CC BY
416
ПРОБЛЕМА ОБЕСПЕЧЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ПРОБЛЕМА ОБЕСПЕЧЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ
В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018
Уйба В.В.1, Криворотов Д.В.2, Забелин М.В.1, Радилов А.С.2, Рембовский В.Р.2, Дулов С.А.2, Кузнецов В.А.2, Ерофеев Г.Г.1, Мартинович Н.Н.2, Соснов А.В.3
АНТАГОНИСТЫ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ. ОТ НАСТОЯЩЕГО К БУДУЩЕМУ
1 Федеральное медико-биологическое агентство, 123182, г. Москва 2 ФГУП «Научно-исследовательский институт гигиены, профпатологии и экологии человека», 188663, Санкт-Петербург 3 ФГБУН Институт физиологически активных веществ Российской Академии наук (ИФАВ РАН), 142432, Московская область, г. Черноголовка
В статье рассмотрены сведения, указывающие на рост опасности для жизни и здоровья человека «дизайнерских наркотиков», создаваемых на основе высокоактивных наркотических анальгетиков центрального действия, таких как метадон и производные фентанила. Летальный и аддиктивный потенциал «дизайнерских наркотиков» определяет необходимость разработки и применения антагонистов опиоидных рецепторов в лечении острых отравлений опиоидами и в лечении социально значимых заболеваний, таких как алкоголизм и наркомания. Целью работы является рассмотрение наиболее распространенных наркотических анальгетиков и их антагонистов через призму сравнительной оценки параметров, определяющих способность их молекул проникать через гематоэнцефалический барьер в головной мозг. С позиции оценки липофильности и способности к перераспределению в ткани головного мозга показана недостаточная адекватность применения налоксона в неотложной терапии острых отравлений высоколипофильными наркотическими анальгетиками. С учетом продолжающейся эволюции опиоидных анальгетиков и их антагонистов отмечена необходимость совершенствования таких лекарственных препаратов применяемых в Российской Федерации. С этой целью, определены химико-фармацевтические подходы к получению липофильных, высокоаффинных антагонистов опиоидных рецепторов, перспективных для лечения острых отравлений опиоидами, сформулирована задача направленного конструирования и химического синтеза новых ЦНС-таргетных лекарств и пролекарств, более эффективных, чем на-локсон. Показано, что практические подходы к разработке высокоактивных антагонистов могут быть основаны на базовых принципах медицинской химии наркотиков, высказанных Н.В. Лазаревым. В настоящее время из клинически апробированных антагонистов опиоидных рецепторов наиболее оптимальными показателями липофильности - способности к перераспределению в целевые ткани головного мозга и аффинности к опиоидным рецепторам - обладает антагонист опиоидных рецепторов налмефен, что определяет перспективу разработки на его основе инновационных лекарственных препаратов в рациональных лекарственных формах для терапии острых отравлений наркотическими анальгетиками центрального действия и лечения социально значимых заболеваний.
Ключевые слова: опиоидные рецепторы; наркотические анальгетики; острые отравления; наркотическая зависимость; алкоголизм; антагонисты опио-идных рецепторов; липофильность, коэффициенты распределения; налоксон; налтрексон; налмефен, лекарственная форма.
THE PROBLEM OF ENSURING SAFETY IN THE USE OF NARCOTIC ANALGESICS IN THE RUSSIAN FEDERATION
Для цитирования: Уйба В.В., Криворотов Д.В., Забелин М.В., Радилов А.С., Рембовский В.Р., Дулов С.А., Кузнецов В.А., Ерофеев Г.Г., Мартинович Н.Н., Соснов А.В. Антагонисты опиоидных рецепторов. От настоящего к будущему. Медицина экстремальных ситуаций. 2018; 20(3): 356-370.
Для корреспонденции: Криворотов Денис Викторович, канд. хим. наук, ведущий научный сотрудник ФГУП НИИ ГПЭЧ ФМБА России, 188663, Санкт-Петербург. E-mail: denhome@bk.ru
Uyba V.V.1, Krivorotov D.V.2, Zabelin M.V.1, Radilov A.S.2, Rembovskiy V.R.2, Dulov S.A.2, Kuznetsov V.A.2, Erofeev G.G.1, Martinovitch N.V.2, Sosnov A.V.3
OPIOID RECEPTOR ANTAGONISTS. FROM THE PRESENT TO THE FUTURE
1 Federal Medical-Biological Agency of Russia, Moscow, 123182, Russian Federation;
2 Research Institute of Human Hygiene, Occupational Pathology, and Ecology,
Saint Petersburg, 188663, Russian Federation;
3 Institute of Physiologically Active Compounds Russian Academy of Sciences,
Chernogolovka, 142432, Russian Federation
The article considers information indicating an increase in the danger of "designer drugs" created on the basis of highly active narcotic analgesics of the central action, to the human life and health. Aspects of the use of opioid receptor antagonists in the treatment of acute opioid poisoning and in the treatment of socially significant diseases such as alcoholism and drug addiction are discussed. The adequacy of naloxone use in the emergency treatment of the acute poisoning with narcotic analgesics has been evaluated. Approaches to the improvement of drugs for the treatment of acute opioid poisoning have been determined. The task of the directional design and chemical synthesis of drugs more effective than naloxone was formulated, and the prospect of using nalmefene to develop innovative drugs for the treatment of acute poisonings and socially significant diseases was evaluated.
Keywords: opioid receptors; narcotic analgesics; acute poisonings; drug addiction; alcoholism;
opioid receptor antagonists; lipophilicity; partition-coefficients; naloxone; naltrexone; nalmefene; dosage form.
For citation: Uyba V.V., Krivorotov D.V, Zabelin M.V, Radilov A.S., Rembovskiy V.R., Dulov S.A., Kuznetsov V.A., Erofeev G.G., Martinovitch N.V., Sosnov A.V Opioid receptor antagonists. From the present to the future. Meditsina ekstremal'nykh situatsiy (Medicine of Extreme Situations) 2018; 20(3): 356-370. (In Russ.).
For correspondence: Denis V. Krivorotov, Ph.D., Research Institute of Human Hygiene, Occupational pathology, and ecology, Saint Petersburg, 188663, Russian Federation. E-mail: denhome@bk.ru
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest Acknowledgments. The study had no sponsorship. Received 01June 2018 Accepted 19 September 2018
Введение
Выделение морфина из опиума в 1817 г. стало прорывом в становлении европейской фармакологии, определившим тенденции развития медицинской и химической науки на долгие годы вперед [1]. С учетом уникальных обезболивающих и других фармакологических свойств опиоидам в современной медицине нет адекватной альтернативы. В Российской Федерации к фармакологической группе опиоидных наркотических анальгетиков (НА) кроме морфина относят более десяти лекарственных препаратов. Ряд высокоактивных опиоидных анальге-
тиков, таких как суфентанил, рассматриваются отечественной фармацевтической промышленностью как перспективные лекарственные средства [2]. Несмотря на неоценимую медицинскую значимость опиоидных анальгетиков, их использование несет определенную опасность для жизни и здоровья человека, когда в отдельных странах, даже клинически обоснованные дозы, определяют до 43% случаев летальных отравлений НА, а неконтролируемое применение морфина в ХУШ-Х1Х веках породило первые вспышки опиоидных эпидемий [1, 3].
ПРОБЛЕМА ОБЕСПЕЧЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Таблица 1 Классификация опиоидных рецепторов и их лигандов [4]
Рецептор Агонист Антагонист Влияние агониста
Ц Эталонный лиганд - Mорфин Mорфицептин DAGO Норморфин Cуфентанил Налоксон Налтрексон (-)-Циклорфан Cамидорфан Налдемидин (n^C) Алвимопан (ПНО Mетилналтрексон (ПНО) б-бета-Налтрексол BU-128 Анальгезия Угнетение дыхания Миоз Нарушение/снижение моторики желудочно-кишечного тракта Тошнота Рвота Эйфория
5 Эталонный лиганд - Делторфин DPDPE DADLE ICI 154,126 ICI 174,864 7-бензилиденналтрексон Супраспинальная анальгезия
к Эталонный лиганд - Кетоциклозацин U50,488 Trifluadom MR2266 CERC-501 LY-255582 5'-гуанидиноналтриндол MR2266 BU-10119 3-метоксиналтрексон Супраспинальная анальгезия Миоз (слабый) Угнетение дыхания (слабое) Дисфория
Примечание. ПHC - антагонисты ОР периферической нервной системы; DAGO, Tyr-D-Ala-Gly-ol; DPDPE, [D-Pen2, D-Pen5]enkephalin; Pen, penicillamine; DADLE, [D-Ala2, D-Leu5]encephalin; deltorphin II, Tyr-D-Ala-Phe-Glu-Val-Val-Gly-NH2; morphiceptin, ß-casomorphin-(1-4)-amide или Tyr-Pro-Phe-Pro-NH2. BU-128; ICI 154,12б; ICI 174,8б4; MR2266; CERC-501; LY-255582; MR2266; BU-10119 - фармакологические средства - антагонисты ОР.
Патогенез летального и аддиктивного потенциала опиоидных анальгетиков центрального действия определен природой нейрохимической регуляции организма с участием системы опиоидных рецепторов (ОР) и эндогенных опи-оидов (табл. 1) [4].
Наиболее широко представленные в ЦНС ц-опиоидные рецепторы, при приеме опиоидов отвечают за реализацию анальгетического эффекта, эйфорию, миоз, угнетение дыхания и перистальтики. Через 5-опиоидные рецепторы реализуется анальгетический и антидепрессантный эффект, стимуляция к-опиоидных рецепторов обеспечивает анальгезию и седативный эффект, дисфорию и угнетение продукции аргининвазо-прессина. Выраженный физиологический ответ при действии единичных молекул опиоидов на организм обеспечивают биохимические каскады усиления сигнала, описываемые концепцией «вторичных мессенджеров» - сигнальных молекул, содержание которых определяет возбужденное или угнетенное состояние нервной клетки, к ключевым из которых относят: циклический 3',5-аденозинмонофосфат (сАМР), циклический
3',5'-гуанозинмонофосфат (cGMP), внутриклеточный свободный Са2+, продукты обмена фос-фоинозитидов, в частности инозитолтрифосфа-ты и диацилглицерол и другие [5].
В соответствии с гипотезой сАМР-опиоидной зависимости, хроническое воздействие опиоидов приводит к патологическим изменениям в продукции сАМР в нервных клетках, вследствие чего первопричиной развития опиоидной зависимости на клеточном уровне является болезненная реакция на резкое снижение индукции аденилатциклазы при отмене опиоидов [6]. При острых отравлениях НА угнетают активность нейронов хеморецеп-торов и дыхательного центра головного мозга, нарушая генерацию дыхательного ритма и снижая чувствительность к росту содержания двуокиси углерода в крови, вызывая нарушение в рефлекторном механизме дыхания, развитие острой дыхательной недостаточности и гибель организма [7]. Клинические симптомы острого отравления опиоидами включают угнетение сознания до комы, депрессию дыхания, апноэ, цианоз кожных покровов, миоз, атонию, арефлек-
THE PROBLEM OF ENSURING SAFETY IN THE USE OF NARCOTIC ANALGESICS IN THE RUSSIAN FEDERATION
сию. Развитие гипоксии приводит к остановке сердца и смерти. Картина отравления часто сопровождается проявлениями судорожного синдрома, гипотермии, пирогенных реакций и рвоты, что способствует развитию тяжелых осложнений: интоксикации, включая токсический отек легких и пневмонию, отек головного мозга, развитие аспирационного синдрома и сепсиса [8]. Наиболее угрожающим жизни фактором острого отравления НА является угнетение дыхания, вплоть до полной остановки, что определяет важность проведения неотложных реанимационных мероприятий при лечении пациентов с отравлениями опиоидами, в том числе применения антидотов [9]. Так как взаимодействие опиоидных анальгетиков с рецепторами обратимо, антагонисты опиоидов, такие как налоксон, могут вмешиваться в эти процессы, восстанавливая жизненно важные функции нервной системы и дыхания [7].
Ежегодно в мире от передозировки наркотиков умирают 100 000-250 000 человек, в России, от общего количества случаев отравлений, в 2016 г. с таким диагнозом было госпитализировано примерно 10% пациентов, но в структуре смертельных исходов отравлений опиоиды стали ведущей причиной гибели. Согласно позиции ООН и ВОЗ, приобретающая все большие масштабы проблема общественного здравоохранения, связанная с отравлениями НА, может быть взята под контроль посредством увеличения объёмов применения антагониста ОР - налоксона, а также мерами, направленными на ограничение доступности незаконных опиоидов при обеспечении доступности опиоидов, используемых в медицинских и научных целях [10-11].
Врачебным сообществом России считается, что доступный ассортимент лекарственных препаратов на основе антагонистов ОР отвечает задачам лечения острых отравлений опиоидами и лечения социально значимых заболеваний, таких как алкоголизм и наркомания [11-12]. В тоже время наблюдаются угрожающие тенденции, требующие системного анализа и оценки соответствия имеющихся антидотов изменениям в спектре медицинских и нелегальных НА.
В последние десятилетия происходит утяжеление симптомов острых отравлений НА с
многократным ростом смертности пациентов даже при лечении передозировок в специализированных стационарах токсикологического профиля. Причину складывающейся ситуации связывают с замещением нелегального морфина и героина синтетическими препаратами, такими как метадон, производные фен-танила и «дизайнерские наркотики» на их основе [13-15]. В России частота отравлений героином с 2000 г. по 2015 г. уменьшилась в 5,8 раза при росте в 4,4 раза случаев отравлений метадоном. Адекватного антидота в арсенале медицинских средств для лечения отравлений метадоном в настоящее время нет, так как налоксон обладает несопоставимо малым временем терапевтического действия [16].
Помимо роста «метадоновой угрозы», в России и в США негативный вклад в общее количество смертельных отравлений вносят «дизайнерские наркотики» на основе фентанила и его более мощных аналогов, разнообразие которых невозможно надежно контролировать [14, 17, 18]. На рис. 1 представлена сравнительная картина смертности от НА в некоторых штатах США, иллюстрирующая вклад фентанила и его аналогов в «опиоидный кризис» 2016 г.
Увеличение случаев острых передозировок фентанилом указывает на необходимость пересмотра подходов, средств и методов лечения боли с применением НА. Можно ожидать, что медицинское использование самого фентанила в США и в мире будет сокращаться в ближайшие 5-10 лет с его заменой на более безопасные и эффективные анальгетики фентанилового ряда с высоким терапевтическим индексом [2]. В тоже время опыт применения налоксона в лечении последствий «фентаниловой эпидемии» 2016 г. на северо-американском континенте, приведшей к гибели более 60 тыс. человек, не показал удовлетворительных результатов [19], что указывает и на необходимость пересмотра подходов, средств и методов лечения острых отравлений опиоидами. Таким образом, высокая физиологическая активность и многообразие биологических эффектов НА определяют актуальность проблемы поиска эффективных средств профилактики и лечения вызываемых ими отравлений [20]. Терапевтический потенциал налоксона не в полной мере отвечает
359
ПРОБЛЕМА ОБЕСПЕЧЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
£ >
си . 2 : О IX
си ^
о ^
1=
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
ш
11
^ г,
I | Фентанил | Аналог фентанила
Штат
Рис. 1. Вклад фентанила и его аналогов в общую статистику смертей от передозировки НА в некоторых штатах США в декабре 2016 г. (https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/66/wr/mm6643e1.htm).
задаче купирования тяжелых передозировок «дизайнерскими наркотиками» опиоидного ряда, обосновывая необходимость разработки более адекватных антидотов. Анализу причин, затрудняющих лечение налоксоном острых интоксикаций некоторыми наркотическими анальгетиками и обоснованию путей создания более эффективных средств лечения острых отравлений, посвящена данная статья.
Материал и методы
Связь силы наркотического эффекта химических веществ с их липофильностью впервые была отмечена выдающимся российским токсикологом Н.В. Лазаревым [21], и сегодня коэффициентам распределения опиоидов в организме отводится ключевая роль в прогнозировании их физиологического действия [2]. В данной работе наркотические анальгетики и их антагонисты рассмотрены через призму сравнительной оценки параметров, определяющих способность молекул проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в головной мозг и оказывать центральное действие. Перенос через гематоэнцефальный барьер играет важную роль для всех лекарств, независимо от терапевтической категории. Для количественной оценки и моделирования этого процесса используют параметры липофильно-сти молекул, а также экспериментально более
360
сложные кинетические и термодинамические параметры, характеризующие скорость диффузии препаратов в мозг - LogPS и характеризующее их равновесное распределение в тканях мозга и крови - LogBB [22]. Липофильность фармакологических средств описывают с помощью коэффициентов распределения в системе октанол/вода (LogP) при физиологическом рН крови человека (рН 7,4; LogD7.4). Величина коэффициентов распределения для веществ центрального действия в оптимальном диапазоне 1 < logD7.4 < 5, как правило, обеспечивает их эффективное поступление в целевые ткани ЦНС. Кинетический параметр, характеризующий скорость диффузии веществ в мозг, - LogPS -находится в диапазоне от 5, для молекул малоспособных к проникновению через ГЭБ, до 1 для веществ, легко проникающих через этот барьер. Наиболее актуальны для разработки препараты центрального действия, равновесная концентрация которых в ткани ЦНС выше его равновесной концентрации в крови, что соответствует значению LogBB > 0. С учетом того, что изучение кинетики поступления лекарств в ткани головного мозга - трудоемкая процедура, определение величин липофильности ядов и их антидотов может быть первичным методом для скрининга, прогнозирования и оценки их влияния на ЦНС., Коэффициенты распределения фармацевтических средств определяют экспе-
THE PROBLEM OF ENSURING SAFETY IN THE USE OF NARCOTIC ANALGESICS IN THE RUSSIAN FEDERATION
риментально, способами экстракции, титрования, ВЭЖХ-моделирования процессов перераспределения и методами компьютерного моделирования, с учетом того, что на их величины существенное влияние оказывают колебания температуры и рН в пределах физиологических величин [23-26]. В данной работе для прогнозирования параметров липофильности и параметров, описывающих способность проникновения агонистов и антагонистов ОР в головной мозг, использован комплекс программного обеспечения для ADME-профилирования лекарственных соединении (Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion) ACD/Percepta (ACD/Labs) [26].
Результаты и обсуждение
Результаты расчета величин LogP и LogD74, представленные в табл. 2, позволяют расположить клинически значимые агонисты и антагонисты ОР по возрастанию их липофильно-сти (см. табл. 2) и сравнить эффективность их поступления из кровотока в ткани ЦНС. Связь силы фармакологического действия опиоидов с величиной их липофильности демонстрирует экспериментально найденная скорость поступления в головной мозг налоксона (LogD74 1,53, см. табл. 2), в 8-10 раз превышающая скорость поступления в головной мозг морфина (LogD74 -0,12) и скорость поступления в головной мозг налтрексона (LogD74 0,70) [27].
Анализ коэффициентов распределения LogP и LogD74, приведенных в табл. 2 указывает на незначительную липофильность налоксона, которая в сравнении с липофильностью анальгетиков фентанилового ряда и в совокупности с его не слишком высокой аффинностью к опиат-ным рецепторам может затруднять лечение отравлений подобными токсикантами. На рис. 2 приведены изменения LogD налоксона, нал-трексона, налмефена и фентанила в зависимости от pH среды.
Приведенные на рис. 2 зависимости показывают существенное влияние рН среды, в том числе рН крови, на способность опиатов к проникновению через биологические мембраны, что отражается на силе проявления их обезболивающего или антидотного действия в клинических условиях.
Рассмотрение рассчитанных для антагонистов ОР величин LogPS и LogBB, характеризующих их способность к проникновению через ГЭБ (см. табл. 2), показало, что их способность преодолевать ГЭБ несколько ниже, чем у большинства современных НА. В тоже время, все они имеют положительное значение LogBB, с наибольшим его значением среди них у молекулы налмефена, что говорит о его высоком анти-дотном потенциале.
Выполненная оценка липофильности и параметров, характеризующих проникновение через ГЭБ агонистов и антагонистов опиоидных рецепторов, позволяет прогнозировать высокую антидотную эффективность у липофиль-ных, высокоаффинных in vitro средств терапии острых отравлений НА и обосновывает необходимость разработки липофильных антагонистов с большим сродством к рецептору. Возможность моделирования и анализа, приведенных в табл. 2, коэффициентов распределения и параметров проникновения через ГЭБ позволяет отбирать как отдельные соединения, так и хемотипы антагонистов, актуальных для купирования отравления и побочных эффектов наиболее мощных агонистов опиоидов. Таким образом, целевой дизайн, синтез и изучение адекватных по своей липофильности высокоаффинных антагонистов опиоидных рецепторов представляет практический интерес для решения задач неотложной медицины и реаниматологии.
Эволюция антагонистов опиоидов -от химии к медицине
Фармакология опиоидов и их антагонистов всегда шагала в ногу с уровнем развития биологии и медицинской химии, а опасность опи-оидных анальгетиков определяла запрос на снижение их аддиктивного и токсического потенциала [28]. Принципиальная возможность управления опасными проявлениями морфина и героина впервые была продемонстрирована в 1915 г. при изучении фармакологического антагонизма N-аллил-норкодеина (налодеина, рис. 3) [29], что заложило основу для построения будущих теорий опиоидных рецепторов, их экспериментального открытия и структурного описания в 2012 г. Сегодня считается, что молекулы антагонистов конкурентно вытесняют и препятствуют заселению рецепторов другими
СО Oí Ю
§
v.® £>&>
Is"
S i» M
«■S
i о
Si
о 2
«■S.
Л a? 1?
® S
я?
l|
il
X on
S Я
JE "0
" O)
00
О Об
о о
ï 3
0 S
OS c< Ьро bÎD
Таблица 2 Коэффициенты распределения лигандов опиодных рецепторов (АСО/Рсгсср1а)
Препарат Биологическая роль LogD74 LogP LogPS LogBB
расчётное справочное расчётное справочное расчётное справочное расчётное справочное
Морфин Наркотический анальгетик -0,18 -0,12 0,69 0,76 -2,90 -2,7 -0,03 -0,12
Кодеин Наркотический анальгетик 0,34 0,61 1,21 1,14 -2,48 - 0,08 0,55
Гидроморфон Наркотический анальгетик 0,53 - 1,29 0,92 -2,36 - 0,17 -
Дигидрокодеин Наркотический анальгетик 0,67 - 1,54 - -2,32 - 0,07 0,55
Налтрексон Антагонист опиоидов 0,71 - 1,63 1,92 -2,59 - 0,26 -
Трамадол Наркотический анальгетик 0,71 - 2,54 2,63 -2.00 - 0,59 0,53
Тапентадол Наркотический анальгетик 0,77 - 2,63 - -1,84 - 0,57 -
Налорфин Антагонист опиоидов 0,79 - 1,22 1,86 -2,40 - 0,01 -
Налоксон Антагонист опиоидов 0,86 1,53 1,53 2,09 -2,51 - 0,21 -
Налбуфин Наркотический анальгетик 0,98 - 2,03 - -2,64 - 0,24 -
Героин Наркотический анальгетик 1,16 - 1,88 1,58 -2,11 - 0,28 -
Петидин Наркотический анальгетик 1,22 1,59 2,44 2,45 -1,75 -1,1 0,30 0,85
Налодеин Антагонист опиоидов 1,23 - 1,65 - -2,03 - 0,17 -
Налмефен Антагонист опиоидов 1,23 - 2,42 - -2,20 - 0,44 -
Тебаин Сырье для производства 1,44 - 2,44 - -1,79 - 0,42 -
Ремифентанил Наркотический анальгетик 1,77 - 1,85 - -1,81 - 0,20 -
Промедол Наркотический анальгетик 1,86 - 2,99 3,13 -1,54 - 0,56 -
Буторфанол Наркотический анальгетик 1,96 - 3,52 - -1,73 - 0,77 -
Алфентанил Наркотический анальгетик 1,99 - 2,04 2,16 -1,89 - -0,08 0,09
Дипренорфин Антагонист опиоидов 2,33 - 3,30 - -1,87 - 0,35 -
Просидол Наркотический анальгетик 2,62 - 2,88 - -1,33 - 0,55 -
Суфентанил Наркотический анальгетик 2,91 - 3,77 3,95 -1,33 - 0,41 0,68
Ацетилфентанил [17] Наркотический анальгетик 2,98 - 3,74 -1,25 - 0,42 -
Метадон Наркотический анальгетик 3,12 2,07 4,44 3,93 -1,20 -1,3 0,83 0,69
Карфентанил Наркотический анальгетик 3,17 - 3,49 -1,27 - 0,42 -
Фентанил Наркотический анальгетик 3,32 2,86 4,08 4,05 -1,20 -1,0 0,55 0,65
Бупренорфин Наркотический анальгетик 3,48 - 4,45 4,82 -1,52 - 0,70 0,52
THE PROBLEM OF ENSURING SAFETY IN THE USE OF NARCOTIC ANALGESICS IN THE RUSSIAN FEDERATION
Налоксон LogD при:
рН 1,7 (желудок): -1,57 рН 4,6 (двенадцатиперстная кишка): -1,38 рН 6,5 (тощая и подвздошная кишка): 0,06 рН 7,4 (кровь): 0,86
Налтрексон LogD при:
рН 1,7 (желудок): -1,47 рН 4,6 (двенадцатиперстная кишка): -1,37 рН 6,5 (тощая и подвздошная кишка): -0,12 рН 7,4 (кровь): 0,71
0
/ Щ и \
щ \
¡ i i 0 1 1 1 2 1 3 14
о 0 ! : >
Налмефен LogD при:
рН 1,7 (желудок): -0,68 рН 4,6 (двенадцатиперстная кишка): -0,62 рН 6,5 (тощая и подвздошная кишка): 0,4 рН 7,4 (кровь): 1,23
Фентанил LogD при:
рН 1,7 (желудок): 0,99 рН 4,6 (двенадцатиперстная кишка): 1,14 рН 6,5 (тощая и подвздошная кишка): 2,51 рН 7,4 (кровь): 3,33
Рис. 2. Зависимость LogD агонистов и антагонистов от pH среды (ACD/Percepta).
опиатами, переводя рецепторы в неактивное состояние, проявляя свойства рецепторных, а не только фармакологических антагонистов [30].
Для лечения острых отравлений опиатами антагонисты стали использоваться с 1950-х годов, начиная с Ы-аллил-норморфина (налорфи-на, см. рис. 3), который будучи не менее токсичным, чем морфин, предотвращал или полностью отменял анальгезию и угнетение дыхания, опосредованные морфином, проявляя свойства профилактического и лечебного антидота [31]. Использование при химическом конструировании новых антагонистов опиоидов более мощного, чем морфин, анальгетика оксиморфона предопределило создание основных используемых в современной медицине антагонистов ОР - налоксона, налтрексона и налмефена [32]. Налоксон (Ы-аллил-нороксиморфон) (см. рис. 3, табл. 2, 3) эффективно используется во всем мире для терапии острых отравлений НА [32]. С учетом медицинской значимости налоксона
лекарственные препараты на его основе активно совершенствуют [33-34], но короткий период полувыведения, низкая биодоступность и метаболическая стабильность не позволяют использовать его в лечении наркотической зависимости. Для этих целей был предложен налтрексон [32] - длительно действующий, перорально доступный антагонист ОР (см. рис. 3, табл. 2, 3). Налтрексон является препаратом выбора в лечения опиоидной зависимости в тех странах, где законодательство запрещает применение в этих целях опиоидных агонистов. Однако мета-анализ его клинических исследований не показал преимуществ налтрексона по сравнению с плацебо как для лечения опиоидной зависимости, так и для профилактики рецидивов [35], в тоже время, имплантаты налтрексона пролонгированного действия клинически значимо уменьшают потребление героина, что дает им преимущества над препаратами заместительной терапии вследствие отсутствия законодательных
ПРОБЛЕМА ОБЕСПЕЧЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Таблица 3
Параметры связывания антагонистов с опиоидными рецепторами [41—45]
Соединение (й, нМ) MOR (ц) (Ю, нМ) KOR (к) (Ю, нМ) DOR (5)
Налоксон 1,3 2,5 57
Налтрексон 0,26 5,15 117
Налмефен 0,24 0,08 16
Рис. 3. Принципиальная схема синтеза антагонистов опиоидныхрецепторов фенантреновой группы.
ограничений на использование [36]. Налтрексон неожиданно оказался клинически эффективен для профилактики алкогольных рецидивов, что открыло для антагонистов ОР новые перспективы медицинского применения [37]. Низкие дозы налтрексона, модулирующие нервную и иммунную системы, рассматривают для лечения некоторых аутоиммунных заболеваний [38].
Молекула налтрексона послужила прототипом для создания наиболее современного на сегодня антагониста ОР налмефена (см. рис. 3), обладающего потенциалом лечения острых отравлений НА и различных состояний зависимости [39].
Замена карбонильной группы на метилено-вую (=СН2) в гидрофобной области налтрексо-на (см. рис. 3) несколько повысила липофиль-ность полученной молекулы и устранила центр наиболее активного метаболизма (рис. 4), что увеличило время существования препарата в организме, предотвратило образование фармакологически активного метаболита 6-бета-нал-трексола и сделало молекулу налмефена более предсказуемой в клинической практике. Пути метаболизма налтрексона и налмефена показаны на рис. 4.
Как следствие, налмефен проявляет фармакологические свойства длительно действующего, физиологически-активного антагониста ОР с отсутствием дозозависимой гепатотоксично-сти, свойственной налтрексону [40]. С учетом фармакокинетических свойств, уникальный фармакологический профиль влияния налмефе-на на систему ц- и к-ОР (см. табл. 3) определил основную сферу его современного медицинского применения как лекарственного средства для сокращения потребления алкоголя [37].
В тоже время, способность налмефена эффективно ингибировать ц-опиоидный рецептор (1С50 1,0 нмоль) вместе с высокой метаболической стабильностью и эффективным поступлением в ткани ЦНС (см. табл. 2) определили его антидотный потенциал для лечения острых отравлений сильнодействующими НА [46]. Результаты пилотных клинических исследований позволяют сегодня рассматривать налмефен как перспективное средство для оказания первой помощи при острых отравлениях НА, в том числе ряда фентанила и метадона [47-50].
Наиболее липофильным из практически используемых агонистов-антагонистов ОР считается ветеринарный препарат дипренорфин (см. табл. 2), в 100-300 раз более мощный, чем налок-сон, применяемый как антагонист-антидот высокоактивных ветеринарных анальгетиков и иммо-билизирующих агентов (эторфина, тиофентанила, карфентанила и др.), для которых налоксон недостаточно эффективен. Так как эти анальгетики не используются в медицине, считалось, что для клинического изучения дипренорфина нет острой необходимости [51], однако возрастающий интерес к анальгетикам и анестетикам с высоким мор-финовым эквивалентом делает актуальным разработку и исследование более мощных антидотов из класса агонистов-антагонистов опиоидов [2].
THE PROBLEM OF ENSURING SAFETY IN THE USE OF NARCOTIC ANALGESICS IN THE RUSSIAN FEDERATION
Рис. 4. Схема метаболизма налтрексона (а) и налмефена (б) (по Thomson Reuters Integrity 2018).
Таким образом, из клинически опробованных антагонистов опиоидных рецепторов в настоящее время только налмефен обладает необходимым и достаточным потенциалом для разработки средств лечения острых отравлений наркотическими анальгетиками и «дизайнерскими наркотиками» на их основе. С учетом экономически целесообразной стратегии разработки и выпуска многоцелевых лекарственных препаратов в рамках задач неотложной терапии [2], возможность разработки линейки лекарственных препаратов для лечения острых отравлений опиоидами и состояний алкогольной зависимости на основе высокотехнологичной отечественной субстанции налмефена может представлять практический интерес для фармацевтической промышленности.
Drugs of the future.
Принципы совершенствования лекарственных препаратов - антагонистов опиоидных рецепторов
Недостаточная, в ряде случаев, антидотная активность налоксона определяет актуальность разработок инновационных антидотов, отвечающих достижениям фармакологии опиоидных
анальгетиков центрального действия с учетом интеграции передовых научных подходов и технологий в области активных фармацевтических субстанций и их лекарственных форм [2].
Практические подходы к разработке высокоактивных, ЦНС-таргетных антагонистов ОР могут быть основаны на базовых принципах медицинской химии наркотиков, высказанных Н.В. Лазаревым, которые, как и история создания фентанила, указывают на необходимость целевого дизайна и синтеза высоколипофиль-ных молекул [21, 28]. С этой целью наибольший интерес представляют фармакологически активные молекулы налтрексона и налмефена, имеющие ряд реакционных центров для возможной функционализации и гидрофобизации (рис. 5).
Химическая функционализация «ароматического сайта» и гидрофобной области налтрексона и налмефена представляет наибольший практический интерес с целью обеспечения высокой аффинности и селективности действия получаемых соединений на ц-опиоидные рецепторы. Исследование фар-макокинетики героина показало положитель-
ПРОБЛЕМА ОБЕСПЕЧЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Рис. 5. Фармакофор трехточечной модели рецептора [30].
ное влияние ацильных групп в структуре молекулы морфина на изменение кинетики его транспорта в головной мозг через гематоэн-цефалический барьер [52]. Такой подход обосновывает изучение пролекарств налтрексона или налмефена [39, 53] с улучшенной функцией проникновения через биологические мембраны, применение которых может повысить вероятность благополучных исходов острых интоксикаций. Изменение природы ацильного заместителя у молекул налтрексона или налмефена на жирные (С6-16) или неорганические кислоты наоборот затрудняет проникновение полученных молекул через ГЭБ [54], позволяя рассматривать создание пролекарств налтрексона и налмефена как способ управления особенностями действия антагонистов опиоидных рецепторов в лечении как острых отравлений, так и состояний зависимости.
При поиске лекарств, направленных на биомишень ОР, стали актуальны методы компьютерного докинга, ранее не используемые по причине отсутствия адекватной модели фармакологической мишени. Представленные в 2012 г. результаты рентгеноструктурных исследований комплексов ОР стали существенным прорывом в понимании природы строения этих мишеней, обозначая новое направление направленного компьютерного поиска перспективных антагонистов ОР [55].
Совершенствование лекарственного препарата для лечения острых отравлений включа-
366
ет не только выбор действующего начала, но и рациональный выбор лекарственной формы, адекватной поставленной задаче фармакотерапии. Основным способом применения препаратов налоксона является парентеральный путь введения: внутривенный, внутримышечный или внутрикостный. Для обеспечения простоты и своевременности введения антидота в ходе проведения неотложной терапии актуальными становятся альтернативные способы, такие как сублингвальный, трансбук-кальный, интраназальный или ингаляционный [33, 34].
Интраназальный путь введения ЦНС-специфичных лекарственных средств является реальной альтернативой внутримышечному введению с точки зрения быстродействия и эффективности терапии [56]. В 2015 г. FDA одобрило такой способ введения налоксона для лечения передозировок, вызванных опи-оидами, аналогичные препараты разрабатываются и в России [34]. Несмотря на первые шаги в разработке альтернативных путей применения антагонистов ОР, их лекарственные формы для внутривенных или внутримышечных инъекций остаются наиболее надежными в руках медицинского работника. Для выполнения иньекций неквалифицированным персоналом в порядке само- и взаимопомощи предложены автоматические инъекторы на-локсона («Evzio» и др.), но неоправданный рост затрат на технические средства введения антидотов создает экономические препятствия для борьбы с отравлениями НА [57]. Универсальным препаратом первой помощи можно считать преднаполненные шприцы, позволяющие выполнять как инъекции налок-сона, так и проводить его назальное введение с помощью атомайзера, если сосудистый доступ затруднен [58]. Перечисленные подходы к разработке инновационных лекарственных форм налоксона являются универсальными и для других перспективных антагонистов ОР, таких как налмефен.
Требования к лекарственным формам антагонистов ОР, предназначенным для лечения наркотической и алкогольной зависимости, кардинально отличаются от требований к средствам лечения острых отравлений опиоидами.
THE PROBLEM OF ENSURING SAFETY IN THE USE OF NARCOTIC ANALGESICS IN THE RUSSIAN FEDERATION
Такие препараты должны обеспечивать приверженность пациента к лечению и длительно поддерживать терапевтические концентрации лекарства в крови с минимальным дискомфортом для пациента. В настоящее время, с целью лечения наркотической и алкогольной зависимости разрабатываются препараты антагонистов ОР стойкие к метаболизму, такие как пролекарства, коньюгаты и биополимеры налоксона, налтрек-сона и налмефена пролонгированного действия в форме трансдермальных терапевтических систем, подкожных имплантатов и других инновационных лекарственных форм [53, 54, 59, 60]. Таким образом, возрастающие требования к лекарственным препаратам для лечения острых отравлений наркотическими анальгетиками и социально значимым заболеваниям определяют потребность в инновационных подходах к разработке и производству активных фармакологических субстанций и их готовых лекарственных форм, соответствующих задачам лекарственной терапии.
Ожидаемый рост потребностей в сильнодействующих лекарствах с высоким терапевтическим индексом, в том числе НА, риски появления и незаконного оборота все более сильных и опасных наркотических средств и рост потребности в надежных средствах их антидотной терапии обосновывают целесообразность создания единой экспертной системы прогнозирования рисков и межведомственной координации работ по разработке, производству и использованию сильнодействующих контролируемых фармацевтических и ветеринарных средств и их антагонистов с целью оперативного реагирования и обеспечения национальной безопасности РФ с учетом существующих и потенциальных угроз.
Заключение
Применение в медицинской практике наркотических анальгетиков и анестетиков безальтернативно, несмотря на их побочное действие. Рост рекреационного употребления и увеличение уровня опасности появляющихся на смену героину синтетических опиоидов, а также изменение парадигмы медицинского использования сильных анальгетиков и анестетиков диктуют необходимость создания но-
вых, более эффективных антидотов - антагонистов опиоидных рецепторов. Налоксон, широко применяемый в медицинской практике, в силу неоптимальных фармакодинамических и фармакокинетических свойств не всегда оказывается эффективен в качестве антидота наркотических анальгетиков. Основополагающие подходы к совершенствованию лекарственных средств на основе антагонистов опиоидных рецепторов базируются на принципах медицинской химии и направлены на целевой дизайн, синтез и исследования липофильных высокоаффинных антагонистов опиоидных рецепторов. Наибольшим потенциалом для разработки новых средств лечения острых отравлений наркотическими анальгетиками среди фармакологических средств, имеющих опыт клинического применения, обладает нал-мефен, что обосновывает задачу разработки и регистрации на едином рынке ЕАЭС комплекса его лекарственных препаратов для лечения острых отравлений и социально значимых заболеваний, связанных с нарушениями в работе опиоидэргической системы.
Существующая тенденция увеличения активности и химического разнообразия опиоидов требует построения эффективной экспертной системы мониторинга и анализа возникающих рисков для общественного здравоохранения и создания единой системы координации работ в области разработки и производства наркотических анальгетиков и адекватных средств их антидотной терапии.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
(п.п. 1, 3-8, 13, 17-19, 22-29, 31-32, 35-36, 38-49, 51-53, 55, 57-59 см. в REFERENCES)
2. Соснов А.В., Семченко Ф.М., Власов М.И. и др. Разработка не инъекционных препаратов центрального действия для неотложной терапии. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2018; 22(1): 114-33.
9. Ивницкий Ю.Ю., Краснов К.А., Рейнюк В.Л. и др. Проблема «золотого часа» в лекарственном лечении острых отравлений и пути ее решения. Российский биомедицинский журнал. 2014; 15(3): 584-604.
10. Передозировка опиоидов: предупреждение и снижение смертности, вызванной передозировкой опиои-
ПРОБЛЕМА ОБЕСПЕЧЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
дов. Дискуссионный документ ЮНОДК/ВОЗ. «Организация Объединенных Наций»; 2013: 30.
11. Остапенко Ю.Н., Рожков П.Г., Казачков В.И. и др. Острые отравления в России и состояние токсикологической помощи. Актуальные направления развития медицинских средств защиты от экстремальных факторов: сб. матер. Всерос. научно-практ. конф., посв. 25-летию ФГУП НПЦ «Фармзащита» ФМБА России. 2017: 248.
12. Абузарова Г.Р., Гусева О.И., Ковалев А.В. и др. Судебно-медицинская оценка параметров токсичности опиатов у взрослых и детей с персистирующей болью: Методические рекомендации. М.: 2015.
14. Заикина О.Л., Шилов В.В., Лодягин А.Н. и др. Особенности обнаружения производных фентанила в моче методами газовой и жидкостной хроматомасс-спектрометрии. Токсикологический вестник. 2016; (3): 41-6.
15. Головко А.И., Бонитенко Е.Ю., Башарин В.А. и др. Терминологические и биологические парадоксы феномена «дизайнерские наркотики». Наркология. 2015; 14(1): 69-83.
16. Музуров К.В., Халимов Ю.Ш., Башарин В.А. и др. Динамика структуры острых отравлений по данным отделения реанимации и интенсивной терапии клиники военно-полевой терапии военно-медицинской академии им. С.М. Кирова за период 2000-2015 гг. Вестник российской военно-медицинской академии. 2016; 55(3): 23-5.
20. Попович В.И., Чепур С.В., Быков В.Н., Р.Р. Таминда-ров и др. Медикаментозные средства профилактики и лечения отравлений наркотическими анальгетиками. Актуальные проблемы токсикологии и радиобиологии: Тезисы докладов Рос. научной конф. с международным участием. 2011: 206.
21. Лазарев Н.В. Наркотики. Л.: «Ин-т гигиены труда и профзаболеваний Ленгорздравотдела»; 1940: 399.
30. Кузьмина Н.Е., Кузьмин В.С. Развитие представлений о взаимодействии лекарственных веществ с опиатны-ми рецепторами. Успехи химии. 2011; 80(2): 157-81.
33. Венгерович Н.Г., Юдин М.А., Быков В.Н. и др. Исследование эффективности микрокапсулированной формы налоксона с замедленным высвобождением на экспериментальной модели отравления фентанилом. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2017;.163(6): 702-6.
34. Бариев Э.А., Бардаков А.И., Ляпунов Н.А., Краснюк И.И. Обоснование выбора неинъекционного пути введения налоксона. Вестник ВГУ, серия: химия. Биология. Фармация. 2017; (1): 133-7.
37. Шагиахметов Ф.Ш., Гришин С.А., Анохин П.К., Ша-макина И.Ю. Фундаментальные основы терапевтического действия опиоидных антагонистов при лечении зависимости от алкоголя: роль каппа-опиоидных рецепторов. Вопросы наркологии. 2015; (4): 73-96.
50.Антидотная терапия отравлений высокотоксичными веществами в условиях чрезвычайных ситуа-
ций. Практическое руководство. Под редакцией В.Д Гладких, С.Х. Сарманаевой, Ю.Н. Остапенко. М.: «Комментарий»; 2014: 272.
54. Гийом М.Ж.М.А., Гакенс Т., изобретатели. Пролекар-ства налмефена: патент РФ № 2495042. 10.10.2013.
56. Рудько О.И., Климов Е.А., Соболев В.В. и др. Исследование влияния интраназального введения препарата дексмедетомидин на болевую чувствительность. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2017; 19(2): 236-41.
60. Петрова Е.А., Кедик С.А., Алексеев К.В. и др. Оценка эффективности метода двойного эмульгирования при получении микросфер налтрексона на основе сополимера молочной и гликолевой кислот. Вестник МИТХТим. М.В. Ломоносова. 2013; 8(2): 58-63.
REFERENCES
1. Huxtable R.J., Schwartz S.K.W. The Isolation of Morphine - First Principles in Science and Ethics Molecular. Interventions. 2001; 1: 189-91.
2. Sosnov A.V., Semchenko F.M., Vlasov M.I. et al. Development of non-injectable central drugs for emergency therapy. Razrabotka i registratsiya lekarstvennykh sred-stv. 2018; 22(1): 114-33. (in Russian)
3. Jones C.M., Mack K.A., Paulozzi L.J. Pharmaceutical overdose deaths, United States, 2010. Journal of the American Medical Association. 2013; 309(7): 657-9.
4. Brownstein M.J. A brief history of opiates, opioid peptides, and opioid receptors. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1993; 90: 5391-3.
5. Lichtstein D., Rodbard D. A second look at the second messenger hypothesis. Life Sciences. 1987; 40(21): 2041-51.
6. Sharma S.K., Klee W.A., Nirenberg M. Dual regulation of adenylate cyclase accounts for narcotic dependence and tolerance. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1975; 72: 3092-6.
7. White J.M., Irvine R.J. Mechanisms of fatal opioid overdose. Addiction. 1999; 94(7): 961-72.
8. Warner-Smith M., Darke S., Day C. Morbidity associated with non-fatal heroin overdose. Addiction. 2002; 97(8): 963-7.
9. Ivnitskiy Yu.Yu., Krasnov K.A., Rejnyuk VL. et al. The problem of the «golden hour» in the medical treatment of acute poisoning and the way to solve it. Rossiyskiy bio-meditsinskiyzhurnal. 2014; 15(3): 584-604. (in Russian)
10. Opioid overdose: prevention and reduction of opioid-induced deaths. UNODC/WHO discussion paper. [Peredozirovka opioidov preduprezhdenie i snizhenie smertnosti vyzvannoy peredozirovkoy opioidov 2013 god diskussionnyj dokument YUNODK/VOZ] «UNITED NATIONS»; 2013: 30.
11. Ostapenko Yu.N., Rozhkov P.G., Kazachkov V.I. et al. Acute poisoning in Russia and the state of toxicological help. In actual directions of the development of medical means of protection against extreme factors: a collection of materials of the All-Russian scientific and practi-
THE PROBLEM OF ENSURING SAFETY IN THE USE OF NARCOTIC ANALGESICS IN THE RUSSIAN FEDERATION
cal conference dedicated to the 25th anniversary of the FSUENPC "Farmzashita"FMBA of Russia. [Aktualnye napravleniya razvitiya meditsinskikh sredstv zashchity ot ekstremalnykh faktorov, sbornik materialov Vserosijskoj nauchno-prakticheskoj konferentsii posvyashchennoj 25-letiyu FGUP NPTS Farmzashchita FMBA Rossii]. 2017: 248. (in Russian)
12. Abuzarova G.R., Guseva O.I., Kovalev A.V et al. Forensic assessment of opiate toxicity in adults and children with persistent pain: Methodological recommendations. [Sudeb-no-meditsinskaya otsenka parametrov toksichnosti opiatov u vzroslykh i detej spersistiruyushchej bolyu Metodicheskie rekomendatsii]. Moscow: 2015.(in Russian)
13. Misailidi N., Papoutsis I., Nikolaou P. et al. Fentanyls continue to replace heroin in the drug arena: the cases of ocfentanil and carfentanil. Forensic Toxicology. 2018; 36(1): 12-32.
14. Zaikina O.L., SHilov V.V., Lodyagin A.N. et al. Features of detection of fentanyl derivatives in urine by gas and liquid chromatography-mass spectrometry. Toksiko-logicheskij vestnik. 2016; 3: 41-6. (in Russian)
15. Golovko A.I., Bonitenko E.Yu., Basharin VA. et al. Terminological and biological paradoxes of the phenomenon of "designer drugs". Narkologiya. 2015; 14(1): 69-83. (in Russian)
16. Muzurov K.V, Khalimov Yu.Sh., Basharin VA. et al. The dynamics of the structure of acute poisoning according to the department of resuscitation and intensive care clinic of the military field therapy of the Military Medical Academy. CM. Kirov for the period 2000-2015. Vestnik rossiyskoy voenno-meditsinskoy akademii. 2016; 55(3): 23-5. (in Russian)
17. Yoshiyasu Higashikawa, Shinichi Suzuki. Studies on 1-(2-phenethyl)-4-(N-propionylanilino)piperidine (fen-tanyl) and its related compounds. VI. Structure-analgesic activity relationship for fentanyl, methyl-substituted fen-tanyls and other analogues. Forensic Toxicology. 2008; 26(1): 1-5.
18. Mounteney J., Giraudon I., Denissov G. et al. Fentanyls: Are we missing the signs? Highly potent and on the rise in Europe. International Journal of Drug Policy. 2015; 26(7): 626-31.
19. Armenian, P., Vo K.T. Barr-Walker J., Kara L.L. Fen-tanyl, fentanyl analogs and novel synthetic opioids: A comprehensive review. Neuropharmacology. 2017.
20. Popovich V.I., Chepur S.V., Bykov V.N., Tamindarov R.R. et al. Medications for the prevention and treatment of poisoning with narcotic analgesics. In Actual problems of toxicology and radiobiology: Abstracts of the Russian scientific conference with international participation [Aktualnye problemy toksikologii i radiobiolo-gii. Tezisy dokladov Rossijskoj nauchnoj konferentsii s mezhdunarodnym uchastiem]. Sankt Petersburg: Foliant; 2011: 206. (in Russian)
21. Lazarev N.V. Drugs [Narkotiki]. L.: Izd-vo In-ta gigieny truda i profzabolevaniy Lengorzdravotdela; 1940: 399. (in Russian)
22. Bujaka R., Struck-Lewickaa W., Kaliszanb M. et al. Blood-brain barrier permeability mechanisms in view of quantitativestructure-activity relationships (QSAR). Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2015; 108: 29-37.
23. Andres A., Roses M., Rafols C. et al. Setup and validation of shake-flask procedures for the determination of partition coefficients (logD) from low drug amounts. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2015; 30(76): 181-91.
24. Kalvass J.C., Olson E.R., Cassidy M.P. et al. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Seven Opioids in P-Glycoprotein-Competent Mice: Assessment of Unbound Brain EC50, and Correlation of in Vitro, Precli-nical, and Clinical Data. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2007; 323(1): 346-55.
25. Kaufman J.J., Koski W.S., Benson D.W. et al. Narcotic and narcotic antagonist pKa's and partition coefficients and their significance in clinical practice. Drug and Alcohol Dependence. 1975; 1(2): 103-14.
26. Janicka M, Sztanke M, Sztanke K. Reversed-phase liquid chromatography with octadecylsilyl, immobilized artificial membrane and cholesterol columns in correlation studies with in silico biological descriptors of newly synthesized antiproliferative and analgesic active compounds. Journal of Chromatography A. 2013; 1318: 92-101.
27. Fishman J., Hahn E.F., Norton B.I. Comparative in vivo distribution of opiate agonists and antagonists by means of double isotope techniques. Life Sciences. 1975; 17(7): 1119-25.
28. Stanley T.H., Egan T.D., Aken H.V.A. A Tribute to Dr. Paul A.J. Janssen: entrepreneur extraordinaire, innovative scientist, and significant contributor to anesthesiol-ogy. Anesthesia & Analgesia. 2008; 106(2): 451-62.
29. Pohl J. Ueber das n-allylnorcodein, einen antagonisten des morphins. Zeitschrift fur experimentelle Pathologie und Therapie. 1915; 17(3): 370-82.
30. Kuzmina N.E., Kuzmin VS. Development of ideas about the interaction of drugs with opiate receptors. Uspekhi khimii. 2011; 80(2): 157-81. (in Russian)
31. Unna K. Antagonistic effect of N-Allyl-normorphine upon morphine. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1943; 79(1): 27-31.
32. Blumberg H., Dayton H.B. Naloxone, naltrexone, and related noroxymorphones. Advances in Biochemical Psychopharmacology. 1973; 8: 33-43.
33. Vengerovich N.G., Yudin M.A., Bykov VN. et al. Investigation of the effectiveness of the microencapsulated form of naloxone with sustained release in the experimental model of fentanyl poisoning. Byulleten eksperimentalnyj biologii i meditsiny. 2017; 163(6): 702-6. (in Russian)
34. Bariev E.A., Bardakov A.I., Lyapunov N.A., Krasnyuk I.I. Justification of the choice of a non-injectable route of administration of naloxone. Vestnik VGU, seriya: Khimi-ya. Biologiya. Farmatsiya. 2017; 1: 133-7. (in Russian)
35. Mendelevich VD., Zalmunin K.Y. Paradoxes of evidence in Russian addiction medicine. The International Journal of Risk & Safety in Medicine. 2015; 27(1): 102-3.
ПРОБЛЕМА ОБЕСПЕЧЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
36. Sharma A., Kelly S.M., Mitchell S.G. et al. Update on Barriers to Pharmacotherapy for Opioid Use Disorders. Current psychiatry reports. 2017; 19(6): 35.
37. Shagiakhmetov F.S., Grishin S.A., Anokhin P.K., SHa-makina I.Y. The fundamental foundations of the therapeutic effects of opioid antagonists in the treatment of alcohol dependence: the role of kappa-opioid receptors. Voprosy narkologii. 2015; 4: 73-96. (in Russian)
38. Bihari B. Bernard Bihari, MD: low-dose naltrexone for normalizing immune system function. Alternative Therapies In Health And Medicine. 2013; 19(2): 56-65.
39. Hahn E.F., Fishman J., Heilman R.D. Narcotic antagonists. 4. Carbon-6 derivatives of N-substituted noroxy-morphones as narcotic antagonists. Journal of Medicinal Chemistry. 1975; 18(3): 259-62.
40. Ingman K., Hagelberg N., Aalto S. et al. Prolonged central mu-opioid receptor occupancy after single and repeated nalmefene dosing. Neuropsychopharmacology. 2005; 30(12): 2245-53.
41. Bart G., Schluger J.H., Borg L. et al. Nalmefene induced elevation in serum prolactin in normal human volunteers: partial kappa opioid agonist activity? Neuropsychopharmacology. 2005; 30(12): 2254-62.
42. Li G., Aschenbach L.C., Chen J. et al. Design, Synthesis, and Biological Evaluation of 6a- and 6ß-N-Heterocyclic Substituted Naltrexamine Derivatives as ^ Opioid Receptor Selective Antagonists. Journal of Medicinal Chemistry. 2009; 52(5): 1416-27.
43. Maillet E.L., Milon N., Heghinian M.D. et al. Noribo-gaine is a G-protein biased K-opioid receptor agonist. Neuropharmacology. 2015; 99: 675.
44. Maillet E., Weis H. Methods and compositions for potentiating the action of opioid analgesics using iboga alkaloids: patent US 2016/0220579. 08.04.2016.
45. Roth B.L., Dengler D.G., Shoichet B.K. et al. mu Opi-oid receptor modulators: patent US WO 2017007695. 01.12.2017.
46. Yong Z., Gao X., Ma W. et al. Nalmefene reverses carfentanil-induced loss of righting reflex and respiratory depression in rats. European Journal of Pharmacology. 2014; 738: 153-7.
47. Kaplan J.L., Marx J.A., Calabro J.J. et al. Harchelroad FP Jr. Double-blind, randomized study of nalmefene and naloxone in emergency department patients with suspected narcotic overdose. Annals of Emergency Medicine. 1999; 34(1): 42-50.
48. Wang D.S., Sternbach G., Varon J. Nalmefene: a long-acting opioid antagonist. Clinical applications in emergency medicine. Journal of Emergency Medicine. 1998; 16(3): 471-5.
49. Kim S., Wagner H.N.J., Villemagne V.L. et al. Longer occupancy of opioid receptors by nalmefene compared to naloxone as measured in vivo by a dual-detector system. Journal of Nuclear Medicine. 1997; 38(11): 1726-31.
50. Antidote therapy of poisoning by highly toxic substances in emergency situations. Manual. [Antidotnaya terapiya otravlenij vysokotoksichnymi veshchestvami usloviyakh chrezvychajnykh situatsij Rukovodstvo]. Pod redaktsiej V.D. Gladkikh, S.K. Sarmanaeva, Y.N. Ostapenko. Fed-eralnoe mediko-biologicheskoe agentstvo Moscow: Kommentarij; 2014: 272.(in Russian)
51. Haymerle A., Fahlman A., Walzer C. Human exposures to immobilising agents: results of an online survey. The Veterinary Record. 2010; 167(9): 327-32.
52. Halbsguth U., Rentsch K.M., Eich-Höchli D. et al. Oral diacetylmorphine (heroin) yields greater morphine bio-availability than oral morphine: bioavailability related to dosage and prior opioid exposure. British Journal of Clinical Pharmacology. 2008; 66(6): 781-91.
53. Stinchcomb A.L., Swaan P.W., Ekabo O. et al. Straight-chain naltrexone ester prodrugs: Diffusion and concurrent esterase biotransformation in human skin. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2002; 91(12): 2571-8.
54. Gijom M.Z.M.A., Gakens T. Nalmefene prodrugs: patent RU2495042C2. 10.10.2013.
55. Kaserer T., Lantero A., Schmidhammer H. et al. д-Opioid receptor: novel antagonists and structural modeling. Scientific Reports. 2016; 6: 1-14.
56. Rudko O.I., Klimov E.A., Sobolev V.V. et al. The study of effects of the intranasal dexmedetomidine administration on pain sensitivity. Razrabotka I registraatsiya lek-arstvennykh sredstv. 2017; 19(2): 236-41. (in Russian)
57. Gupta R., Shah N.D., Ross J.S. Perspective: The Rising Price of Naloxone - Risks to Efforts to Stem Overdose Deaths. The New England Journal of Medicine. 2016; 375(23): 2213-5.
58. Edwards E.T., Edwards E.S., Davis E. et al. Comparative Usability Study of a Novel Auto-Injector and an Intranasal System for Naloxone Delivery. Pain and Therapy. 2015; 4(1): 89-105.
59. Gaekens T., Guillaume M., Borghys H. et al. Lipophilic nalmefene prodrugs to achieve a one-month sustained release. Journal of Controlled Release. 2016; 232: 196-202.
60. Petrova E.A., Kedik S.A., Alekseev K.V et al. Evaluation of the efficiency of the double emulsification method in the preparation of naltrexone microspheres based on a copolymer of lactic and glycolic acids. Vestnik MITKhT imM.V. Lomonosova. 2013; 8 (2): 58-63. (in Russian)
Поступила 01 июня 2018 Принята в печать 19ентября 2018
