пациентами со СС, участниками программы. В целом частота назначения БАБ через 12 месяцев составила только 64% (n=3031) и лишь у больных с верифицированным диагнозом ИБС или позитивными результатами неинвазивных тестов — 79% и 74% соответственно [10].
На протяжении длительного времени единственной альтернативой БАБ с точки зрения уреже-ния ЧСС являлись недигидропиридиновые АК (ве-рапамил, дилтиазем). В фармакодинамике этих препаратов преобладают отрицательные инотропный и хронотропный эффекты, способность замедлять АВ проводимость, что сближает недигидропиридино-вые АК с БАБ. Однако влияние недигидропириди-новых АК на ЧСС трудно предсказать, а данные о клинических преимуществах препаратов при СС ограничены [11]. Впрочем, следует отметить тот факт, что в рекомендациях ЕОК 2006 по ведению больных СС [4] отражена позиция о способности «ЧСС уре-жающих АК» улучшать прогноз пациентов, перенесших ИМ: исследование DAVIT II (Danish Verapamil Infarction Trial II) с верапамилом и анализ в подгруппе больных без признаков СН в исследовании MDPIT (Multicenter Diltiazem Post-Infarction Trial) с дилтиаземом.
Третьим классом антиангинальных препаратов, способных вызвать урежение ЧСС, в рекомендации ЕОК 2006 по ведению больных СС [4] обозначены If ингибиторы. Они занимают свое место в рекомендациях в разделе «другие препараты» и в настоящее время представлены одним лекарственным средством — ивабрадином. В России препарат зарегистрирован в конце 2005г под названием Кораксан® (Лаборатории Сервье, Франция). Препарат рекомендован как альтернативное лекарственное средство для лечения пациентов со СС, у которых отмечаются непереносимость БАБ или противопоказания к ним.
Уникальность Кораксана® заключается в принципиально новом механизме действия — на уровне СУ, специфическое связывание с ^каналами и избирательное подавление ионных токов обеспечивающее действие только на снижение ЧСС. Поскольку препарат не действует на р-адре-норецепторы, то очевидны преимущества Коракса-на® при лечении больных СС, одновременно имеющих заболевания, при которых ограничены возможности назначения БАБ, или их прием противопоказан. Гемодинамические эффекты Кораксана® выгодно отличают препарат от БАБ. Установлено, что степень снижения ЧСС напрямую зависит от исходных значений ЧСС, а частота развития бради-кардии сопоставима с результатами, полученными в группе плацебо — 2-4% при назначении Кораксана® в дозе 5 и 7,5 мг 2 раза в сутки. Значительная брадикардия < 40 уд/мин отмечается в 0,5% случаев при назначении 7,5 мг Кораксана® по сравнению с 1,7% при терапии атенололом. Сообщения о развитии выраженной брадикардии при назначении препарата в дозе 5 мг отсутствуют. Следует подчеркнуть, что Кораксан® не обладает отрицательным инотропным эффектом, не влияет на АД, АВ и внутрижелудочковую проводимости, не вызывает коронарную вазоконстрикцию; развитие последней при назначении БАБ происходит через активацию а-адренорецепторов.
Высокая антиишемическая и антиангинальная эффективность Кораксана® была продемонстрирована в рандомизированных клинических испытаниях, доказательная база которых оказалась достаточной для включения препарата в рекомендации ЕОК 2006 по ведению больных СС [4].
В многоцентровом, международном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, в параллельных группах исследовании с участием 360 больных верифицированной СС сравнивали четыре терапевтические группы, в которых назначался Кораксан® в дозах 2,5; 5 и 10 мг 2 раза в сутки или плацебо [12]. Сравнение эффективности трех различных доз Ко-раксана® с плацебо показало, что степень выраженности позитивного действия препарата по данным теста с физической нагрузкой (ФН) носит дозозависимый характер. Установлено, что Кораксан® значительно увеличивает время до развития депрессии сегмента БТ на 1 мм и время до возникновения лимитирующего приступа стенокардии.
При сравнении антиишемических и антианги-нальных свойств Кораксана® в дозах 7,5 мг или 10 мг 2 раза в сутки и АК — амлодипина 10 мг 1 раз в сутки в многоцентровом, международном, двойном слепом, рандомизированном, контролируемом в параллельных группах исследовании [13], с включением 1135 больных СС была подтверждена сопоставимость действия препаратов в отношении устранения симптомов стенокардии и улучшения параметров пробы с ФН.
В другом многоцентровом, международном, двойном слепом, рандомизированном, контролируемом в параллельных группах исследовании INITIATIVE (InterNatIonal TrIal of AnTianginal effects of IVabradinE compared to atеnolol), в котором принимали участие 939 пациентов с документированной ИБС и СС, сравнивали Кораксан® (стартовая доза 5 мг 2 раза в сутки, через 12 недель назначение более высоких доз препарата — 7,5 мг и 10 мг 2 раза в сутки) с БАБ атенололом (стартовая доза 50 мг 1 раз в сутки, через 12 недель — 100 мг 1 раз в сутки). [14] Длительность исследования 4 месяца; антианги-нальные и антиишемические свойства препаратов оценивали с помощью проб с ФН; результаты исследования показали, что Кораксан® так же эффективен, как и атенолол у больных СС.
Следует особо подчеркнуть, что во всех этих исследованиях была отмечена очень хорошая переносимость Кораксана®. Примечательно, что в отличие от БАБ, прекращение лечения Кораксаном® не сопровождается феноменом отмены [15].
Таким образом, в распоряжении практикующих врачей появился антиангинальный препарат с принципиально новым механизмом действия, который согласно рекомендациям ЕОК 2006 стал реальной альтернативой БАБ в случае непереносимости или противопоказаний к назначению препаратов этого терапевтического класса.
Учитывая механизм действия Кораксана®, интересна точка зрения, что у препарата есть перспективы применения в неотложной кардиологии: при лечении больных с острым коронарным синдромом
Литература
1. Diaz A, Bourassa MG, Guertin M-C, et al. Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease. Eur Heart J 2005; 26: 967-74.
2. Patel SR, Breall JA, Diver DJ, et al. Bradycardia is associated with development of coronary collateral vessels in humans. Coron Artery Dis 2000; 11: 467-72.
3. Heidland UE, Strauer BE. Left ventricular muscle mass and elevated heart rate associated with coronary plaque distruption. Circulation 2001; 104: 1477-82.
4. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary. The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2006; 27: 1341-81.
5. Recommendation of the Task Force of the European Society of cardiology. Management of stable angina pectoris. Eur Heart J 1997; 18: 394-413.
6. Thadani U. Treatment of stable angina. Curr Opin Cardiol 1999; 14: 349-58.
7. Expert consensus document on b-adrenergic receptor blockers. The Task Force on Beta-Blockers of the European Society of cardiology. Eur Heart J 2004; 25: 1341-62.
8. Purcell Y, Fox K. Selective and specific If inhibition: new perspectives. Medicographia 2005; 27: 51-5.
9. Daly CA, Clements F, Lopez Sendoz JL, et al. The initial manage-
(ОКС), тахикардией и СН, ОКС и противопоказаниями к применению БАБ, острой диастолической СН, чрезмерной синусовой тахикардией при введении инотропных препаратов при шоке и ХСН, чрезмерной синусовой тахикардией после операций на сердце, для снижения ЧСС при коронарном шунтировании на работающем сердце [16].
В ближайшие годы перспективы расширения показаний к применению Кораксана® будут оценены в ряде рандомизированных, клинических испытаний с анализом жестких конечных точек, например, в таких как исследование BEAUTIFUL (MorBidity-mortality EvAlUation of The If inhibitor ivabradine in patients with CAD and left ventricULar dysfunction), в котором изучается влияние Коракса-на® на заболеваемость и смертность у больных ИБС с дисфункцией ЛЖ; исследовании SHIFT (Systolic Heart Failure treatment with the If inhibitor Ivabradine Trial) (изучение влияния Кораксана® на заболеваемость и смертность при ХСН) и др.
В заключение следует отметить, что осознание факта увеличения смертности больных ИБС с повышением ЧСС, понимание роли высоких значений ЧСС в развитии разрыва атеросклеротических бляшек и главное разработка медикаментозного подхода, позволяющего исключительно контролировать ЧСС без влияния на другие показатели гемодинамики, окончательно обозначили формирование новой терапевтической стратегии ведения больных СС. Этот подход представляется весьма перспективным у многих больных, страдающих ССЗ.
ment of stable angina in Europe, from the Euro Heart Survey. Eur Heart J 2005; 26: 1011-22.
10. Daly CA, Clements F, Lopez Sendoz JL, et al. The impact of guideline compliant medical therapy on clinical outcome in patients with stable angina: findings from the Euro Heart Survey of stable angina. Eur Heart J 2006; 27: 1298-304.
11. Tendera M. If inhibition: from pure heart reduction to treatment of stable angina. Eur Heart J 2005; Suppl. H: H3-6.
12. Borer JD, Fox K, Jalion P, et al. Antianginal and antiischemic effects of ivabradin, an If inhibitor in stable angina. Circulation 2003; 107:817-23.
13. Ruzyllo W, Ford I, Tendera M, et al. Antianginal and anti-ischemic effects of If current inhibitor ivabradine compared to amlopdipine as monotherapy in patients with chronic stable angina: A 3-month randomized, controlled, double-blind, multicenter trial. Eur Heart J 2004; 25: Abstr 867.
14. Tardif J-C, Ford I, Tendera M, et al. Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heat J 2005; 26: 2529-36.
15. Tardif J-C, Fox K, Tendera M, et al. Absence of rebound phenomenon after abrupt discontinuation of ivabradine, a new selective and specific If inhibitor, in patients with coronary artery disease. Eur Heart J 2005; 26: 580.
Diaz A, Tardif J-C. Clinical applications of exclusive heart rate reduction in emergence cardiology. Medicographia 2005; 27: 82-6.
Поступила 23/08-2006
