CC BY
285
Днттшш терапия
Антиагрегантная терапия: место аспирина в низких дозах в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний
^ О.А. Кисляк
Кафедра госпитальной терапии Московского факультета РГМУ
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются самой частой причиной смерти в индустриально развитых странах. По данным Всемирной организации здравоохранения от ССЗ ежегодно умирает 17 млн. человек, что составляет не менее 1/3 всех смертей. К 2020 г. ишемическая болезнь сердца (ИБС) и инсульт станут ведущими причинами смерти и инвалидности во всем мире, причем смертность от ИБС достигнет 20 млн. человек в год. Именно поэтому борьба с ССЗ и их причинами является основной задачей кардиологии XXI века. Влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность может оказать не только внедрение в практику высокоэффективных лечебных технологий и новых медикаментозных препаратов для лечения ССЗ, но и, прежде всего, мероприятия первичной и вторичной профилактики, нацеленные на непосредственные причины развития патологических процессов в артериях.
Как известно, морфологическим субстратом ИБС и ряда других ССЗ является атеросклероз. Патогенез атеросклероза, лежащего в основе артериальной патологии, включает в себя повреждение эндотелия различными факторами с развитием воспаления, клеточной пролиферации и последующее формирование фиброзной бляшки. Участие в этих процессах многочисленных факторов (моноцитов, тромбоцитов, медиаторов воспаления, цитокинов, факторов роста, гладкомышечных клеток, фибробластов, липидов) делает их много-
гранными и зависящими от разнообразных генетических особенностей и воздействий внешней среды.
Современные представления о патофизиологии атеросклероза привели к пониманию важной роли целого ряда факторов в формировании атеросклеротического процесса в артериях и возникновении атеро-тромбоза. Концепция факторов риска (ФР) ССЗ базируется, с одной стороны, на результатах фундаментальных исследований атеросклероза как патологического состояния, а с другой стороны, на тех заключениях, которые были сделаны по итогам проспективных популяционных и клинических рандомизированных исследований. Эта концепция в настоящее время позволила, используя различные алгоритмы для прогноза рисков, применять разные стратегии профилактики атеросклероза (популяционную и в группах высокого риска) с целью максимально возможного снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. На сегодняшний день не вызывает сомнения тот факт, что борьба с ФР играет важнейшую роль как в первичной, так и во вторичной профилактике ССЗ.
К факторам риска ССЗ относятся особенности образа жизни (употребление богатой насыщенными жирами пищи, курение, злоупотребление алкоголем, низкая физическая активность), биохимические и физиологические параметры (повышенное артериальное давление, дислипидемия, гипергликемия и сахарный диабет, ожирение,
--------------------Лечебное дело 2.2008
Международные рекомендации
тромбогенные факторы) и индивидуальные характеристики (возраст, пол, семейный анамнез). Значение многих ФР, таких как артериальная гипертензия, дислипиде-мия, курение, сахарный диабет и др., для определения прогноза сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в настоящее время подтверждено результатами многочисленных проспективных исследований в больших популяционных группах. Известно, что три основных фактора (дис-липидемия, курение и артериальная гипертензия) и их сочетания ответственны за более чем 3/4 всех случаев ССЗ в мире.
Важную роль в патогенезе ССЗ и их осложнений играет состояние первичного и вторичного гемостаза, противосвертываю-щей системы и фибринолиза. Это связано с тем, что основные осложнения атеросклеротических заболеваний (инфаркт миокарда и инсульт) напрямую связаны с процессами тромбообразования. Наибольшее значение для осуществления профилактики ССЗ имеет состояние первичного гемостаза.
Основные этапы первичного гемостаза
Тромбоциты не только играют важнейшую роль в инициации первичного гемостаза, но и ответственны за возникновение патологического тромбоза, особенно в артериальной системе, в местах повреждения эндотелия или разрывов атероматозных бляшек.
В физиологических условиях тромбоциты свободно циркулируют в сосудистом русле, значимо не взаимодействуя с другими клетками. При повреждении сосудистой стенки активность тромбоцитов быстро изменяется, что (в зависимости от выраженности тромбоцитарных реакций и функциональной способности регуляторных механизмов) либо обеспечивает адекватный гемостатический ответ на повреждение, либо приводит к развитию жизнеугрожающего тромбоза. Роль тромбоцитов в
Лечебное дело 2.2008-------------------
возникновении артериального тромбоза определяется 5 процессами: адгезией, активацией, секрецией, агрегацией и влиянием на коагуляционный гемостаз.
Первым этапом инициации тромбообра-зования служит адгезия, которая регулируется специфическими поверхностными рецепторами на тромбоцитах — они связываются с адгезивными белками, находящимися в основном в сосудистой стенке. Важнейшими медиаторами адгезии являются коллаген и фактор Виллебранда, которые соединяются с гликопротеиновыми (ОР) рецепторами тромбоцитов 1а/11а и 1Ь/1Х. При значительном повреждении фактор Виллебранда может также соединяться с ОР-рецептором ИЬ/Ша.
Вслед за адгезией возникает активация тромбоцитов, которая регулируется различными активаторами, часть из которых высвобождается из самих тромбоцитов. Активаторы связываются с гликопротеи -нами и инициируют различные пути агрегации, важнейшими из которых считаются мобилизация кальция в сочетании с экспрессией ОР-рецепторов ИЬ/Ша и усиление продукции тромбоксана А2. Активация тромбоцитов включает в себя также изменение их формы и способности присоединяться к сосудистой стенке и взаимодействовать с другими клетками (в частности с лейкоцитами).
Процесс активации тесно связан с секрецией медиаторов из плотных гранул и а-гранул. Плотные гранулы содержат аде-нозиндифосфат (АДФ), серотонин и кальций, каждый из которых является важным медиатором агрегации, а а-гранулы представляют собой депо белковых медиаторов гемостаза (фибриногена, фактора Вилле-бранда и гликопротеинов).
На этапах адгезии, активации и секреции тромбоциты подготавливаются к агрегации и “прикрывают” место повреждения, создавая базу для будущего образования тромба. Важнейшими элементами процес-
Таблица 1. Антитромбоцитарные препараты
Класс препаратов Механизм действия Препарат Режим применения
АСК в низких дозах Влияние на циклооксигеназу и подавление выработки тромбоксана Аз Аспирин Перорально 50-325 мг/сут
Антагонисты Подавляют АДФ-агрегацию Клопидогрел Перорально 75 мг/сут (300 мг/сут
АДФ-рецепторов тромбоцитов Тиклопидин при остром коронарном синдроме) Перорально 250 мг/сут
Блокаторы Ингибируют агрегацию Абциксимаб, Внутривенно в условиях
ОР-рецепторов тромбоцитов путем блокады эптифибатид, специализированного отделения,
ИЬ/Ша ОР-рецепторов ИЬ/Ша тирофибан дозы значительно варьируют
Ингибиторы фосфодиэстеразы Ингибируют фосфодиэстеразу, повышают продукцию простациклина, снижают агрегацию тромбоцитов Дипиридамол Перорально 75-100 мг 4 раза в день
са агрегации являются возникновение связи фибриногена с ОР-рецепторами ИЬ/Ша и влияние тромбоксана А^.
Препараты для антиагрегантной терапии
Существующие в настоящее время анти-агрегантные препараты подразделяются на
4 основные группы: это ацетилсалициловая кислота (АСК) в низких дозах, антагонисты АДФ-рецепторов, блокаторы ОР-рецепторов ИЬ/Ша и ингибиторы фосфодиэстера-зы, механизмы действия которых существенно различаются (табл. 1).
АСК (аспирин) в низких дозах необратимо ацетилирует циклооксигеназу (ЦОГ), нарушая синтез простагландинов и тром-боксана А2, вследствие этого тормозится агрегация тромбоцитов в ответ на АДФ, коллаген и другие стимуляторы агрегации. Так как АСК в большей степени ингибирует активность ЦОГ-1 (которая в основном находится в тромбоцитах), чем ЦОГ-2 (которая активируется в тканях при воспалении), аспирин способен тормозить агрегацию тромбоцитов в меньших дозах, чем требуется для противовоспалительного действия. АСК в дозе 100 мг снижает продукцию тромбоксана А на 80%. После приема внутрь аспирин быстро абсорбиру-
ется в желудке и двенадцатиперстной кишке, создавая пиковую концентрацию в сыворотке крови через 15—20 мин и подавляя агрегацию тромбоцитов через 40—60 мин. Антитромбоцитарный эффект аспирина развивается даже до того, как АСК начинает определяться в периферической крови, за счет влияния на тромбоциты в портальной системе. Несмотря на то что концентрация АСК в плазме быстро снижается (период полувыведения составляет около 20 мин), антиагрегантный эффект сохраняется в течение всей жизни тромбоцитов (7 ± 2 дня) благодаря необратимой инактивации ЦОГ-1. Так как в течение суток замещается 10% циркулирующих тромбоцитов, способность тромбоцитов к агрегации восстанавливается (до уровня >50% от исходного) через 5—6 дней.
Антагонисты АДФ-рецепторов, к которым относятся тиклопидин и клопидогрел, необратимо и селективно связываются с АДФ-рецепторами. В результате подавляется активация тромбоцитов на ранних стадиях, нарушается агрегация в ответ на АДФ, помимо этого снижается способность к активации ОР-рецепторов ИЬ/Ша. Тиклопидин является слабым дозозависимым антиагрегантом. После всасывания тиклопидин быстро метаболизируется в печени с образованием нескольких метаболи-------------------¡чвбнов дело 2.2008 П
Международные рекомендации
тов, непосредственно ингибирующих агрегацию тромбоцитов. При приеме стандартных доз его эффект начинает проявляться в первые 24-48 ч, а максимум действия достигается через 3-6 дней. Антиагрегант-ный эффект сохраняется в течение 72 ч после последнего приема препарата.
Клопидогрел является во много раз более сильным антиагрегантом, чем тиклопи-дин. Он селективно ингибирует АДФ-ре-цептор, тормозит мобилизацию внутриклеточного кальция и активацию ОР-рецепторов 11Ь/111а. Сам клопидогрел не обладает антиагрегантной активностью, но интенсивно метаболизируется в печени, образуя активный метаболит. Антиагре-гантный эффект проявляется уже в первые сутки, а его выраженность стабилизируется через 3-7 дней, когда АДФ-агрегация подавляется на 40-60%. Полное удаление активного вещества из циркуляции наблюдается через 5 дней.
Дипиридамол подавляет агрегацию тромбоцитов за счет влияния на фосфодиэсте-разу, в результате чего повышается уровень циклического аденозинмонофосфата и продукция простагландина 12 (простацик-лина), обладающего вазодилатирующим и антиагрегантным действием. Период полу-выведения дипиридамола составляет 10 ч, в связи с чем его необходимо назначать не менее 2 раз в сутки. Эффективность препарата при монотерапии низкая.
Блокаторы GP-рецепторов Иb/Шa представляют собой антитела, а также белковые и небелковые молекулы, обладающие структурным сходством с фибриногеном и другими циркулирующими лигандами, активирующими агрегацию. Абциксимаб, эп-тифибатид и тирофибан вводятся внутривенно, быстро связываются с ОР-рецепторами 11Ь/111а и вызывают кратковременное (не более суток), но значительное подавление агрегации.
Лечебное дело 2.2008
Преимущества аспирина перед другими антиагрегантами
Аспирин в низких дозах обладает рядом существенных преимуществ по сравнению с другими антиагрегантами. Прежде всего, аспирин является значительно более мощным ингибитором агрегации, чем тиклопи-дин и дипиридамол, и может с успехом применяться в виде монотерапии. Важным свойством аспирина служит скорость наступления эффекта, по которой он значительно опережает антагонисты АДФ-ре-цепторов, в частности клопидогрел. Влияние на агрегацию после последнего приема у аспирина сохраняется несколько дольше, чем у антагонистов АДФ-рецепторов, и значительно дольше, чем у блокаторов ОР-рецепторов 11Ь/111а. Простой пер-оральный путь приема аспирина дает ему важные преимущества перед блокаторами ОР-рецепторов 11Ь/111а, использование которых возможно лишь в специализированном отделении.
По результатам ряда исследований, при сочетании терапии клопидогрелом с липо-фильными статинами (например, аторва-статином или симвастатином, особенно в высоких дозах), назначение которых показано в аналогичных клинических ситуациях (ИБС и другие ССЗ), антиагрегантные эффекты клопидогрела практически полностью нивелируются. В отличие от клопи-догрела аспирин не метаболизируется в печени с участием системы цитохрома р450, поэтому риск подавления его антиагре-гантной активности при одновременном использовании других препаратов минимален. В то же время показано, что назначение АСК и статинов (правастатина) значительно снижает риск сердечно-сосудистых событий. Вероятность того, что имеется синергизм действия этих препаратов (в том числе в отношении эндотелиальной функции) составляет 92%.
Дополнительным положительным свойством АСК служит ее влияние даже в низ-
йнттшная терапия
ких дозах на ЦОГ-2, что может существенно снизить уровень С-реактивного белка в крови и предотвратить подавление выработки эндотелием окиси азота. Имеются данные о том, что при лечении аспирином в низких дозах улучшается эндотелиальная функция (особенно у пациентов с сахарным диабетом и метаболическим синдромом), подавляется пролиферация гладкомышечных клеток сосудов и замедляется рост атеросклеротических бляшек.
Аспирин в низких дозах хорошо переносится и обладает благоприятным профилем безопасности. Среди нежелательных эффектов (НЭ) АСК наибольшее значение имеют геморрагические осложнения — прежде всего, возможность возникновения геморрагического инсульта у пациентов с высоким риском ССЗ. В то же время необходимо отметить, что в исследовании САРЫЕ при сравнении НЭ терапии кло-пидогрелом и аспирином в низких дозах не было выявлено достоверных различий по частоте возникновения геморрагического инсульта. Лечение блокаторами ОР-рецепторов НЪ/Ша также ассоциировано с геморрагическими осложнениями. Кроме того, при лечении этими препаратами, как правило, требуется сопутствующая терапия гепарином и АСК, что достоверно увеличивает риск кровотечений по сравнению с монотерапией АСК. Введение блокаторов ОР-рецепторов 11Ь/111а ассоциировано с тромбоцитопенией, что, с одной стороны, увеличивает риск кровоточивости, а с другой стороны, приводит к последующей активации тромбоцитов. Что касается таких НЭ, как кожная сыпь и диарея, то при лечении аспирином они возникают значительно реже, чем при использовании антагонистов АДФ-рецепторов. Наихудший профиль безопасности имеет тиклопидин, при лечении которым НЭ возникают в 10—15% случаев, причем особую угрозу представляют его гематологические НЭ: нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцито-
Рис. 1. Риск развития эрозий желудка через 5 дней от начала лечения при использовании различных форм АСК. * — различия по сравнению с другими формами АСК достоверны, р = 0,003.
пения и тромботическая тромбоцитопени-ческая пурпура.
Лечение АСК лимитируется НЭ со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): эрозиями слизистой оболочки, болями в эпигастральной области, диспептическими симптомами. Эти НЭ реже встречаются при приеме малых доз АСК, а также ее кишечнорастворимой защищенной формы (рис. 1). Преимущества кишечнорастворимой защищенной формы АСК (Аспирин Кардио) обусловлены покрытием таблеток защитной оболочкой, которая обеспечивает всасывание препарата в щелочной среде тонкого кишечника. В проспективном исследовании, включавшем 2739 больных, было показано, что частота НЭ со стороны ЖКТ при лечении Аспирином Кардио была значительно меньше, чем при лечении АСК. Переход с обычной АСК на Аспирин Кардио уменьшил риск симптомов со стороны ЖКТ на 60%, а через 1 год терапии Аспирином Кардио он стал сопоставимым с риском у больных, получавших Аспирин Кардио с начала наблюдения.
Безусловным преимуществом АСК служит низкая стоимость препарата по срав-
Международные рекомендации
4 г
Й _ т Н
Sg
І«1
о
3,89
2,84
1,44
0,05
ІІ-
Ir
а а s' ^
5 ° Is о о^
І о
К п £ н й
Рис. 2. Ежедневные затраты на антиагрегант-ную терапию различными препаратами (по данным сайта www.drugstore.com на 10.02.2006).
нению с другими антиагрегантами. Ежедневные затраты на антиагрегантную терапию при использовании Аспирина Кардио составляют только 0,05 долл. США, в то время как использование других препаратов (дипиридамола, тиклопидина и клопи-догрела) значительно повышает стоимость лечения (рис. 2). У пациентов с 10% риском стоимость предотвращения одного коронарного события в течение 5 лет с помощью клопидогрела оказалась в 17 раз выше, чем при приеме АСК в низких дозах.
Таблица 2. Снижение сердечно-сосудистой смертности при использовании антитромбоци-тарных препаратов по данным Antithrombotic Trialists’ Collaboration
Категория пациентов Число предотвращенных смертей на 1000 пролеченных пациентов Достоверность, p
Перенесенный ИМ 14 0,0006
Острый ИМ 23 <0,0001
Перенесенный 7 0,04
инсульт или ТИА
Острый инсульт 5 0,05
Добавление клопидогрела к терапии АСК практически не улучшает прогноз, но увеличивает стоимость лечения.
Роль аспирина в первичной и вторичной профилактике ССЗ
Аспирин является наиболее изученным антитромбоцитарным препаратом. Значительное число исследований по первичной и вторичной профилактике ССЗ, проведенных с использованием аспирина, позволяет с уверенностью говорить о его эффективности у пациентов с инфарктом миокарда (ИМ), нестабильной стенокардией, стабильной стенокардией, транзиторными ишемическими атаками (ТИА), ишемическим инсультом, а также у пациентов без ССЗ с высоким или низким риском.
Наибольшая польза от применения аспирина выявлена у пациентов с установленными ССЗ, что делает его незаменимым препаратом для вторичной профилактики. Роль аспирина во вторичной профилактике ССЗ изучалась в многочисленных исследованиях. Анализ этих исследований не оставляет сомнений в эффективности антитромбоцитарной терапии аспирином для профилактики сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смертности у пациентов с перенесенным ИМ, острым ИМ, перенесенным инсультом или ТИА, а также острым инсультом (табл. 2). Суммарное снижение сердечно-сосудистой смертности при применении анти-тромбоцитарной терапии составляет 15% (р < 0,0001), в связи с этим сделано заключение, что антиагреганты должны назначаться всем пациентам с высоким риском сердечно-сосудистых событий на постоянной основе и на длительный срок. В этом же исследовании было продемонстрировано, что риск серьезных кровотечений у пациентов с ИМ на фоне терапии антиагре-гантами не увеличивается. Это позволяет говорить о том, что у пациентов с ИМ выгода от использования антитромбоцитар-
Лечебное дело 2.2008
йнтитшная терапия
2 г
(б)
---Аспирин Кардио
— Плацебо
Снижение риска ишемического инсульта на 24%, р = 0,009
Годы
Рис. 3. Снижение риска инсульта (а) и ишемического инсульта (б) при применении Аспирина Кардио в исследовании WHS.
ных препаратов значимо больше, чем потенциальный риск возникновения кровотечений.
Большой интерес представляет и влияние терапии аспирином на возникновение сердечно-сосудистых событий у пациентов в других группах высокого риска (стабильная стенокардия, заболевания периферических артерий, сахарный диабет). Было обнаружено, в частности, что у пациентов со стабильной стенокардией лечение аспирином в низких дозах достоверно снижает риск всех сердечно-сосудистых событий, ИМ, инсульта и смертности, в связи с чем аспирин показан всем таким пациентам (в отсутствие противопоказаний).
Cpавнение эффективности монотерапии аспирином и других режимов антиаг-регантной терапии показало, что дипири-дамол (как в виде монотерапии, так и при добавлении к АCK) не приводил к достоверному снижению риска сердечно-сосудистых событий, а антагонисты АДФ-ре-цепторов достоверно снижали частоту сердечно-сосудистых событий, но не сердечно-сосудистую смертность. ^оме того, добавление клопидогрела к терапии аспирином повышало риск серьезных кровотечений на 38% (p = 0,001). Лечение блокато-рами GP-рецепторов IIb/IIIa в сочетании с
аспирином также позволяло уменьшить частоту сердечно-сосудистых событий, но не снижало сердечно-сосудистую смертность.
Имеются безусловные доказательства того, что лечение АСК в низких дозах обладает высокой эффективностью и при первичной профилактике ССЗ, в то время как возможности других антиагрегантов (в частности клопидогрела) в этой области изучены недостаточно. Польза от использования АСК была продемонстрирована у различных категорий людей: как у практически здоровых мужчин и женщин, так и у пациентов с факторами риска. По данным метаанализа 5 клинических исследований по первичной профилактике ССЗ (British Doctors’ Trial, Hypertension Optimal Treatment Study, Physicians’ Health Study, Primary Prevention Project, Thrombosis Prevention Trial) применение АСК в низких дозах значительно снизило риск первого нефатального ИМ — на 32% (p = 0,001). При этом, однако, не было выявлено достоверного снижения риска инсульта, хотя во всех
5 исследованиях частота возникновения инсульта была ниже ожидаемой.
В метаанализе данных крупного исследования Women’s Health Study (Исследование здоровья женщин, WHS) было показано, что в группе, получавшей АСК в низ-
-Лечебное дело Z.Z008 Ц
Международные рекомендации
ких дозах (n = 47293), в сравнении с группой плацебо (n = 45580) риск первого нефатального ИМ был ниже на 24%, риск развития ИБС — на 23%, а риск развития всех ССЗ — на 15% (р = 0,001 для всех рисков). Важность результатов исследования WHS заключается, прежде всего, в том, что оно впервые показало, что использование АСК в низких дозах, ранее считавшееся полезным в основном у мужчин, следует признать полезным при первичной профилактике ССЗ и у женщин, особенно в возрасте >65 лет. Кроме того, в исследовании WHS продемонстрировано, что применение АСК в низких дозах (Аспирин Кардио) у женщин >45 лет достоверно снижает не только риск коронарных событий, но и риск инсульта, особенно ишемического (рис. 3). Это особенно важно в связи с тем, что у женщин доля инсультов и инфарктов миокарда среди всех ССЗ значительно больше, чем у мужчин. Кроме того, смертность от первого инсульта у женщин выше, чем у мужчин (16 и 8%).
Таким образом, можно считать доказанным, что у практически здоровых людей, особенно у лиц, чей индивидуальный 10-летний риск первого коронарного события >10%, польза от применения АСК в низких дозах значительно перевешивает любые другие риски.
Современные международные рекомендации по применению антиагрегантов
Понимание необходимости использования антиагрегантов, которая подтверждена в различных исследованиях, привело к тому, что все современные рекомендации предлагают алгоритмы назначения анти-тромбоцитарных препаратов в различных клинических ситуациях с учетом существующих представлений о классах и уровнях доказательности.
Лечебное дело 2.2008------------------
Классы доказательности:
I — свидетельства или общее согласие с тем, что лечение полезно/эффективно;
II — разноречивые свидетельства и/или мнения о полезности/эффективности лечения;
11а — большинство свидетельств и мнений за полезность/эффективность лечения;
11Ь — большинство свидетельств и мнений против полезности/эффективности лечения;
III — свидетельства или общее согласие с тем, что лечение не является полезным и эффективным.
Уровни доказательности:
А — данные получены в крупных рандомизированных клинических исследованиях или в метаанализах;
В — данные получены в небольших рандомизированных или нерандомизированных исследованиях;
С — мнение получено в результате соглашения экспертов.
Безусловным лидером во всех рекомендациях является АСК в низких дозах.
Для лечения пациентов со стабильной стенокардией (Рекомендации Европейского общества кардиологов (ЕОК) по стабильной стенокардии, 2006; Рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) по диагностике и лечению стабильной стенокардии, 2004) в качестве препарата выбора предлагается использовать аспирин в дозе 75—150 мг/сут (класс !А). Клопидогрел рекомендуется использовать только в качестве альтернативы при непереносимости аспирина (класс ГС).
Антиагрегантную терапию у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST (Рекомендации ЕОК по диагностике и лечению ОКС без подъема сегмента ST, 2007; Рекомендации ВНОК по диагностике и лечению ОКС без подъема сегмента ST, 2006) предлагается проводить разными группами антитромбо-цитарных препаратов, однако основную
Днтиагрегантная терапия
роль продолжает играть аспирин. Лечение аспирином в дозе 160—325 мг/сут с последующей поддерживающей терапией в дозе 75—100 мг/сут рекомендуется всем больным с подозрением на ОКС при отсутствии явных противопоказаний (класс ЬА). Одновременно показано назначение клопидо-грела в дозе 300 мг/сут с последующей поддерживающей терапией в дозе 75 мг/сут (класс !А). Замена аспирина при его непереносимости клопидогрелом менее желательна (класс №). У пациентов с высоким риском (особенно у пациентов с высоким уровнем тропонинов, депрессией сегмента ST или сахарным диабетом) в дополнение к пероральной антитромбоцитарной терапии рекомендуется использовать блокато-ры ОР-рецепторов ПЬ/Ша (класс Па-А).
При инфаркте миокарда (Рекомендации ЕОК по острому инфаркту миокарда, 2003) в острой фазе необходимо использование аспирина в дозе 150—325 мг/сут (класс !А). Для вторичной профилактики назначается аспирин в дозе 75—100 мг/сут (класс !А), а при его непереносимости — клопидогрел в дозе 75 мг/сут (класс ПЬ-С; есть тенденция к повышению класса доказательности, пока не зафиксированная в рекомендациях). Предлагается также использовать блокато-ры ОР-рецепторов ПЬ/Ша (абциксимаб).
Уточнена роль антиагрегантов при чрескожных коронарных вмешательствах (ЧКВ) (Рекомендации ЕОК по чрескожным коронарным вмешательствам, 2005). Стандартной терапией при стабильной стенокардии перед ЧКВ считается комбинация аспирина и клопидогрела (класс !А). Пациентам с ОКС без подъема сегмента ST перед ЧКВ также рекомендуется аспирин и клопидогрел (класс !А), а во время процедуры — блокаторы ОР-рецепторов ПЬ/Ша (класс !А). При ОКС с подъемом сегмента ST определенно рекомендуются только аспирин и блокаторы ОР-рецепторов ПЬ/Ша (класс !А) с возможным добавлением клопидогрела.
Таблица 3. Рекомендации по использованию ан-тиагрегантов в различных клинических ситуациях
Клиническая ситуация
Препараты
Первичная профилактика Артериальная гипертензия Аспирин
(пациенты старше 50 лет)
Пациенты с высоким риском Аспирин (>10% по системе SCORE)
Вторичная профилактика Сахарный диабет Аспирин, аспирин +
+ клопидогрел
Инсульт, ТИА Аспирин (при
непереносимости -клопидогрел) +
+ дипиридамол
Болезни клапанов сердца Аспирин в сочетании
(у пациентов с антикоагулянтами
с тромбоэмболиями)
Мерцательная аритмия Аспирин или аспирин
в сочетании с антикоагулянтами
Первостепенная роль отводится аспирину и в рекомендациях по использованию антитромбоцитарных препаратов в других клинических ситуациях, помимо ИБС (табл. 3).
Единственным антиагрегантом, рекомендуемым к использованию для первичной профилактики, является аспирин в низких дозах (Рекомендации ЕОК по профилактике ССЗ в клинической практике, 2007; Рекомендации Европейского общества артериальной гипертензии и ЕОК по артериальной гипертензии, 2007). Его предлагается использовать у всех пациентов с риском по системе SCORE >10%, а также у всех пациентов с артериальной гипертензией старше 50 лет при условии ее контроля.
Для вторичной профилактики пациентам с сахарным диабетом и ССЗ рекомендуется аспирин или аспирин в сочетании с клопи-догрелом (Рекомендации ЕОК по диабету, предиабету и ССЗ, 2007), а пациентам с
Лечебное дело 2.2008
Международные рекомендации
инсультом или ТИА показано назначение аспирина в сочетании с дипиридамолом (клопидогрел может быть рекомендован только при непереносимости аспирина).
При мерцательной аритмии (Рекомендации ЕОК по мерцательной аритмии, 2006) у пациентов без факторов риска или при противопоказаниях к применению антикоагулянтов рекомендуется аспирин, а у пациентов с высоким риском — аспирин в сочетании с антикоагулянтами.
У больных с клапанными пороками сердца (Рекомендации ЕОК по клапанным порокам сердца, 2007) назначение аспирина предлагается, если имеется сочетание с другими ССЗ, а также при развитии тромбоэмболических осложнений на фоне адекватных значений международного нормализованного отношения.
Таким образом, несмотря на весь арсенал антитромбоцитарных препаратов, которые предлагаются к применению для
контроля тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, аспирин в низких дозах был и остается “золотым стандартом” антиагре-гантной терапии и при первичной, и при вторичной профилактике ССЗ.
Рекомендуемая литература
Аверков О.В. Тиклопидин и клопидогрель — есть ли поводы для противостояния // Клин. фармакол., тер. 2007. № 1. С. 33—40. Баркаган З.С., Котовщикова Е.Ф. Сравнительный анализ основных и побочных эффектов различных форм ацетилсалициловой кислоты // Клин. фармакол., тер. 2004. № 3. С. 40-43.
Antithrombotic Therapy / Ed. by Becker R.C. et al.
N.Y.: Professional Communications Inc., 2006. ESC Guidelines Desk Reference. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2007.
Guidelines for Antithrombotic Therapy / Ed. by Hirsh J. 5th ed. N.Y.: BC Decker Inc., 2005.
АТМОСФЕРА
На сайте www.atmosphere-ph.ru вы найдете электронную версию журналов “Лечебное дело”, “Атмосфера. Пульмонология и аллергология”, “Астма и Аллергия”, “Атмосфера. Кардиология”, “Легкое сердце”, “Атмосфера. Нервные болезни”, “Нервы”, переводов на русский язык руководств и популярных брошюр GINA (Глобальная инициатива по бронхиальной астме) и GOLD (Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких), ARIA (Лечение аллергического ринита и его влияние на бронхиальную астму), ИКАР (Качество жизни у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ), Стандарты (ATS/ERS) по диагностике и лечению больных ХОБЛ.
Лечебное дело
ItHUIUtlir prtlN ІНШІ РПП
Продолжается подписка на журнал
“Лечебное дело” —
периодическое учебное издание РГМУ
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ.
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства “Роспечать” - 60 руб., на один номер - 30 руб. Подписной индекс 20832.
Лечебное дело 2.2008
