CC BY
62
Методы лечения
Преимущества клопидогрела во вторичной профилактике ишемической болезни сердца: от механизмов действия до клинических исследований
^ М.Н. Мамедов
ФГБУ "Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины "МЗ РФ, Москва
В обзорной статье изложены сведения о механизмах действия, эффективности и безопасности клопидогрела. Приводятся результаты клинических исследований, в том числе сравнительных, в которых проводилось сопоставление клопидогрела с другими антитромбоци-тарными препаратами. Рассматривается влияние клопидогрела на конечные точки, а также место препарата в лечении больных с различными клиническими формами ишемической болезни сердца. Представлены данные относительно нового отечественного дженерика — Клапитакса.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, антиагреганты, клопидогрел.
Обзор антиагрегантных препаратов
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), а также их осложнения занимают лидирующие позиции в структуре смертности взрослого населения. Согласно российским данным, более 57% всех случаев осложнений хронических неинфекционных заболеваний обусловлены ишемической болезнью сердца (ИБС) и другими заболеваниями, связанными с атеросклерозом. В 2014 г. в РФ было зарегистрировано свыше 7,6 млн. больных ИБС, и ежегодно регистрируется более 1 млн. новых пациентов. По данным российского регистра острого коронарного синдрома (ОКС), почти у половины больных с острой коронарной недостаточно -стью первым проявлением ИБС служит инфаркт миокарда (ИМ) [1, 2].
В настоящее время накоплен огромный опыт как консервативного, так и немедикаментозного лечения больных ССЗ, в том числе с использованием высоких технологий. Рациональная медикаментозная
Контактная информация: Мамедов Мехман Ния-зиевич, mmamedov@mail.ru
Лечебное дело 2.2017-
терапия в сочетании с интервенционными и хирургическими вмешательствами или без них является важной стратегией лечения больных ИБС. Среди основных четырех групп препаратов для лечения больных ИБС особое место занимают антиагреган-ты [3].
Известно, что артериальная циркуляция отличается быстрым током крови и формированием тромбоцитарных тромбов. Следовательно, антитромбоцитарная терапия рассматривается как эффективный метод предотвращения их образования. Ведущая роль в лечении принадлежит препаратам, ингибирующим функцию тромбоцитов. На сегодняшний день известно более 20 лекарственных препаратов, которые способны угнетать функции тромбоцитов путем различных механизмов действия. Согласно классификации, антитромбоцитарные препараты делятся на 4 группы: ацетилсалициловая кислота (АСК), антагонисты рецепторов аденозиндифосфата (АДФ) (клопидогрел, прасугрел, тикагрелор, тиклопидин), ингибиторы фосфодиэстеразы (дипирида-
мол) и антагонисты рецепторов гликопро-теина ПЪ/Ша (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан) [4]. Все эти препараты имеют разные механизмы действия и различаются по показаниям, эффективности и безопасности.
Согласно данным крупных клинических исследований, одним из первых анти-тромботических средств для лечения ССЗ, связанных с атеросклерозом, была АСК в низких дозах. Клопидогрел, в целом, сопоставим с низкими дозами АСК в снижении риска повторных сердечно-сосудистых событий. В связи с побочными гематологическими эффектами тиклопидина клопидогрел вытеснил этот препарат. Дипирида-мол эффективен в комбинации с низкими дозами АСК для вторичной профилактики ишемического инсульта. Антагонисты рецепторов гликопротеина ПЪ/Ша требуют внутривенного введения под контролем специалиста с одновременным назначением нагрузочной дозы АСК и гепарина и используются в основном при острых состояниях [5].
Сравнительное исследование АСК и клопидогрела
Как указано выше, два основных анти-агреганта, широко применяемых в клинической практике, различаются по механизму действия. В целом активация тромбоцитов и их последующая агрегация происходят под действием различных медиаторов, наиболее важными из которых являются тромбоксан А и АДФ, поэтому наиболее широкое применение получили АСК и ингибиторы АДФ (клопидогрел, прасугрел, тикагрелор). Клопидогрел обладает селективным механизмом действия (воздействует только на рецепторы тромбоцитов), тогда как мишенью для действия АСК является циклооксигеназа, которая присутствует во многих тканях [6].
Если для первичной профилактики ИМ и ишемического инсульта используются исключительно препараты АСК в силу отсутствия соответствующих исследований
других антиагрегантов, то при наличии у пациента ИМ, ишемического инсульта или доказанной окклюзионной болезни периферических артерий возможен выбор между длительным приемом препаратов клопидогрела или АСК. В отличие от АСК клопидогрел дополнительно влияет на первую обратимую волну агрегации тромбоцитов. Это, вероятно, служит причиной его более высокой эффективности в снижении риска тромботических осложнений [7].
В сравнительном клиническом исследовании CAPRIE изучали эффективность применения АСК в дозе 325 мг/сут и кло-пидогрела в дозе 75 мг/сут для профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных с различными проявлениями ССЗ (недавно перенесших ИМ, нарушение мозгового кровообращения или имевших выраженные поражения периферических артерий). У пациентов, принимавших клопидогрел, ишемические осложнения возникали достоверно реже, чем у больных, принимавших АСК, — у 15,6 и 17,7% соответственно (p < 0,042). Клопидогрел снижал риск сердечно-сосудистых осложнений на 13,1% эффективнее, чем АСК (p < 0,032). При анализе данных исследования CAPRIE было продемонстрировано также благоприятное влияние клопидо-грела на показатели липидного профиля в сравнении с АСК [8].
В дальнейшем изучалась эффективность и безопасность различных схем и доз клопидогрела. В исследовании CURRENT-OASIS 7, включавшем 25 086 больных с О КС, у которых планировалось выполнение ангиопластики со стентированием, сравнивали эффективность и безопасность обычной (300 мг в 1-й день, затем 75 мг/сут) или повышенной (600 мг в 1-й день, 150 мг — со 2-го по 7-й день, затем 75 мг/сут) дозы клопидогрела и высокой (300—325 мг/сут) или низкой (75—100 мг/сут) дозы АСК. Согласно результатам исследования, стратегия двойной дозы клопидогрела оказалась более эффективной. В крупном метаанализе, включав-Лечебное дело 2.2017
#
Методы лечения
шем 12 исследований (23 814 пациентов), было установлено, что применение 150 мг клопидогрела у пациентов, подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ), уменьшает число сосудистых событий, повышая только риск незначительных кровотечений [9].
Одной из актуальных проблем длительного применения антиагрегантов является развитие резистентности [10]. В литературе имеются многочисленные исследования по изучению этого вопроса, в том числе отечественных авторов. Так, в рандомизированном исследовании В.А. Сулимова, Е.В. Мороза изучалась распространенность резистентности к АСК, клопидогрелу и двойной резистентности при ЧКВ, а также различные аспекты ее развития. В исследование вошло 100 пациентов со стабильной стенокардией ГГ—ГУ функционального класса, у которых планировалось проведение ЧКВ. Пациенты группы А (п = 53) получали клопидогрел 75 мг/сут в течение 7 дней перед ЧКВ, а затем в зависимости от показателя агрегации тромбоцитов пациентов разделяли на чувствительных и резистентных. У последних дозу клопидогрела увеличивали до 150 мг/сут на весь период наблюдения. Больные группы В (п = 47) получали нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг/сут до ЧКВ; по результатам оценки реактив -ности тромбоцитов они также были разделены на чувствительных и резистентных. При сохранении у последних резистентности после приема повторной нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг в дальнейшем им назначали препарат в дозе 150 мг/сут. Комбинированная конечная точка (через 6 и 12 мес) включала сердечно-сосудистую смерть, повторный нефатальный ИМ, рецидив стенокардии, острое нарушение мозгового кровообращения, острое нарушение периферического кровообращения.
Согласно полученным данным, повышенная реактивность тромбоцитов к АСК была выявлена у 21% больных. Резистентными к клопидогрелу в обеих группах оказались 56% пациентов. Двойная рези-
Лечебное дело 2.2017-
стентность наблюдалась в 8% случаев. На развитие резистентности к клопидогрелу достоверное влияние оказывали ожирение (р = 0,014) и гипергликемия (р = 0,017). Через 6 мес было зарегистрировано развитие 4 сердечно-сосудистых событий, а через 12 мес — 11 конечных точек. Был сделан вывод, что перед выполнением ЧКВ и в ближайшее время после процедуры у пациентов целесообразно проводить исследование агрегационной активности тромбоцитов для оценки эффективности антиагрегантной терапии, особенно при ожирении и нарушении углеводного обмена. В качестве одного из возможных путей преодоления резистентности к клопидо-грелу было предложено увеличение его дозы до 150 мг/сут [11].
Действительно, по данным исследования ARMYDA, клопидогрел в суточной дозе 150 мг продемонстрировал дозозави-симый эффект в отношении эндотелий -зависимой и эндотелийнезависимой вазо-дилатации, уровня воспаления и степени реактивности тромбоцитов [12].
Антиагрегантная терапия в свете международных рекомендаций
Согласно рекомендациям Американской кардиологической ассоциации и Американской ассоциации по изучению инсульта по профилактике повторного инсульта у пациентов, перенесших ишемический инсульт или транзиторную ишемическую атаку (2014) (AHA/ASA Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack), монотерапия клопидогрелом показана для вторичной профилактики инсульта вместо АСК или комбинации АСК + дипиридамол, а также при непереносимости АСК (класс рекомендаций I, уровень доказательности В). В рекомендациях Европейского общества кардиологов, а также в российских рекомендациях представлено положение о применении высоких доз клопидогрела. Так, использование высокой поддерживающей дозы (150 мг) предполагается у пациентов с
#
Вторичная профилактика ИБС
Сравнительная эффективность антиагрегантов у пациентов с ОКС
Заболевание, состояние АСК Клопидогрел Тикагрелор
ОКС с подъемом 8Т, тромболизис ++ ++ -
ОКС с подъемом 8Т, первичное ЧКВ ++ + ++
ОКС с подъемом 8Т, без реперфузии ++ + -
ОКС без подъема промежуточного и высокого риска ++ + ++
Плановое ЧКВ ++ ++ -
ЧКВ, ОКС у пациентов, постоянно получающих пероральные антикоагулянты + W -
Обозначения: "++" - препарат выбора; "+" - применение у определенных групп пациентов; "—" - применение не рекомендовано.
высоким риском тромбоза (сахарный диабет, состояние после повторного ИМ, после тромбоза стента, при сложных многососудистых поражениях). Возможность применения клопидогрела в дозе 150 мг 1 раз в сутки также можно рассматривать после первичного ЧКВ со стентированием для снижения частоты неблагоприятных исходов и предупреждения тромбоза стента на 2-7-е сутки [13].
Отечественный препарат Клапитакс: показания к применению
Ограничивающим фактором для применения клопидогрела при вторичной профилактике атеротромботических осложнений может являться значительно более высокая цена оригинального препарата по сравнению с АСК [14]. Поскольку таким пациентам показана длительная антиагре-гантная терапия, приверженность к лечению во многом зависит от его стоимости. Наличие менее дорогих дженериков делает доступным длительное применение клопи-догрела.
В 2016 г. в России появился новый препарат клопидогрела (Клапитакс, "ЕСКО ФАРМА") с широким выбором дозировок. Клапитакс помимо традиционной дозы 75 мг выпускается в дозах 150 и 300 мг. Клапитакс производится по стандартам надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice), сертифици-
рованным Всемирной организацией здравоохранения. В сравнительном исследовании фармакодинамики и биодоступности Клапитакса была продемонстрирована его биоэквивалентность оригинальному кло-пидогрелу. При этом стоимость 1 мес лечения Клапитаксом в 4—5 раз ниже, чем оригинального препарата. При сравнении инструкций было установлено, что таблетки Клапитакса в сравнении с другими дженериками в наибольшей степени эквивалентны оригинальному клопидогрелу по составу вспомогательных веществ. Клапитакс имеет такой же срок годности, как у оригинального препарата, — 3 года, а не 2 года, как у некоторых других дженериков. Клапитакс — первый клопидогрел, который выпускается в дозе 150 мг для пациентов с высоким риском тромбоза (сахарный диабет, состояние после повторного ИМ, после тромбоза стента, при сложных многососудистых поражениях).
Клапитакс обеспечивает лучшую приверженность пациентов к лечению, поскольку значительно доступнее по цене, чем тикагрелор, и принимается всего 1 раз в день. В целом, Клапитакс предпочтительнее тикагрелора в следующих случаях (таблица):
• ЧКВ или ОКС у пациентов, постоянно принимающих антикоагулянты;
• ОКС с подъемом сегмента ST у пациентов, подвергшихся тромболитической терапии;
-Лечебное дело 2.2017
Методы лечения
• ОКС с подъемом сегмента ST у пациентов без реперфузии;
• ОКС у пациентов с механическими клапанами сердца;
• ОКС с фибрилляцией предсердий;
• ОКС у пациентов с брадикардией;
• плановое ЧКВ;
• монотерапия антиагрегантами;
• вероятность низкой приверженности к лечению из-за высокой цены тикагрелора.
Клапитакс может применяться для предотвращения атеротромботических осложнений у взрослых пациентов при:
• ИМ (давностью от нескольких дней до 35 дней);
• ишемическом инсульте (давностью от 7 дней до 6 мес);
• диагностированной окклюзионной болезни периферических артерий;
• ОКС:
— без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или ИМ без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стен-тирование (в комбинации с АСК);
— с подъемом сегмента ST (острый ИМ) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса (в комбинации с АСК);
• фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии) при наличии как минимум од-
ного фактора риска развития сосудистых осложнений, противопоказаний к приему непрямых антикоагулянтов и низком риске кровотечения (в комбинации с АСК).
Заключение
Таким образом, роль антиагрегантов в составе комплексной терапии является важным звеном стратегии снижения частоты сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС и другими формами ССЗ. На сегодняшний день в арсенале практического врача имеется широкий выбор анти-агрегантных средств. Во вторичной профилактике атеротромботических осложнений клопидогрел предпочтительнее АСК благодаря более выраженному антитромботиче-скому действию, лучшей переносимости и более высокому профилю безопасности. Отечественный дженерик Клапитакс наряду с клинической эффективностью и доступностью выпускается в трех дозах, что позволяет применять его в различных клинических случаях, как в комбинации с АСК, так и в виде монотерапии.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
The Benefits of Clopidogrel for Secondary Prevention
of Coronary Heart Disease: from Mechanisms of Action to Clinical Studies
M.N. Mamedov
The article reviews mechanisms of action, efficacy and safety of clopidogrel. The results of clinical studies are provided, including comparative studies with other antiplatelet drugs. The article discusses the effect of clopidogrel on end points and its role in treatment of patients with different forms of coronary heart disease. The article also contains information about Russian generic Klapitaks. Key words: coronary heart disease, antiplatelet drugs, clopidogrel.
78
Лечебное дело 2.2017
