CC BY
43
ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИД ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
Оптимальная медикаментозная терапия стабильной стенокардии: место ивабрадина - современного антиангинального лекарственного средства
Суджаева О.А.,
доктор медицинских наук,
заведующая лабораторией хронической ишемической болезни сердца Республиканского научно-практического центра «Кардиология», Минск, Беларусь
Sujayeva V.A.
Republican Scientific Practical Center "Cardiology", Minsk, Belarus
Optimal medical therapy of stable angina: the place of an ivabradine - modern antianginal medicine
Резюме. Рассмотрены основные механизмы формирования ишемии миокарда при стабильной болезни коронарных артерий. Приведены современные подходы к оптимальной медикаментозной терапии с учетом принципов доказательной медицины, изложенных в рекомендациях Европейского общества кардиологов по ведению пациентов со стабильной болезнью коронарных артерий 2013 года. Отдельное внимание уделено современному классу антиангинальных лекарственных средств - Кораксану (ивабрадину). Приведены доказательства его влияния на симптомы (уменьшение числа приступов стенокардии, потребности в приеме нитроглицерина, улучшение толерантности к физической нагрузке и качества жизни) и прогноз пациентов со стабильной болезнью коронарных артерий. Рассмотрены возможности комбинированной терапии Кораксаном (ивабрадином) и b-адреноблокаторами: безопасность, переносимость, эффективность, место в оптимальной медикаментозной терапии стабильной болезни коронарных артерий с учетом российских и международных рекомендаций. Ключевые слова: стабильная стенокардия, симптомы, прогноз, качество жизни, оптимальная медикаментозная терапия, ивабрадин, кораксан, b-адреноблокаторы, комбинированная терапия.
Медицинские новости. — 2018. — №1. — С. 55-60. Summary. The main mechanisms of formation myocardial ischemia at the stable coronary arteries disease are surveyed in the article. The basic principles of selection of optimal medical therapy taking into account the principles of the evidence based medicine stated in 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary arteries disease are given. Special attention is paid to modern class of anti-anginal medicines - to an Coraxan (ivabradine). Evidence of its influence on symptoms (decrease of number of chest pain episodes, the need for nitroglycerin and improvement of both tolerance to physical loading and quality of life), the prognosis of patients from stable coronary arteries disease are provided. The possibilities of a combination therapy Coraxan (ivabradine) and b-blockers are considered: safety efficacy, the place in therapy of stable coronary arteries disease taking into account the russian and international guidelines. Keywords: stable angina pectoris, symptoms, prognosis, quaiity of life, optimal medical treatment, ivabradine, coraxan, b -blockers, combination therapy.
Meditsinskie novosti. - 2018. - N1. - P. 55-60.
Болезни системы кровообращения (БСК) лидируют в структуре причин смерти взрослого населения в экономически развитых странах. Одной из форм хронической ишемической болезни сердца (ХИБС) является стабильная стенокардия. Исходя из современных представлений, стенокардия возникает вследствие обратимого несоответствия между потребностью миокарда в кислороде и возможностью его доставки в связи с ишемией или гипоксией, обычно индуцируется физической нагрузкой (ФН), эмоциональным или другим стрессом [31].
Переоценить социальную и медико-демографическую значимость ХИБС сложно, так как по данным T Vos и со-авт. [46] стабильной стенокардией напряжения во всем мире страдает около 112 млн человек, а в дальнейшем число пациентов будет неуклонно расти. Это обусловлено целым рядом факторов:
- во-первых, успехами, достигнутыми в лечении острых форм ИБС, так как стенокардия напряжения развивается у 1 из 5 пациентов в течение первого года после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) [29];
- во-вторых, неполной эффективностью реваскуляризации миокарда, так как возвратная стенокардия имеет место у 6-34% пациентов после проведения чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) [14, 15, 26]. Наиболее уязвимыми являются лица с сахарным диабетом (СД). По данным исследования D.J. Cohen и соавт. [15], включавшего 1434 пациентов, в течение первого года после ЧКВ возвратная стенокардия развивалась у 60% прооперированных.
Возврат стенокардии после проведения реваскуляризации миокарда способствует снижению социально-экономической эффективности проведенного лечения, так как наличие дискомфорта и болей в грудной клетке в немалой
степени обусловливают утрату трудоспособности и снижение качества жизни. Согласно Европейскому регистру Euro Heart Survey Coronary Revascularization (EHS-CR), включавшему 3786 пациентов после реваскуляризации миокарда, сниженное качество жизни способствовало росту развития риска смерти в 2-3 раза, в то же время отсутствие нарушений было сопряжено с уменьшением годичной смерти практически вдвое [5].
По данным регистра TRIUMPH, в который вошли 2002 пациента из 24 центров, в течение первого года после ИМ до 43% пациентов имеют снижение физического функционирования и потерю независимости [11].
Таким образом, существует необходимость постоянно совершенствовать методы диагностики и лечения ХИБС -медикаментозные, хирургические и интервенционные. Однако, несмотря на значительные достижения в данной
области, при ведении пациента со стенокардией в реальной клинической практике зачастую нас ждет неудача: пациенты по-прежнему испытывают ангинальную боль, ограничение бытовой и профессиональной активности, в результате чего серьезно страдает качество жизни. По данным Российской многоцентровой открытой обсервационной программы НАЧАЛО, включавшей данные 2751 пациента со стабильной стенокардией напряжения, среднее число приступов стенокардии в неделю у включенных в исследование составляло 6,6±6,1 [8]. Другие российские регистры ХИБС подтверждают данную ситуацию (табл. 1).
Наличие приступов стенокардии ухудшает долгосрочный прогноз, что обусловливает рост числа случаев смерти по любой причине, от сердечно-сосудистых причин и в целом от ИБС [3].
В чем же причина неуспеха в лечении пациентов со стабильной стенокардией? Существуют ли реализуемые в повседневной клинической практике пути преодоления данной проблемы? Это, безусловно, вопросы, которые интересуют как профессиональных экспертов в области ХИБС, так и практических врачей. Для ее решения комитетами экспертов постоянно анализируются самые новые сведения о патофизиологии развития ХИБС, данные эпидемиологических исследований, а также результаты рандомизированных клинических исследований (РКИ), посвященных изучению влияния тех или иных лечебных технологий на различные аспекты эффективности лечения. Результатом этого кропотливого труда является создание европейских, национальных и других рекомендаций, регламентирующих ведение пациентов с ХИБС с учетом принципов медицины, основанной на доказательствах.
Выявление новых механизмов формирования ишемии миокарда, получение результатов крупных исследований о распространенности ХИБС в популяции и об эффективности различных лечебных технологий обусловили очередной пересмотр в 2013 году рекомендаций Европейского общества кардиологов (ESC) по ведению пациентов со стабильной болезнью коронарных артерий (БКА) [31].
Согласно современным представлениям о патофизиологии ишемии миокарда, стабильная БКА включает в себя не только стенокардию напряжения, которая, как правило, обусловлена стенозами эпикардиальных коронарных артерий (КА), но и микроваскулярную стенокардию, обусловленную дисфункцией сосудов микроциркуляторного русла, а также вазоспастическую стено-
кардию, которая развивается вследствие спазма эпикардиальных КА [32].
Одним из последствий стенозирования эпикардиальных КА является уменьшение резерва коронарного кровотока [32]. В норме меняющееся сопротивление КА позволяет в любое время согласовать коронарный кровоток с потребностями миокарда. Эта биологическая адаптация допускает усиление объемного кровотока в 3,5-5 раз от величины в состоянии покоя. Поскольку даже усиленная физическая работа и психоэмоциональный стресс вызывают увеличение потребности в кровоснабжении лишь в 2-3 раза, то остается абсолютный коронарный резерв, который предохраняет миокард от недостатка кислорода [32].
Благодаря существованию коронарного резерва, стенозирование КА долгое время может протекать практически бессимптомно, оценка степени стеноза только по клиническим проявлениям бывает затруднительной. В состоянии покоя перфузия миокарда не меняется до тех пор, пока диаметр Ка не уменьшится на 75-80%.
Одна из возможностей компенсации недостаточного коронарного кровотока заложена в развитии коллатерального кровообращения. Развитие коллатера-лей обеспечивает жизнеспособность лиц с тяжелым и множественным поражением КА и отражает состояние резерва коронарного кровотока, от которого зависят их функциональные возможности, способность к трудовой деятельности. Правильная оценка коронарного резерва необходима для проведения адекватной терапии и определения прогноза.
Определение резерва коронарного кровотока осуществляется при инвазивной коронароангиографии (КАГ) путем вычисления фракционного резерва кровотока (ФРК), который отражает градиент между дистальным средним коронарным давлением и средним аортальным давлением, определяемым при помощи измерительно-
го датчика на высоте пробы с гиперемией [9]. Значение ФРК<0,08 свидетельствует об ухудшении перфузии в условиях повышения потребности миокарда в кислороде [32]. Потребность миокарда в кислороде определяется частотой сердечных сокращений (ЧСС), уровнем артериального давления (АД), сократительной способностью и состоя-нием миокарда.
На практике анатомическая степень сте-нозирования КА по данным КАГ и функциональная значимость стенозов вследствие снижения ФРК зачастую не совпадают, что в какой-то мере объясняет наличие возвратной стенокардии после реваскуляризации миокарда. Несоответствие между степенью выраженности анатомических и функциональных изменений коронарных артерий могут быть обусловлены конфигурацией и длиной стеноза, наличием и степенью развитости коллатералей, микроваскулярной дисфункцией и коронарным вазоспазмом, а также жизнеспособностью «заинтересованного» (то есть находящегося в зоне кровоснабжения измененного сосуда) миокарда [32].
Установление описанных механизмов развития ишемии миокарда при стабильной БКА открывает новые горизонты в подборе оптимальной медикаментозной терапии (ОМТ) как при консервативном ведении данной категории пациентов, так и уже прооперированных.
С точки зрения патофизиологии ОМТ должна воздействовать на все механизмы развития ишемии/гипоксии миокарда, способствуя:
- уменьшению потребности миокарда в кислороде;
- увеличению перфузии миокарда;
- улучшению функционирования, увеличению числа коллатералей;
- нормализации микроваскулярной функции;
- уменьшению наклонности коронарных артерий к развитию вазоспазма;
ШЯД Частота выявления приступов стенокардии у пациентов с ИБС, включенных в российские исследования и регистры [2]
Исследование Число включенных пациентов Среднее число приступов стенокардии
ПЕРСПЕКТИВА 2785 7,5
ПАРАЛЛЕЛЬ 905 9,7
ПРИМА 948 6,9
ЭФФЕКТ 870 5
АЛЬТЕРНАТИВА 4248 7,9
КОНТРОЛЬ 2421 5
КОНТРОЛЬ-2 1104 7
ЛИНКОР 1226 8
ВЯЯЯИаН Оптимальная медикаментозная терапия пациентов со стабильной БКА с учетом принципов медицины, основанной на доказательствах (Guidelines on the management of stable coronary artery disease, ESC, 2013) [31]
Рекомендации Класс Уровень доказанности
Общие принципы
ОМТ означает, как минимум, 1 препарат для устранения стенокардии / ишемии + препараты для профилактики событий I C
Рекомендуется проводить обучение пациентов по заболеванию, факторам риска и стратегии лечения I C
Целесообразно проводить оценку ответа пациента вскоре после начала терапии I C
Устранение стенокардии / ишемии
Для купирования приступов стенокардии рекомендуются короткодействующие нитраты I B
Постоянную ОМТ для контроля ЧСС и симптомов начинать следует с назначения препаратов 1-й линии (БАБ или АК) I A
При недостаточной эффективности препаратов 1-й линии в качестве препаратов 2-й линии рекомендовано добавить пролонгированные нитраты, ивабрадин, никорандил или ранолазин (в зависимости от ЧСС, АД и переносимости) IIa B
Триметазидин можно рассматривать в качестве препарата 2-й линии IIb В
В зависимости от сопутствующих заболеваний и переносимости у отдельных пациентов препараты 2-й линии могут использоваться в качестве препаратов 1-й линии I C
У бессимптомных пациентов с большими зонами ишемии (>10%) следует рассмотреть назначение БАБ IIa C
У пациентов с вазоспастической стенокардией следует рассмотреть назначение АК и нитратов пролонгированного действия. Назначения БАБ следует избегать IIa B
Профилактика событий
АСК в низкой дозе рекомендуется всем пациентам при отсутствии противопоказаний / непереносимости I А
Клопидогрель показан в качестве альтернативы АСК при наличии противопоказаний / непереносимости I В
Статины рекомендованы всем пациентам при отсутствии противопоказаний / непереносимости I А
иАПФ (или АРА при непереносимости иАПФ) рекомендованы у пациентов, имеющих сопутствующие ХСН, АГ или СД I А
- улучшению контрактильной способности миокарда;
- повышению физической работоспособности и улучшению качества жизни.
При этом ОМТ должна хорошо переноситься и не иметь ограничений по использованию у отдельных групп пациентов (пожилые, беременные, лица с нарушением функции печени и почек и т.д.), а также быть доступной для длительного лечения с финансовой точки зрения. Кроме того, в соответствии с современными требованиями, предъ-
являемыми экспертами ESC (2013), ОМТ должна одновременно способствовать не только уменьшению симптомов стабильной стенокардии/ишемии миокарда, но и улучшению прогноза [31].
Сегодня ни один из антиангинальных лекарственных препаратов не обладает всеми перечисленными качествами. Наиболее убедительные доказательства о положительном влиянии на прогноз у пациентов со стабильной БКА имеются для ацетилсалициловой кислоты (АСК) [17, 34], статинов [16], ингибиторов ан-
гиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА) при непереносимости иАПФ - для лиц с артериальной гипертензией (АГ), сахарным диабетом (СД) и хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [33, 37] (табл. 2).
В то же время АСК, статины и иАПФ не оказывают существенного влияния на клинические проявления стенокардии (симптомы/ишемию миокарда), а некоторые препараты 2-й линии (нитраты пролонгированного действия, никоран-дил, ранолазин), улучшающие симптомы стенокардии и/или признаки ишемии миокарда, не имеют однозначно доказанного действия на прогноз у всех категорий пациентов со стабильной БКА [30].
Согласно рекомендациям ESC (2013), Кораксан (ивабрадин) - современный антиангинальный препарат, который относится ко 2-й линии лекарственных средств для лечения стабильной БКА [31]. По основному общеизвестному механизму действия ивабрадин (Кораксан) является селективным ингибитором f-тока синоатриального узла. F -каналы были описаны Di Francesco и соавт. в 1979 году. Селективное связывание с f-каналами и ингибирование f-тока позволяет Корак-сану замедлять скорость спонтанной диастолической деполяризации без изменения максимальной величины диастоли-ческого потенциала. Кораксан обладает минимальным действием в отношении потенциала действия, так как не влияет на 1к-ток, а также увеличивает время до возникновения потенциала действия, что в совокупности приводит к уменьшению ЧСС и, как следствие, к снижению потребности мио-карда в кислороде у лиц со стабильной БКА. Очень важным является отсутствие отрицательного влияния на инторопную функцию миокарда и артериальное давление (АД) [44].
По данным более поздних исследований, Кораксан способствует удлинению диастолы и увеличению коронарной перфузии. Данный механизм действия установлен J.G. Dillinger и соавт. [19]. Терапия Кораксаном способствовала увеличению времени диастолической перфузии в сравнении с показателями при применении плацебо и, как следствие, значительному повышению коэффициента субэндокарди-альной жизнеспособности (SEVR).
Улучшение коронарной перфузии на фоне приема Кораксана, более выраженное в сравнении эффективностью терапии атенололом, выявлено также в работе российских исследователей [10].
Еще одним антиишемическим механизмом действия Кораксана является улуч-
шение коллатерального кровотока. Данный эффект для ивабрадина первоначально был выявлен в экспериментальных работах [18]. В отдаленном периоде ИМ выявлено увеличение коронарных резистивных сосудов в жизнеспособных участках миокарда.
В другом исследовании [39] у мышей с экспрессией аллеля АроЕ2/2, индуцированное ивабрадином снижение ЧСС стимулировало адаптивный рост коллатеральных артерий.
В дальнейшем эффект Кораксана был установлен и в клинических исследованиях [23]. В проспективном одноцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у 46 пациентов со стабильной стенокардией напряжения оценивался индекс коллатерального кровотока при одноминутной окклюзии коронарной артерии баллоном. Через 6 месяцев в группе плацебо индекс коллатерального кровотока недостоверно (р=0,12) снизился, в то же время в группе ивабрадина достоверно увеличился (р=0,046).
Кораксан воздействует еще на один механизм формирования ишемии миокарда - способствует улучшению резерва коронарного кровотока. Это было установлено по данным клинического исследования [41], проведенного у 21 пациента со стабильной стенокардией, за счет улучшения функционального состояния микроциркуляторного русла.
Доказательства улучшения резерва коронарного кровотока были получены также Е. Тадкатю^е и соавт. Кораксан более значимо, чем бисопролол, увеличивал гиперемический пик диастолической скорости коронарного кровотока и резерва скорости коронарного кровотока у пациентов со стабильной стенокардией, несмотря на сопоставимое влияние на ЧСС [25].
Данный эффект был выявлен также Е.1. Skalidis и соавт. по данным измерения скорости коронарного кровотока во время коронароангиографии до и после введения аденозина [41].
Общеизвестно, что БАБ угнетают вазомоторную функцию КА. Блокада р-адренорецепторов (АР) сопровождается повышением чувствительности а-АР к адренергической стимуляции, что приводит к повышению наклонности КА к вазоспазму. Именно поэтому использование БАБ противопоказано у пациентов с вазоспастическим механизмом развития стенокардии/ишемии миокарда [31], что существенно затрудняет подбор ОМТ у данной категории пациентов. В этой связи крайне важным являются отличия Кораксана от БАБ: ивабрадин не усугубляет вазоконстрикцию за счет
влияния на а-АР и не уменьшает вазо-дилятацию, обусловленную стимуляцией pi- и р2-АР. Именно благодаря этим качествам перспективным является проведение дальнейших исследований роли Кораксана в ОМТ пациентов с ва-зоспастической стенокардией, которая может развиваться как при наличии стенозов КА, так и при их отсутствии. Предпосылки к этому установлены в исследовании, в котором ивабрадин при нагрузке вызывал вазодилятацию, а не вазоконстрикцию, как БАБ, при сопоставимом влиянии на ЧСС [40].
Уменьшение размеров атеросклеро-тической бляшки - один из возможных механизмов улучшения прогноза у пациентов с БКА [31]. Сегодня способность снижать выраженность имеющихся ате-росклеротических изменений доказана только для статинов [16]. Однако в недавних публикациях [12, 22] появились данные о том, что терапия Кораксаном также может способствовать уменьшению размеров атеромы, что объясняют гемодинамическими эффектами ивабра-дина, и, в первую очередь, выраженным отрицательным хронотропным действием. Коронарные артерии обладают повышенной подверженностью низкому или обратному напряжению сдвига, наблюдающегося в основном во время систолы и являющегося атерогенным. В то же время снижение однонаправленного напряжения сдвига, наступающего во время диастолы, имеет антиатерогенное действие [22]. Низкое или обратное напряжение сдвига может усиливать оксидативный стресс, хроническое воспаление низкой степени активности, которые инициируют формирование атеросклеротической бляшки [22, 28, 36]. Увеличение ЧСС способствует повышению артериальной жесткости [13, 30, 38], а также ассоциируется с возрастанием риска разрыва атеросклеротической бляшки [37]. В эксперименте у мышей ивабрадин способствовал уменьшению площади атеросклеротической бляшки в корне аорты >40% и восходящем отделе аорты >70% [20].
Кораксан разрешен к применению Европейским агентством по лекарственным средствам (ЕМА) для лечения стабильной стенокардии у взрослых пациентов с коронарной болезнью сердца, нормальным синусовым ритмом и ЧСС >70 уд/мин [35, 44].
Кораксан не уступает БАБ, которые давно и по праву относят к препаратам 1-й линии по влиянию на симптомы/ ишемию миокарда. В исследование INITIATIVE (International Treatment of Angina with Iv-abradine vs Atenolol) вошли 939 пациентов со стабильной документированной БКА.
Через 4 месяца терапии Кораксан не уступал атенололу по всем анализируемым параметрам: способствовать уменьшению числа приступов стенокардии на 2/3, а также увеличивать время до появления ишемии миокарда при тредмил-тесте [44].
В многоцентровое исследование REDUCTION (Treatment of stable angina pectoris by ivabradine in every day practice) вошли 4954 пациента со стабильной стенокардией. Через 4 месяца в группе Ко-раксана наблюдалось достоверное снижение ЧСС от 82,9±15,3 до 70,4±9,2 уд/ мин (р<0,0001). Частота приступов стенокардии уменьшилась с 2,4±3,1 до 0,4±1,5 в неделю (р<0,0001). Потребность в приеме короткодействующего нитроглицерина снизилась с 3,3±4,4 до 0,6±1,6 т/неделю (р<0,0001). Эффективность и безопасность оценивалась врачами как «отличная/хорошая» у 97% и 98% обследованных соответственно [27].
В исследовании ADDITIONS (PrAcical Daily efficacy anD safety of Procorolan In combinaTION with betablockerS) установлено, что добавление Кораксана к БАБ способствовало дополнительному уменьшению числа ангинозных приступов за неделю на 82%, а также снижению ФК стенокардии [47].
По данным группы исследователей ASSOCIATE Study Investigators, Корак-сан превосходил плацебо по всем показателям, характеризующим влияние на толерантность к физической нагрузке при тредмил-тесте [45].
Кроме влияния на симптомы/ишемию миокарда современные антиангинальные препараты должны способствовать улучшению прогноза при стабильной БКА, что было установлено для Кораксана в РКИ BEAUTIFUL (morbidity-mortality evaluation of the if inhibitor ivabradine in patients with coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction). Рандомизировано 1507 пациентов со стенокардией и сниженной систолической функцией миокарда. Кораксан способствовал снижению на 24% развития сердечно-сосудистых осложнений (комбинированная первичная конечная точка: сердечно-сосудистая смертность, госпитализация в связи с ИМ и развитие новой/ухудшение ХСН) у пациентов со стабильной стенокардией. Риск развития ИМ снизился на 42%, а у лиц, исходно имевших ЧСС >70 уд/ мин, - на 73%. Потребность в выполнении реваскуляризации миокарда у принимавших Кораксан была ниже на 59% в сравнении с показателями при использовании плацебо [21].
Еще одним важным выводом исследования BEAUTIFUL явилось признание
Кораксана высокоэффективным анти-ангинальным препаратом как отдельно, так и в комбинации с БАБ [21]. Если ранее Кораксан (ивабрадин) назначали только в качестве альтернативы БАБ при наличии их непереносимости/противопоказаний к их приему, то после получения результатов исследования BEAUTIFUL область применения препарата, в том числе в комбинации с БАБ, существенно расширилась, включив такую сложную для курации группу пациентов - лиц, имеющих сочетание стабильной стенокардии и ХСН.
При анализе причин недостаточной антиангинальной/антиишемической ОМТ стабильной стенокардии наиболее распространенной является невозможность уменьшения ЧСС, что было бы достаточно для оптимизации баланса между потребностью миокарда в кислороде и возможностью его доставки.
Доза БАБ (препаратов 1-й линии для лечения стабильной БКА) считается оптимальной, если на фоне лечения ЧСС стойко снижается до 55-60 уд/мин. Вместе с тем, по данным международных регистров, частота достижения целевой ЧСС в реальной клинической практике не превышает 22% [7].
Согласно результатам, полученным при проведении Российской программы АЛЬТЕРНАТИВА (2052 пациента), целевого значения ЧСС 55-60 уд/мин в состоянии покоя достигают не более 8% пациентов, получавших лечение, у 50% из них этот показатель превышает 80 уд/мин. При этом БАБ принимали лишь 57% включенных в исследование. Кроме того, в большинстве случаев БАБ назначали в более низких дозах, чем в других РКИ [4].
По данным исследования CLARIFY плохой контроль ЧСС независимо от других причин связан с наличием СД, более тяжелым ФК стенокардии, ишемией миокарда, более высоким АД и низкой физической активностью [42]. Таким образом, ЧСС плохо контролируется именно у тех пациентов, которые обладают наименее благоприятным прогнозом и особенно нуждаются в приеме БАБ, но по каким-либо причинам их не получают или принимают в неадекватных дозах.
По данным Российского исследования ПЕРСПЕКТИВА, комбинированное лечение ивабрадином и БАБ при 2- и 3-компонентной антиангинальной терапии используется не более чем у 1% и 7% пациентов соответственно [1].
Выделяют основные причины, лимитирующие достижение целевой ЧСС и титрации доз БАБ до рекомендованных / максимально переносимых:
- риск, связанный с появлением или ухудшением ХСН;
- нарушение атриовентрикулярной (АВ) проводимости;
- усиление бронхообструкции у пациентов с сопутствующими хроническими обструктивными болезнями легких (ХОБЛ);
- усугубление ишемии нижних конечностей при атеросклерозе периферических артерий;
- развитие утомляемости [11].
В этой связи особенно актуальным представляется использование для достижения целевой ЧСС комбинации антиангинальных средств с отрицательным хронотропным действием, достигаемым за счет разных механизмов, например, ивабрадин + БАБ.
Комбинация Кораксана (ивабрадина) с атенололом в исследованиях ASSOCIATE и ADDITION доказала не только свою высокую эффективность, но и хорошую переносимость и безопасность: лишь 1,1% пациентов прекратили терапию вследствие синусовой брадикардии [45].
При проведении Российской многоцентровой открытой обсервационной программы НАЧАЛО было установлено, что на фоне присоединения Коракса-на к антиангинальной терапии (БАБ получали на момент включения 78,6% пациентов, нитраты пролонгированного действия - 30,2%, триметазидин - 26,1% и АК - 11,7%) выраженные нежелательные явления, послужившие причиной досрочного выбывания, отмечены всего у 0,25% из 2751 включенного в исследование. Такие нежелательные явления, как усиление яркости в части зрительного поля и фотовспышки отмечены у 0,15%, еще у 0,07% имела место тошнота. В течение всего периода наблюдения (12 недель) брадикардия с ЧСС <50 уд/ мин, обусловившая необходимость уменьшения дозы ивабрадина, была зарегистрирована всего у одного (0,04%) пациента. Эпизодов фибрилляции предсердий, нарушений синоатриальной и АВ проводимости выявлено не было. Таким образом, переносимость Кораксана в составе ОМТ в том числе и в комбинации с БАБ, была хорошей. Включение Кораксана в терапию пациентов со стабильной стенокардией, осложненной ХСН, обеспечило через 3 месяца достоверное (р<0,0000) урежение ЧСС с 85,7±9,4 до 65,2±6,1 уд/мин, сокращение числа приступов стенокардии с 6,6±6,1 до 1,9±3,3, уменьшение клинической тяжести ХСН по шкале ШОКС с 4,6±2,3 до 2,8±2,1 балла [8].
Еще одним важным аспектом ведения пациентов со стабильной БКА является удовлетворенность прово-
димым лечением и динамика качества жизни (КЖ), что во многом определяется наличием у пациента приступов стенокардии, побочных эффектов и т.д. Например, БАБ - препараты 1-й линии для лечения стабильной БКА способствуют существенному улучшению КЖ у лиц, перенесших ИМ, однако при этом могут вызывать мышечную слабость и нарушения сна [3]. В рамках проведения Российской программы ЛИНКОР было установлено, что включение Кораксана в лечение пациентов, перенесших ИМ, способствовало существенному улучшению качества жизни и отношения к болезни, повышению удовлетворенности лечением, уменьшению частоты приступов стенокардии и ограничения физической активности. Лечение Корак-саном способствовало также снижению частоты госпитализаций и вызовов скорой медицинской помощи [3].
В другом Российском многоцентровом открытом контролируемом исследовании КОНТРОЛЬ-2 оценивалась антиангинальная эффективность и безопасность Кораксана (ивабрадина) в комбинации с БАБ в сравнении с тактикой титрования доз БАБ. Были включены 1104 пациента со стабильной стенокардией ФК II-III, синусовым ритмом и ЧСС >60 уд/мин на фоне терапии БАБ. Добавление Кораксана к терапии БАБ привело к более существенному снижению ЧСС, чем в группе обычного лечения. К окончанию наблюдения в группе Кораксана было достоверно большее количество пациентов с ФК I стенокардии - 37,1% против 28% (р=0,017). В целом в группе Кораксана (ивабрадина) было отмечено в 2 раза меньше побочных эффектов, чем в группе обычной терапии - 9,4% и 18,4% соответственно (р<0,001) [6].
Одной из наиболее частых причин недостаточного назначения ивабради-на в реальной клинической практике является боязнь развития чрезмерной брадикардии, особенно в комбинации с БАБ. Однако эти опасения напрасны: частота случаев развития брадикардии в исследовании SHIFT составила лишь 5% [43] и 3% в исследовании BEAUTIFUL [21].
В 2014 году состоялось заседание Экспертного совета Российского кардиологического общества, посвященное проблеме снижения частоты сердечных сокращений у пациентов с ИБС и ХСН, модератором которого выступила профессор М.Г. Глезер. Эксперты пришли к следующему заключению.
1. Повышенная ЧСС (>70 уд/мин) является фактором риска развития неблагоприятных исходов для пациентов
с ИБС (стенокардия, перенесенный ИМ, дисфункция левого желудочка и клинически проявляющаяся сердечная недостаточность).
2. Целевой для пациентов со стабильной ИБС (а также ХСН), имеющих синусовый ритм, является ЧСС 50-60 уд/мин.
3. На любом этапе оказания помощи (стационар или амбулаторное звено) врачами должны быть предприняты меры для достижения целевой ЧСС:
• назначение и титрация доз БАБ до максимально рекомендованных / переносимых;
• широкое использование комбинированной терапии препаратами отрицательного хронотропного действия разных групп во всех случаях невозможности достижения целевой ЧСС при проведении монотерапии. К рекомендованным комбинациям относится назначение БАБ в сочетании с Кораксаном (ивабради-ном). Не следует использовать комбинацию БАБ с недигидропиридиновыми АК из-за увеличения риска возникновения нежелательных явлений - снижения сократительной способности миокарда и нарушения АВ проводимости.
4. С целью уменьшения числа приступов стенокардии и/или ишемии миокарда, улучшения качества жизни и прогноза, а также для снижения затрат системы здравоохранения в связи с обращениями за скорой или неотложной помощью и госпитализациями следует шире использовать комбинированную терапию препаратами с отрицательным хронотропным эффектом разного механизма действия (БАБ + Кораксан), а также титрацию доз до достижения рекомендованных значений ЧСС.
5. Добавление Кораксана к терапии БАБ может проводиться в ранние сроки от начала лечения БАБ вне зависимости от применяемой на тот момент дозы. Раннее назначение комбинированной терапии может обеспечить более быстрое снижение ЧСС и связанное с этим уменьшение частоты приступов стенокардии и увеличение пациентов, не испытывающих приступов стенокардии, улучшение течения ХСН (снижение частоты госпитализаций и смертности).
6. У пациентов с ХСН и низкой фракцией выброса левого желудочка <35% использование комбинированной терапии обеспечивает снижение частоты первичных и повторных госпитализаций, улучшение прогноза, увеличение фракции выброса левого желудочка и повышение качества жизни.
7. Важность использования комбинированной терапии обусловлена также
тем, что для обеспечения эффективного и безопасного лечения БАБ титрация их доз должна проводиться в течение длительного времени. Сокращение сроков титрации (более быстрое увеличение доз), особенно у пациентов с ХСН, может привести к снижению сердечного выброса, сократимости миокарда и усилению клинических проявлений ХСН.
8. Выраженность отрицательного хронотропного действия Кораксана существенно зависит от исходной ЧСС: чем она выше, тем более выражен эффект препарата [3].
Заключение
Таким образом, Кораксан - необходимый компонент оптимальной медикаментозной терапии пациентов со стабильной болезнью коронарных артерий с ЧСС более 70 уд/мин. Раннее назначение комбинированной терапии Кораксан + р-адреноблокатор открывает для пациента со стенокардией новые возможности для полноценной качественной жизни без приступов, с максимально возможной двигательной активностью, защитой от развития инфаркта миокарда и других неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.
За счет комплексного антиишеми-ческого эффекта (увеличение коронарного кровотока как по основным, так и коллатеральным сосудам, полноценной релаксации сердца), Кораксан обеспечивает выраженный антиангинальный эффект (уменьшается число приступов стенокардии на 88% и количества дополнительно принимаемых препаратов нитроглицерина короткого действия на 87%) и выраженный антиишемический эффект (увеличивается переносимость физической нагрузки). Сочетание Кораксана и р-адреноблокатора безопасно и хорошо переносится. Частота побочных эффектов в 2 раза меньше, чем при титрации р-адреноблокаторов до рекомендованных доз. Данная комбинация рекомендована европейскими и российскими экспертами.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Бубнова М.Г., Аронов Д.М., Оганов Р.Г. // Кардиоваск. тер. и проф. - 2010. - №6. - С.47-56.
2. Глезер М.Г. // Кардиология. - 2014. - №4. -С.109-120.
3. Глезер М.Г. От лица участников программы ЛИНКОР. - М., 2015. - 12 с.
4. Карпов Ю.А., Деев А.Д. // Кардиология. -2008. - №5. - С.30-35.
5. Карпов Ю.А., Недогода С.В., Кисляк О.А., Деев А.Д. // Кардиология. - 2011. - №3. - С.38-43.
6. Карпов Ю.А., Глезер М.Г., Васюк Ю.А., Сай-гитов Р.Т., Школьник Е.Л. // Кардиоваск. тер. и проф. - 2011. - №10(8). - С.83-89.
7. Кобалава Ж.Д., Киякбаев Г.К., Хомицкая Ю.В. и др. // Кардиология. - 2013. - №7. - С.13-23.
8. Лопатин Ю.М. // Кардиология. - 2015. - N»55. - С.5-11.
9. Миронов В.М., Меркулов Е.В., Терещенко А.С.
и др. // Атеросклероз и дислипидемии. - 2014. -№2. - P.17-22.
10. Шаваров А.А., Киякбаев Г.К., Кобалава Ж.Д. // Сердечная недостаточность. - 2015. - №16 (3). - С.179-186.
11. Шальнова С.А., Деев А.Д., Карпов Ю.А. // Кардиоваск. терапия и профилактика. - 2006. -№1. - С.73-80.
12. Beere P.A., Glagov S., Zarins C.K. // Science. -1984. - Vol.226. - P.180-182.
13. Benetos A., Adamopoulos C., Bureau J. M., et al. // Circulation. - 2002. - Vol.105. - P.1202-1207.
14. Boden W. E., et al. // N. Engl. J. Med. - 2007. -Vol.356. - P.1503-1516.
15. Cohen D.J., et al. // N. Engl. J. Med. - 2011. -Vol.364. - P.1016-1026.
16. Crea F, Pupita G., Galassi A.R., et al. // Circulation. - 1990. - Vol.81. - P.164-172.
17. Crea F // ESC textbook of cardiology. - Oxford, 2010.
18. Dedkov E.I., Christensen L.P., Mahlberg-Gau-din (F, Tomanek R.J. // FASEB J. - 2005. - Vol.19, N4. - A235.
19. Dillinger J.G., Maher V, Vitale C., et al. // Hypertension. - 2015. - Vol.66. - P.1138-1144.
20. Drouin A., Gendron M.E., Thorin E Gillis M.A., Mahlberg-Gaudin F, Tardif J.C. // Br. J. Pharmacol. -
2008. - Vol.154. - P.749-757.
21. Fox K., Ford I., et al. // Lancet. - 2008. - Vol.372, N9641. - P.807-816.
22. Giannoglou G.D., Chatzizisis YS., Zamboulis C., et al. // Int. J. Cardiol. - 2008. - Vol.126. - P.302-312.
23. Gloekler S., Traupe T., Stoller M., et al. // Heart. -2014. - Vol.100. - P.160-166.
24. Heidland U.E., Strauer B.E. // Circulation. -
2001. - Vol.104. - P.1477-1482.
25. Heusch G., Baumgart D., Camici P., et al. // Circulation. - 2000. - Vol.101. - P.689-694.
26. Holubkov R., et al. // Am. Heart J. - 2002. -Vol.144. - P.826-833.
27. Köster R., Kaehler J., Meinertz T // Am. Heart J. -
2009. - Vol.158, N4. - e51-57.
28. Libby P., Ridker P.M., Maseri A. // Circulation. -
2002. - Vol.105. - P.1135-1143.
29. Madox T.M., et al. // Arch Intern. Med. - 2008. -Vol.168. - P.1310-1316.
30. Mircoli L., Mangoni A.A., Giannattasio C., Mancia G., Ferrari A.U. // Hypertension. - 1999. - Vol.34. - P.598-602.
31. Montalescot G., Sechtem U., Achenbach S., et al. // European Heart Journal. - 2013. - Vol.34. -P.2949-3003.
32. Montalescot G., Sechtem U., Achenbach S., et al. // Точка доступа: https:www.escardio.org/static_ file/Escardio/Guidelines/publications/ANG INA2013_ Stable Coronary_Artery Disease_web_addenda. pdf. - Дата доступа: 04.1T.2017.
33. National Institutes of Health NH, Lung, and Blood Institute. Morbidity & Mortality: 2012 Chart Book on Cardiovascular, Lung, and Blood Diseases. - Bethesda, 2012.
34. Omland T, de Lemos J.A., Sabatine M.S., et al. // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol.361. - P.2538-2547.
35. Picano E., Alaimo A., Chubuchny V., et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol.40. - P.1305-1310.
36. Rogowski O., Shapira I., Shirom A., Melamed S., Tok-er S., Berliner S. // Heart. - 2007. - Vol.93. - P.940-944.
37. Rose G.A., Blackburn H. // World Health Organ. -1968. - Vol.56. - P.1-188.
38. Sa Cunha R., Pannier B., Benetos A., et al. // J. Hvpertens. - 1997. - Vol.15. - P.1423-1430.
39. Schirmer S.H., Degen A., Baumhakel M., et al. // Eur. Heart J. - 2012. -Vol.33, N10. - P.1223-1231.
40. Simon L., Ghaleh B., Puybasset L., Giudicelli J.-F, Berdeaux A. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1995. -Vol.275. - P.659-666.
41. Skalidis E.I., Hamilos M.I., Chlouverakis G., Zacha-ris E.A., Vardas P.E. // Atherosclerosis. - 2011. -Vol.215, N1. - P.160-165.
42. Steg P.B., Ferrari R., Ford I., et al. // PLoS One. -2012. - Vol.7. - P.e36284.
43. Swedberg K., Komajda М., Böhm M., et al. // Lancet. - 2010. - Vol.376, N9744. - P.875-885.
44. Tardif J.C., Ford I., Tendera M., Bourassa M.G., Fox K. // Eur. Heart J. - 2005. - Vol.26. - P.2529-2536.
45. Tardif J.C., Ponikowski P., Kahan T // Eur. Heart J. - 2009. - Vol.30. - P.540-548.
46. Vos T, et al. // Lancet. - 2012. - Vol.380. -P.2163-2196.
47. Werdan K., Ebelt H., Nuding S., et al. // Clin. Res. Cardiol. - 2012. - Vol.101, N5. - P.365-373.
Поступила 26.09.2017 г. Статья размещена на сайте www.mednovosti.by (Архив МН) и может быть скопирована в формате Word.
