CC BY
22
УДК 615.225:612.67
АНТИАНГИНАЛЬНАЯ И АНТИИШЕМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТРИМЕТАЗИДИНА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА ПАЦИЕНТОВ СО СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ
М.В. Новикова, М.Г. Глезер1
Московская городская клиническая больница № 59, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова
Обследованы 67 пациентов разного возраста (30—80 лет), разделенных на две группы: до 65 лет и старше 65, которым в течение 4 мес проводили лечение триметазидином — метаболическим ци-топротектором с выраженной противоишемической и антианги-нальной активностью. Результаты исследования свидетельствуют о целесообразности применения триметазидина в лечении стабильной стенокардии независимо от возраста пациентов.
Ключевые слова: стабильная стенокардия, триметазидин, возрастной аспект
Key words: trimetazidine, stable angina (pectoris), aged
Число пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) с возрастом увеличивается. Наличие стенокардии, особенно у лиц старших возрастных групп, не только снижает толерантность к физической нагрузке и качество жизни, но и ухудшает прогноз пациентов, несмотря на современные методы лечения, включая хирургические [7,8,14,16]. Эффективность и безопасность применения лекарственных препаратов может меняться с возрастом в связи с изменением их фар-макодинамики и фармакокинетики [2,15,21]. Известно, что у лиц пожилого возраста переносимость антиангинальных препаратов, влияющих на гемодинамику (нитраты, р-адреноблокаторы) может ухудшаться [5,21]. Триметазидин обеспечивает антиангинальный эффект за счет измене-
1 Глезер Мария Генриховна, д-р мед наук, профессор кафедры профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, ГКБ № 59.
ния метаболизма миокарда [1] и обычно хорошо переносится пациентами. Ранее была показана высокая эффективность триметазидина в лечении пациентов старших возрастных групп, однако в этих исследованиях не проводилось сравнение с лицами более молодого возраста.
Цель исследования — оценить влияние три-метазидина на толерантность к физической нагрузке и частоту приступов стенокардии в зависимости от возраста пациентов.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Место проведения исследования — амбулаторное кардиологическое отделение московской ГКБ № 59. Дизайн исследования — простое, проспективное, нерандомизированное исследование с последовательным включением пациентов.
Критерии включения пациентов в исследование: • амбулаторные пациенты обоих полов в возрасте 30—80 лет со стабильной ИБС, доказанной наличием инфаркта миокарда в анамнезе или положи-
тельным результатом коронароангиографии, или перенесенной реваскуляризацией, или наличием положительного нагрузочного теста (для мужчин),
• со стенокардией II—III функционального класса (по Канадской классификации),
• с наличием стабильного нагрузочного теста на тредмиле,
• получающие стабильную в течение как минимум 2 недель базовую терапию: в-адреноблокатор, ингибитор АПФ, аспирин и статин в индивидуально подобранных дозах,
• подписавшие информированное согласие на исследование и наблюдение.
Критерии невключения в исследование:
• наличие электрокардиографических изменений, не позволяющих интерпретировать результаты нагрузочных тестов (блокада левой ножки пучка Ги-са, выраженная косонисходящая депрессия БТ),
• перенесенные реваскуляризация, нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в предшествующие 3 мес,
• некорригируемое артериальное давление (АД) выше 160/90 мм рт. ст.,
• нарушения ритма сердца, требующие антиаритмической терапии другими препаратами, кроме в-ад-реноблокаторов,
• снижение фракции выброса менее 40% по данным двухмерной Эхо-кардиографии,
• наличие клинически выраженной сердечной недостаточности,
• значительно выраженные нарушения функции почек и печени,
• перенесенные острые воспалительные заболевания в течение предшествующего месяца,
• наркотическая или алкогольная зависимость. Тест с физической нагрузкой проводили на тредмиле (CARDЮCONTROL, Нидерланды) по протоколу модифицированного Брюса. Нагрузку начинали с 2,4 МЕТя, увеличивали до 3,4 МЕТя, затем последовательно при хорошей переносимости до 4,6; 7,0; 10,2 и 13,6 МЕТя. Нагрузку прекращали при появлении боли или возникновении ишемических изменений на ЭКГ, при достижении субмаксимальной по возрасту частоты сердечных сокращений (ЧСС), повышении АД более 220/120 мм рт. ст. или снижении АД более чем на 20% исходного уровня.
ЭКГ регистрировали в 12 общепринятых отведениях на аппарате CARDЮCONTROL (Нидерланды). ЧСС рассчитывали по ЭКГ в конце каждой минуты нагрузки. АД измеряли аускультативным методом по Короткову на 3-й минуте каждой ступени нагрузки.
Толерантность к физической нагрузке оценивали по пороговой мощности нагрузки в МЕТя, вычисля-
емой по формуле: А = N1 + Т х (N2 - Ш)/180, где А — пороговая мощность, N1 — мощность последней, полностью произведенной нагрузки в МЕТя, Т — время работы незавершенной нагрузки (в секундах), N2 — величина последней неполной нагрузки в МЕТя [12].
Тест считали положительным при возникновении ишемических изменений на ЭКГ в виде горизонтальной депрессии сегмента БТ более 1 мм исходной величины не менее чем в двух последовательных грудных отведениях в сочетании приступа с типичной стенокардической болью или без нее.
Стабильность нагрузочного теста, необходимую для включения пациента в исследование, оценивали при сравнении результатов двух тестов на тредмиле, проведенных с интервалом в 2—4 недели. Тест считали стабильным в случае положительного влияния на ишемию в обоих тестах и различию общей продолжительности нагрузки и времени возникновения депрессии сегмента БТ в этих двух тестах не более чем на 20%, т.е. коэффициент стабильности — отношение большего общего времени нагрузки к меньшему — не должен был превышать 1,2.
Все пациенты проходили общепринятое клиническое, лабораторное (определение липидного профиля, уровня креатинина, мочевины, глюкозы, АСТ, АЛТ, билирубина) и инструментальное обследование (Эхо-КГ, суточное мониторирование ЭКГ).
Терапию триметазидином (предуктал МВ, ангио-зил-ретард или тримектал) проводили в течение 4 мес в рекомендованных дозах — 20 мг 3 раза в день не-пролонгированного препарата и 35 мг 2 раза в день пролонгированной формы.
Оценивали эффективность лечения через 1, 2 и 4 мес по клиническим данным и результатам нагрузочных тестов. Оценивали частоту приступов стенокардии и необходимость приема нитратов короткого действия исходя из дневников, заполненных пациентами, по сравнению с исходным уровнем на базовой терапии (2—4 недели между первым и вторым визитом, когда проводились нагрузочные тесты для включения в исследование).
При проведении нагрузочных тестов оценивали изменение общего времени нагрузки и времени появления депрессии сегмента БТ на 1 мм и более по сравнению с исходным тестом, а также величину депрессии во время максимума нагрузки на исходном тесте по сравнению с ее величиной на той же минуте нагрузки в последующих тестах.
Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета программ SPSS 11.5 с установлением достоверности различий с помощью ^кри-терия Стьюдента. Различия считали достоверными
при р < 0,05, при р < 0,1 отмечалась тенденция к достоверности. Результаты представлены в виде М ± 8. Сравнение протяженных величин, представленных в виде медианы (25,75 процентили) в случае независимых выборок проводилось с использованием критерия Манна—Уитни, зависимых — критерия Вил-коксона.
Всего в наблюдение включены 67 пациентов, которые в зависимости от возраста были разделены на 2 группы — 36 человек составили группу моложе 65 лет и 31 человек старше 65 лет (табл. 1).
Как видно из представленных данных, группы пациентов не различались по соотношению мужчин и
Таблица 1
Клиническая характеристика пациентов со стабильной стенокардией
Примечание. р — достоверность различий между группами пациентов, нд — отсутствие достоверности различий.ЧТКА — чрес-кожная транслюминальная ангиография.
Таблица 2
Показатели толерантности к физической нагрузке
Параметры До 65 лет Старше 65 лет р
Пороговая мощность, МЕТв 6,92 ± 1,9 6,8 ± 2,0 нд
Время до появления депрес- 7,5 ± 3,70 7,0 ± 2,8 нд
сий ST, мин
Выраженность депрессий ST 1,5 ± 0,4 1,4 ± 0,4 нд
на момент прекращения на-
грузки, мм
Примечание: р — достоверность различий между группами пациентов.
женщин, индексу массы тела (ИМТ), частоте артериальной гипертонии (АГ) и сахарного диабета (СД) в анамнезе, величине фракции выброса (ФВ) левого желудочка, частоте приступов стенокардии в неделю и потребности в приеме короткодействующего нитроглицерина.
Однако у лиц старше 65 лет значимо большей была длительность ИБС, и было больше пациентов с ожирением. У них было несколько выше систолическое и ниже диастолическое АД, выше ЧСС, а также частота приступов стенокардии в неделю, однако выявленные различия не достигали статистической значимости. Среди них было меньше пациентов курящих, перенесших инфаркт миокарда (ИМ) и операции на коронарных артериях, эти различия не достигали достоверности.
Тест с физической нагрузкой также не выявил исходно достоверных различий в толерантности к физической нагрузке у лиц разных возрастных групп (табл. 2). Исходя из приведенных данных, набранная группа больных может быть отнесена к лицам со средней работоспособностью.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
При лечении триметазидином отмечено достоверное уменьшение частоты приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине в обеих группах пациентов (рис. 1, 2). В динамике на 1-м, 2-м и 4-м месяце различия между группами не достигали достоверности, однако на 4-м месяце отмечалась тенденция к большему снижению как частоты приступов, так и потребности в нитроглицерине в группе пожилых пациентов. К тому же у двух пациентов этой группы из тех, у кого были приступы на начало исследования (8%), отмечено полное исчезновение приступов стенокардии. У лиц моложе 65 лет таких пациентов не
Параметры До 65 лет Старше 65 лет Р
Число пациентов 36 31 нд
Женщины, % 22 23 нд
Возраст, годы 58,3 + 4,3 71 + 3,6 р < 0,001
Масса тела, кг 79,1 + 11,4 80,3 + 12,4 нд
ИМТ, кг/м2 27,1 + 3,1 27,7 + 3,5 нд
с ИМТ > 30 кг/м2, % 13 38 р = 0,045
Курение во время исследования, % 28 19 нд
Курение в анамнезе, % 72 55 нд
Длительность ИБС, годы 5,8 ± 3,7 9,29 ± 6,5 р = 0,005
В анамнезе
ИМ, % 71,9 62,9 нд
АКШ, % 15,7 3,5 нд
ЧТКА, % 0 4 нд
АГ, % 94,7 96,4 нд
СД, % 14 19 нд
ФВ, % 56,3 ± 7,6 55,9 ± 7,0 нд
САД, мм рт. ст. 127,8 ± 16,3 131,3 ± 15,1 нд
ДАД, мм рт. ст. 79,8 ± 9,2 76,5 ± 7,0 нд
ЧСС, уд/мин 64,8 ± 9,6 69,2 ± 9,4 нд
Пациенты с приступами стенокардии на базовой те- 29(83) 25(81) нд
рапии, п, %
Исходное число приступов стенокардии в неделю 1,73 (0,79; 4,34) 2,2 (0,5; 3,5) нд
Количество приемов нитроглицерина в неделю 0,70 (0,0; 1,04) 0,58 (0,0; 2,46) нд
Рис. 1. Влияние терапии триметазидином на частоту приступов стенокардии и прием нитратов короткого действия. Данные представлены в виде медианы. * — р < 0,001, ** — р = 0,001, & — р = 0,002, § — р = = 0,003, $ — р = 0,004, # — р = 0,006
оказалось. От 1-го к 4-му месяцу лечения нарастала выраженность антиангинального эффекта триметазидина. В этот период число приступов стенокардии уменьшилось на 38% в группе пожилых пациентов (р = 0,002) и на 25,4% в группе до 65 лет (р = 0,006). Количество принимаемых короткодействующих нитратов от 1-го к 4-му месяцу терапии в группе пожилых пациентов также снижалось достоверно — на 26,4 % (р = 0,023) и имело тенденцию к достоверному снижению — на 18,9% (р = 0,064) у пациентов до 65 лет (см. рис. 2).
Улучшение клинической картины заболевания сопровождалось увеличением толерантности к физической нагрузке — увеличивалась достигнутая (пороговая) мощность нагрузки (рис. 3) и время до возникновения депрессий БТ на ЭКГ (рис. 4). Эффект нарастал по мере увеличения продолжительности лечения. Статистически значимое увеличение пороговой мощности отмечено уже к первому месяцу лечения в обеих возрастных группах. В дальнейшем прирост пороговой мощности по сравнению с исходным уровнем продолжал увеличиваться. К 4-му месяцу в обеих группах отмечались достоверные различия поро-
О --50 --20 -■3040 --50 --60 -
1 1,'й.Г. 2 Ч ие:. 1' 4- 1,'ЛГ:
I I
I II
1 Ея] ■
-39 -39.2
-И -4Й.5
О * Ю -
го -
-зо -н
-40
-я -60
В рХПЛП
Дякамлй гдогут»С1еч<№Ни'и
1 плп; 2 ик 4 ик 1 4 и к.
I I I 1_
г-ж -за1
Длнакыщ приещ чгтрзт;в юдотдоо делстенн
Рис. 2. Частота приступов стенокардии и приема нитратов короткого действия при терапии тримета-зидином. 1-й, 2-й, 4-й месяц — динамика по сравнению с исходным уровнем, 1—4-й месяц — динамика между 1-м и 4-м месяцем.
17«6-
а-21-о-
нсюшю 1 на 1 шя □ ^ Е5 лег П>ЙШ Пороговая мсщьосты Ие1?
1 и« 2 и« 4-мК 1-4- иМ Н < 65 овт П > 65 лег
% НиЕИЕНН? ОТ НССОДЧС-О
Рис. 3. Влияние терапии триметазидином на величину пороговой мощности нагрузки. * - р < 0,001, & - р = 0,002; 1-й, 2-й, 4-й месяц - динамика по сравнению с исходным уровнем, 1-4-й месяц — динамика между 1-м и 4-м месяцем.
говой мощности по сравнению с 1-м месяцем терапии: в группе до 65 лет - на 10,5% (р = 0,002) и группе старше 65 лет - на 8% (р = 0,017). В данном случае отмечалась тенденция к достоверно большему приросту пороговой мощности у лиц до 65 лет на 2-м (р = 0,091) и 3-м месяце терапии (р = 0,063) (см. рис. 3).
Время до появления депрессий ST на ЭКГ увеличивалось достоверно в обеих группах, при этом имелась тенденция к большему приросту этого показателя у лиц до 65 лет, но различия не были значимыми (см. рис. 4).
При лечении триметазидином в обеих группах пациентов происходило высоко достоверное уменьшение депрессии сегмента ST, оцененной на той же минуте нагрузки, при которой был прекращен исходный тест. Этот эффект проявлялся с 1-го месяца терапии, выраженность его нарастала по мере продолжения лечения и значимых различий этого эффекта у людей разных возрастных групп не было.
К 4-му месяцу лечения триметазидином у 2 пациентов (7,4%) старше 65 лет и у 3 пациентов (8,8%) до 65 лет (из всех выполнивших тест на 4-м месяце исследования) не было значимой депрессии ST на момент окончания нагрузочного теста. Причиной прекращения нагрузки у этих пациентов была усталость ног или общая усталость (рис. 5).
Рис. 4. Влияние терапии триметазидином на время до появления значимой депрессии сегмента ST'. * - р < 0,001, ** - р = 0,02, # - р = 0,025, & - р = 0,001, $ - р = 0,002.
Рис. 5. Влияние терапии триметазидином на величину депрессии сегмента БТ на той же минуте, на которой была закончена исходная нагрузка. * — р < 0,001, ** — р < 0,007.
Известно, что лечение пациентов пожилого возраста может быть сложным, обусловленным полиморбидностью [9] и большой частотой побочных эффектов при проведении лекарственной терапии. У лиц пожилого возраста часто затруднено применение препаратов, обладающих антиангинальными свойствами, в основном за счет изменения гемодинамических параметров. В связи с этим применение у них метаболических цитопротекторов может быть весьма выгодным. По данным многих исследований и мета-анализов, триметазидин обладает выраженной проти-воишемической и антиангинальной активностью. При лечении триметаздином частота приступов стенокардии, также как и потребность в
нитроглицерине, снижается по сравнению с плацебо и его антиангинальная эффективность сравнима с действием других препаратов, влияющих или не влияющих на гемодинамику [13,17], показано также увеличение толерантности к нагрузке и хорошая его переносимость. В исследованиях у лиц пожилого возраста [11,20] также продемонстрировали снижение частоты приступов стенокардии, ее функционального класса и повышение толерантности к физической нагрузке. Причем в исследовании ПАРАЛЛЕЛЬ [10] добавление триметазидина модифицированного высвобождения к терапии р-адреноблокаторами приводило к большему снижению частоты приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине у лиц старше 60 лет, чем у более молодых, в отличие от добавления нитросорбида, антианги-нальная эффективность которого не зависела от возраста пациентов. При лечении триметазиди-ном нами отмечено уменьшение частоты приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине в обеих группах пациентов; у лиц пожилого возраста антингинальная активность препарата была выражена в большей степени, чем у более молодых пациентов, но различия не достигали достоверности (см. рис. 2), что может быть обусловлено, вероятнее всего, малой выборкой пациентов.
Важно, что улучшение клинической картины заболевания при добавлении к базовой терапии триметазидина было подтверждено объективными данными в тесте с физической нагрузкой: значительно увеличивалась пороговая мощность нагрузки, продолжительность нагрузки до возникновения ишемических изменений на ЭКГ в обеих группах независимо от возраста пациентов. При этом выраженность депрессии БТ на максимуме нагрузки в исходном тесте значимо уменьшалась в тесте, который проводился на фоне терапии триметазидином, что свидетельствует о выраженном антиишемическом эффекте препарата.
Необходимо подчеркнуть еще два очень важных аспекта:
1. Лечение метаболическими цитопротекто-рами, в частности триметазидином, должно быть длительным, так как по мере увеличения продолжительности лечения антиангинальный эффект и толерантность к физической нагрузке в обеих возрастных группах повышались, что совпадает с данными и других исследований [3,4,10,19].
2. Проведенные ранее исследования позволяют сделать заключение, что добавление тримета-зидина к р-адреноблокаторам более обоснованно, чем добавление нитратов: уже со 2-го месяца терапии отмечается значительно более выраженная антиангинальная и противоишемическая активность в комбинации р-адреноблокаторов с триметазидином, чем с нитратами [6,7,10,18].
ВЫВОДЫ
Данные проведенного исследования свидетельствуют о целесообразности использования три-метазидина в лечении стабильной стенокардии независимо от возраста пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Асташкин Е.И., Глезер М.Г. Метаболические цитопро-текторы и механизмы их действия. Энергетический обмен сердца. Выпуск 1, М.: ООО Компания Медиком, 2009. 12 с.
2. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Особенности применения лекарства в гериатрической практике // Фармате-ка. 2008.Т. 162. № 8. С. 3-19.
3. Бубнова М.Г., Аронов Д.М., Оганов Р.Г. и др. Клиническая характеристика и общие подходы к лечению пациентов со стабильной стенокардией в реальной практике. Российское исследование «ПЕРСПЕКТИВА» (часть I) // КВПТ. 2010. Т. 10. № 9. С. 11-21.
4. Васюк Ю.А., Шальнова С.А., Школьник Е.Л., Куликов К.Г. Исследование ПРИМА: триметазидин с модифицированным высвобождением действующего вещества в лечении пациентов со стабильной стенокардией, перенесших инфаркт миокард. Эпидемиологический и клинический этапы // Кардиология. 2008. Т. 12. С. 1-4.
5. Глезер М.Г. Лечение стенокардии при аортальном стенозе. Клинический разбор. 2007 г УМП. Москва: ООО «Компания Медиком», 24 с.
6. Глезер М.Г., Новикова М.В., Киселева И.В., Сайги-тов Р.Т. Сравнительная оценка эффективности присоединения к терапии Р-адреноблокаторпами пролонгированной формы триметазидина или изосорбида динит-рата у пациентов со стабильной стенокардией // Кар-диоваскулярная терапия и профилактика, 2006. № 4. С. 57-64.
7. Глезер М.Г. Киселева И.В, Новикова М.В, Шокина Т.В. Стабильная стенокардия. М.: Медиком, 2011.
8. Комаров А.Л., Шахматова О.О., Ильченко Т.А. и соавт. Факторы, определяющие прогноз пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (5-летнее про-
спективное исследование) // Кардиология. 2012. Т. 52. № 1. С. 4-14.
9. Лазебник Л.Б. Полиморбидность у пожилых // Сердце. 2007. № 7. С. 25-27.
10. Оганов Р.Г., Глезер М.Г. Результаты Российского исследования ПАРАЛЛЕЛЬ: Программа выявления пациентов с неэффективной терапией бета-адреноблока-торами и сравнительной оценки эффективности добавления к терапии Предуктала МВ или изосорбида ди-нитрата при стабильной стенокардии // Кардиология. 2007. Т. 3. С. 4-13.
11.Сыркин А.Л., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и соавт. Триметазидин при стабильной стенокардии напряжения у больных старше 65 лет // Кардиология. 2002. № 6. С. 24-31.
12. Тавровская Т.В. Велоэргометрия. СПб: Инкарт, 2007. С. 151.
13. Danchin N., Marzilli M., Parkhomenko A., Ribeiro J.P. Efficacy comparison of trimetazidine with therapeutic alternatives in stable angina pectoris: a network meta-analy-sis // Cardiology. 2011. Vol. 120. № 2. P. 59-72.
14. De Felice F., Fiorilli R., Parma A. et al. Comparison of one-year outcome of patients aged <75 years versus 175 years undergoing «rescue» percutaneous coronary intervention. Amer. J. Cardiol. 2011. Vol. 108. № 8. P. 1075-1080.
15. Hammerlein A., Derendorf H., Lowwenthal D.T. Pharma-cokinetic and pharmacodynamic changes in the elderly // Clin. Pharmacokinet. 1998. Vol. 35. P. 49-64.
16. Kozuch M., Kralisz P., Korecki J. et al. Early and long-term prognosis of patients with coronary artery disease treated with percutaneous coronary interventions in 2005. Experience of single large-volume PCI center // Adv. Med. Sci. 2011. Vol. 56. № 2. P. 222-230.
17. Marzilli M., Klein W. Efficacy of tolerability of trimetazi-dine in stable angina: A meta-analysis of randomized, double-blind controlled trail // Coron. Artery Dis. 2003. Vol. 14. P. 171-179.
18. Michaelides A.P., Spiropoulos K., Dimopoulos R. et al. Antianginal efficacy of the combination of the trimetazi-dine — propranolol compared with isosorbide dinitrate — propranolol in patients with stable angina // Clin. Drug. Invest. 1997. Vol. 13. P. 8-14.
19. Shlyakhto E.V., Almazov V.V., Nifontov E.M. et al. An-tianginal effects of trimetazidine and left ventricular function improvement in patients with stable angina pectoris. Amer. J. Cardiovasc. Drugs. 2002. Vol. 2. № 2. P. 119-124.
20. Szwed H.; Sadowski Z.; Elikowski W. et al. Anti-ischae-mic efficacy and tolerability of trimetazidine in elderly patients with angina pectoris: A sub-study from TRIMPOL-1 (Trimetazidine in Poland) // Clin. Drug. Invest. 2000. Vol. 19. № 1. P. 1-8.
21. Walker J., Wynne H. Review: the frequency and severity of adverse drug reactions in elderly people // Age Aging. 1994. Vol. 23. P. 255-259.
Поступила 19.10. 2012
