CC BY
8ОБЗОРЫ
doi: 10.17116/terarkh201587977-83 © Коллектив авторов, 2015
Антагонисты минералокортикоидных рецепторов в терапии больных с хронической сердечной недостаточностью. Позиции 2015 г.
Ю.Ф. ОСМОЛОВСКАЯ, И.В. ЖИРОВ, С.Н. ТЕРЕЩЕНКО
Отдел заболеваний миокарда и сердечной недостаточности НИИ кардиологии им А.Л. Мясникова, ФГБУ РКНПК Минздрава России, Москва, Россия
Mineralocorticoid receptor antagonists in the treatment of patients with chronic heart failure. Positions in 2015
Yu.F. OSMOLOVSKAYA, I.V. ZHIROV, S.N. TERESHCHENKO
Department of Myocardial Diseases and Heart Failure, A.L. Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiology Research-and-Production Complex, Ministry of Health of Russia, Moscow
Аннотация
Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР) являются частью стандартной медикаментозной терапии больных с сердечной недостаточностью (СН). Клиническая эффективность АМКР доказана в рандомизированных клинических исследованиях у пациентов с систолической СН. Остается открытым вопрос об эффективности данной группы препаратов у больных с хронической СН с сохраненной систолической функцией левого желудочка, а также появление и внедрение в практику более безопасных АМКР нового поколения.
Ключевые слова: альдостерон, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, хроническая сердечная недостаточность.
Mineralocorticoid receptor antagonists (MCRA) are part of standard medical therapy for heart failure (HF). The clinical efficacy of MCRA in patients with systolic HF has been proven by randomized clinical trials. The efficacy of this drug group in patients with chronic HF with preserved left ventricular systolic function and the advent and practical introductions of safer new-generation MCRA remain to be answered.
Key words: aldosterone, mineralocorticoid receptor antagonists, chronic heart failure.
АД — артериальное давление
АМКР — антагонисты минералокортикоидных рецепторов
АПФ — ангиотензинпревращающий фермент
АС — альдостерон
БАБ — |3-адреноблокаторы
БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II
ВСС — внезапная сердечная смерть
ДИ — доверительный интервал
ИМ — инфаркт миокарда
ЛЖ — левый желудочек
МКР — минералокортикоидные рецепторы
МНУП — мозговой натрийуретический пептид
НУП — натрийуретический пептид
ОР — относительный риск
СД — систолическая дисфункция
СД-2— сахарный диабет 2-го типа
СН — сердечная недостаточность
ТШХ — тест с 6-минутной ходьбой
ФВ — фракция выброса
ФК — функциональный класс
ХСН — хроническая сердечная недостаточность
ХСН ССФ — ХСН с сохраненной систолической функцией
ЛЖ
Ж-ргоВОТ — М-концевой про-МНУП
Результаты клинических исследований убедительно доказали, что применение антагонистов минералокортикоидных рецепторов (АМКР) дополнительно к стандартной терапии увеличивает выживаемость, уменьшает число госпитализаций и улучшает клиническое состояние больных с легкой, умеренной и тяжелой хронической сердечной недостаточностью — ХСН (II—IV функционального класса — ФК сердечной недостаточности — СН) со сниженной (<35%) фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ). В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов (версия 2012 г.) всем больным с симптома-
Сведения об авторах:
Жиров Игорь Витальевич — д.м.н., в.н.с. отд. заболеваний миокарда и сердечной недостаточности
Терещенко Сергей Николаевич — д.м.н., проф., рук. отд. заболеваний миокарда и сердечной недостаточности
ми СН II—IV ФК и сниженной ФВ ЛЖ (<35%) рекомендована терапия АМКР [1].
В настоящее время в клинической практике широко используются два препарата из группы АМКР: неселективный — спиро-нолактон и селективный — эплеренон (Инспра, «Pfizer»). Результаты исследований убедительно продемонстрировали эффекты АМКР, однако данных по прямому сравнению этих двух препаратов между собой недостаточно. Считается, что положительные свойства обоих препаратов характеризуют класс АМКР в целом. Национальные и международные руководства, включая Американскую ассоциацию сердца (AHA) и Европейское общество кардиологов (ESC), строго рекомендуют использование АМКР у
Контактная информация:
Осмоловская Юлия Фаильевна — к.м.н., н.с. отд. заболеваний миокарда и сердечной недостаточности; тел.: +7(495)414-6927; е-шай: yuliaosm@mail.ru
пациентов с СН и систолической дисфункцией (СД) ЛЖ вследствие перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) без конкретного указания на предпочтения того или иного препарата [2, 3].
Спиронолактон и эплеренон отличаются друг от друга по своей молекулярной структуре, фармакокинетике и фармакоди-намике. Спиронолактон является неспецифическим АМКР [4] и ввиду своей структурной схожести с прогестероном имеет сродство к прогестероновым, андрогенным и глюкокортикоидным рецепторам. Эплеренон (эпоксимексренон) отличается по химической структуре, представляет собой 9а,11а-эпокси-дериват спиронолактона, характеризуется гораздо большей избирательностью действия на минералокортикоидные рецепторы (МКР) и минимальным связыванием с прогестероновыми и андрогенны-ми рецепторами [4]. Эплеренон является первым селективным блокатором альдостерона (АС), прошедшим III фазу клинических испытаний. При этом эплеренон примерно в 20 раз менее активен в отношении МКР, чем спиронолактон, однако в значительно меньшей степени связывается с белками плазмы. В итоге это обеспечивает эффект, сопоставимый с эффектом спироно-лактона, в отношении МКР [5]. Препараты различаются по метаболизму и периоду полувыведения [4, 6]. По сравнению со спи-ронолактоном эплеренон обеспечивает более постоянное инги-бирование быстрых эффектов АС (включая констрикцию коронарных артерий, повышение системного сосудистого сопротивления и потенцирование вазоконстрикторного влияния ангио-тензина II на коронарные артерии) [7, 8]. Хотя сродство эплере-нона к МКР меньше, чем у спиронолактона, он обладает высокой селективностью в отношении этих рецепторов по сравнению с рецепторами андрогенов и прогестерона. Этим объясняются его лучшая по сравнению со спиронолактоном переносимость и меньшая частота развития побочных эффектов (гинекомастия, масталгия, импотенция, гирсутизм, нарушение менструального цикла) [9]. В отличие от спиронолактона период полувыведения эплеренона составляет 4—6 ч, он не имеет активных метаболитов (метаболизируется с участием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450), а насыщение препаратом наступает уже через 48 ч от начала терапии [10]. Ввиду более низкого сродства с МКР in vitro доза эплеренона in vivo составляет 50—75% от дозы спиронолак-тона для развития адекватной альдостероновой блокады [11]. Экскреция эплеренона происходит почками и через желудочно-кишечный тракт. Основные эффекты спиронолактона реализуются благодаря наличию активных метаболитов канреноата и канренона (период полувыведения составляет от 17 до 22 ч), которые выводятся из организма с мочой и желчью (метаболизиру-ется в печени) [12].
Первым клиническим исследованием, показавшим влияние АМКР на прогноз у больных с ХСН, стало исследование RALES (Randomized Aidacton Еуа1иайоп Study), в котором изучалось влияние неселективного блокатора рецепторов АС спиронолактона на выживаемость больных с тяжелой СН (III—IV ФК по классификации NYHA) и выраженной СД ЛЖ (фВ ЛЖ 25,4%). В исследование включены 1663 больных, которых разделили на 2 группы: в 1-й в дополнение к стандартной терапии (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — АПФ, диуретики и др.) пациенты получали плацебо, а во 2-й — спиронолактон в минимальной дозе 25 мг. Главной целью исследования являлась оценка влияния низких доз спиронолактона (12,5—50 мг/сут) на смертность больных с ХСН от всех причин, при этом средняя доза спиронолактона в исследовании составила 26 мг/сут. Срок наблюдения достигал 2 лет. Согласно полученным результатам терапия спиронолактоном позволила снизить общую смертность на 30% (^<0,001) и уменьшить число повторных госпитализаций на 35%. Более того, при анализе дополнительных критериев оценки («вторичных конечных точек») оказалось, что в группе активного лечения статистически значимо снижался риск смерти от заболеваний сердца на 31%, от прогрессирования СН на 36% и риск внезапной смерти на 29%. Кроме того, длительная терапия спиронолактоном сопровождалась выраженным клиническим улучшением со снижением числа госпитализаций больных из-за прогрессирования симптомов ХСН. При этом, несмотря на применение минимальных доз спиронолактона, значительной оказалась частота побочных эффектов, основной причиной выбыва-
ния больных из исследования стало развитие гинекомастии в группе спиронолактона (10%) по сравнению с группой плацебо (1%). В то же время не отмечалось увеличение числа случаев выраженной гиперкалиемии в группе спиронолактона [13].
Первым доказательством возможности применения эплеренона для лечения больных с ХСН (II—IV ФК по классификации NYHA) стали результаты исследования В. Pitt и соавт. [14], в котором его сравнивали со спиронолактоном. Цель этого исследования состояла в оценке эффективности и безопасности эплеренона, назначаемого больным со стабильным течением ХСН в дополнение к стандартной терапии, включающей ингибиторы АПФ, диуретики и дигоксин. Эплеренон назначали в дозах 25, 50 и 100 мг/сут. Больные из группы контроля получали спиронолактон 25 мг/сут или плацебо. Всего в исследование включили 321 больного. Через 12 нед от начала лечения в обеих группах отмечалось значительное снижение уровня натрийуре-тического пептида (НУП), а также увеличение уровня АС и ренина мочи в группе эплеренона по сравнению с таковыми в группе спиронолактона. Статистически значимыми различия становились при приеме эплеренона в дозе 50 мг/сут и выше. У пациентов, принимавших 100 мг/сут эплеренона, отмечалось статистически значимое увеличение числа случаев гиперкалие-мии (уровень калия выше 6 мэкв/л) — 12% против 8,7% в группе спиронолактона. У мужчин, получавших спиронолактон, увеличение уровня тестостерона встречалось чаще, чем в группе эплеренона. По влиянию на толерантность к физическим нагрузкам группы не различались.
В плацебо-контролируемое клиническое исследование EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And Survival Study in Heart Failure) [15, 16] с эплереноном (Инспра, «Pfizer») включены 2737 пациентов с ХСН II ФК и выраженной СД ЛЖ (ФВ ЛЖ в исследовании составила 26,1%). Критерием включения в исследование являлись ФВ ЛЖ <30% или <35% при длительности комплекса QRS >130 мс. Рандомизация в исследование была возможной или при наличии госпитализации больного в течение предшествующих 6 мес по какой-либо сердечно-сосудистой причине, или, если таковой не было, при наличии повышенного уровня одного из НУП: мозгового (МНУП) >250 пг/мл или N-концевого про-МНУП (NT-proBNP) >500 пг/мл у мужчин и >750 пг/мл у женщин. В исследование не включали пациентов после острого ИМ, с тяжелой ХСН III—IV ФК, тяжелым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин) и исходным уровнем калия крови >5 ммоль/л. Сопутствующая терапия: 94% пациентов в группе активного лечения АМКР перед включением принимали ингибиторы АПФ/блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) и 86,6% — ß-адреноблокаторы (БАБ). Несмотря на то что у пациентов исходно наблюдалась легкая СН и они принимали адекватную рекомендованную терапию, добавление к лечению селективного АМКР эплеренона в средней дозе 39,1±3,8 мг/сут (25—50 мг) в значительной степени улучшало клиническое течение заболевания и прогноз у больных ХСН. Так, применение эплеренона сопровождалось снижением риска смерти по сердечно-сосудистой причине и/или госпитализации из-за ХСН на 37% ^<0,001), что являлось основным комбинированным исходом, оцениваемым в исследовании («главной конечной точкой»). Последующий анализ показал, что эффект применения эплеренона прослеживался во всех группах больных и не зависел от возраста, пола, расовой принадлежности, этиологии СН, сопутствующей терапии, уровня артериального давления (АД), функции почек и ФВ ЛЖ (больше или меньше 30%). Причем вклад в достижение основного комбинированного исхода был равноценным как по влиянию эплеренона на снижение только риска смерти по сердечно-сосудистой причине (24%; р=0,01), так и числа госпитализаций из-за прогрессирования ХСН (42%; р<0,001).
Более того, терапия эплереноном приводила к снижению как риска смерти, так и числа госпитализаций больных с ХСН по любой причине на 24% ^=0,008) и 23% ^<0,001) соответственно, а также к снижению риска смерти из-за прогрессирования СН на 32% (^=0,05). Следует отметить, что на фоне терапии эплереноном частота возникновения мерцательной аритмии оказалась гораздо ниже, чем в группе сравнения: 25 (2,7%) из 911 против 40
(4,5%) из 883 (ОР 0,58 при 95% доверительном интервале — ДИ от 0,35 до 0,96;^=0,034) [17].
Терапия АМКР по сравнению с плацебо чаще приводила к развитию гиперкалиемии: повышение уровня калия >5,5 ммоль/л в исследовании зарегистрировано у 158 (11,8%) пациентов в группе эплеренона и у 96 (7,2%) в группе плацебо (p<0,001). Это обусловило необходимость коррекции дозы препарата, но не служило причиной прекращения лечения эплереноном: число случаев выбывания пациентов из исследования из-за гиперкалиемии оказалось сопоставимым в обеих группах (1,1 и 0,9% соответственно) за весь период наблюдения. Терапия эплереноном не провоцировала развитие гинекомастии и не сопровождалась ухудшением функции почек — в группе плацебо это происходило даже несколько чаще (2,3%), чем у больных, получавших активную терапию (1,9%). Важно, что эпизоды гипокалиемии (<3,5 ммоль/л) достоверно чаще возникали у больных в группе плацебо (11% против 7,5%; р=0,002). Таким образом, показано, что безопасность эплеренона в исследовании была очень высокой.
Данные RALES и EMPHASIS-HF подтверждены результатами исследования EPHESUS (Epierenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival) у больных острым ИМ, осложнившимся развитием СН и СД ЛЖ. В рамках двойного слепого плацебо-контролируемого исследования оценивалось влияние эплеренона (Инспра, «Pfizer») на заболеваемость и смертность пациентов с острым ИМ, осложненным дисфункцией ЛЖ и СН [18]. Всего в исследование включили 6632 пациентов с ФВ ЛЖ <40% и признаками СН и рандомизировали в 2 группы: 1-я — эплеренон (25—50 мг/сут; «=3313) и 2-я — плацебо (n=3319) в дополнение к стандартной медикаментозной терапии. Включение пациентов проводили в среднем на 7-е сутки после острого ИМ. Исследование завершилось по достижении 1012 смертельных исходов. Основной целью исследования явилась оценка влияния эплеренона на общую смертность и комбинированный показатель сердечно-сосудистой смертности, а также повторных госпитализаций по поводу СН, острого ИМ, инсульта или желудочковых нарушений ритма сердца. В результате за время наблюдения (медиана 16 мес) в группе эплеренона скончались 478 пациентов, в группе плацебо — 554 (ОР 0,85 при 95% ДИ от 0,75 до 0,96; р=0,008), из них от сердечно-сосудистых причин умерли соответственно 407 и 483 пациента (ОР 0,83 при 95% ДИ от 0,72 до 0,94; р=0,005). Применение эплеренона сопровождалось уменьшением комбинированных показателей сердечно-сосудистой смертности и частоты госпитализаций вследствие сердечнососудистых осложнений (ОР 0,87 при 95% ДИ от 0,79 до 0,95; р=0,002), общей смертности и частоты любых госпитализаций (ОР 0,92 при 95% ДИ от 0,86 до 0,98; р=0,02), а также риска внезапной сердечной смерти (ОР 0,79 при 95% ДИ от 0,64 до 0,97; р=0,03). В группе эплеренона чаще, чем в группе плацебо, регистрировалась клинически значимая гиперкалиемия (5,5 и 3,9% соответственно; р=0,002) и реже — гипокалиемия (8,4 и 13,1% соответственно; р<0,001). В группе эплеренона умерли 478 (14,4%), в группе плацебо — 554 (16,7%) больных, относительный риск (OP) 0,85, p=0,008. Число случаев смерти от сердечно-сосудистых причин составило 407 (12,3%) в группе эплеренона и 483 (14,6%) в группе плацебо (OP 0,83; p=0,005). По сравнению с группой плацебо в группе эплеренона отмечено на 15% меньше случаев госпитализаций из-за прогрессирования СН (OP 0,85; p=0,03), на 8% меньше госпитализаций из-за всех причин (OP 0,92; p=0,02). Статистически значимого различия между группами по числу инсультов, повторных ИМ, случаев возникновения желудочковых нарушений ритма сердца не отмечалось.
В группе эплеренона по сравнению с плацебо реже встречались жалобы на кашель и одышку (5,0 и 6,3%, p=0,03; 7,3 и 9,3%, p=0,004 соответственно). Среди получавших эплеренон было меньше больных с вновь диагностированной пневмонией (2,8% против 3,7%; p=0,03). В то же время в группе эплеренона отмечено достоверно больше нарушений функции желудочно-кишечного тракта (19,9% против 17,7%; p=0,02). По числу вновь выявленных онкологических, эндокринных, неврологических, психических, кожных заболеваний группа эплеренона достоверно не отличалась от группы плацебо. В обеих группах число случаев гинекомастии и импотенции у мужчин было практически одина-
ковым. Применение эплеренона влияло на ряд показателей обмена: уровни в сыворотке крови калия, креатинина, глюкозы. В группе больных, получавших эплеренон, было меньше случаев гипогликемии (1,1% против 0,6%; _р<0,001) и достоверно больше случаев гиперкалиемии (2% против 3,4%; _р<0,001), а также выраженной гиперкалиемии (калий >6 ммоль/л). Гипокалиемия достоверно чаще возникала у принимавших плацебо. В целом уровень калия в сыворотке крови повысился за 1 год наблюдения по сравнению с исходным на 0,3 ммоль/л в группе эплеренона и на 0,2 ммоль/л в группе плацебо (^<0,001). Повышение уровня креатинина за 1 год наблюдения по сравнению с исходным составило 5,3 мкмоль/л в группе эплеренона и 1,8 мкмоль/л в группе плацебо (^<0,001). На основании полученных результатов сделан вывод, что добавление эплеренона к стандартной медикаментозной терапии у пациентов с острым ИМ, осложненным развитием дисфункции ЛЖ или ХСН, сопровождается снижением смертности и заболеваемости.
Следует отметить, что провести прямое сопоставление спиро-нолактона и эплеренона в приведенных исследованиях не представляется возможным ввиду статистически значимых различий по структуре исследований и популяции пациентов [19]. Так, в исследовании RALES участвовали пациенты с тяжелой СН (III—IV ФК по классификации NYHA), в EPHESUS включали пациентов с СД ЛЖ после острого ИМ, а в EMPHASIS-HF набраны пациенты с умеренными симптомами СН, что соответствовало II ФК по классификации NYHA. Базовая терапия, особенно назначение БАБ ингибиторов АПФ, также статистически значимо различалась (табл. 1). Принимая во внимания данные различия, сравнение результатов этих исследований необходимо делать весьма осторожно. S. Chatterjee и соавт. [20] провели непрямой сводный анализ 13 исследований с применением спиронолактона или эплере-нона и сделали вывод о превосходстве эплеренона над спироно-лактоном (15 и 26% снижение общей смертности, 17 и 25% снижения смертности от заболеваний сердца соответственно). Однако данный вывод можно назвать излишне смелым, поскольку в анализ включены небольшие по объему (менее 100 пациентов) или по продолжительности (2—3 мес наблюдения) исследования, которые не дают возможности в полной мере оценивать смертность и клинические исходы, в том числе безопасность. С учетом этих ограничений для полноценного анализа подходят только 3 исследования (EPHESUS, RALES, EMPHASIS-HF). Сравнение их результатов представлено в табл. 1.
Основываясь на индивидуальных особенностях исследований RALES и EMPHASIS-HF, можно предположить обоснованным подход с применением спиронолактона при выраженных симптомах СН, а эплеренон при умеренных. Однако предположение, что эти препараты будут эффективны только при умеренной или тяжелой степени СН, кажется нелогичным. Вполне оправданной видится возможность назначения любого из этих препаратов при СН вследствие СД ЛЖ. Единственным важным аргументом в ограничении такого подхода является вопрос адекватного дозирования. В реальной практике в большем проценте случаев назначается спиронолактон, при мягких и умеренных симптомах СН в том числе, в дозах аналогичных дозам в исследовании RALES. Результаты нескольких наблюдательных исследований, безусловно, не имеющих такой ценности, как рандомизированные проспективные исследования, дали повод для размышлений о действительной безопасности и эффективности АМКР (преимущественно спиронолактона) в реальной практике по сравнению с полученными результатами главных рандомизированных исследований [21]. Вероятнее всего, эти расхождения можно объяснить необоснованным расширением показаний к назначению у пациентов из группы более высокого риска, использованием неадекватных доз, отсутствием тщательного амбулаторного наблюдения, факторами, предусмотренными правилами клинических исследований. Согласно принципам доказательной медицины получение желаемого результата соотношения риска и пользы возможно лишь при использовании тех же препаратов и доз, что заявлены в соответствующих исследованиях. В силу этого целесообразно назначать АМКР в дозах, эффективность и безопасность которых доказана в крупных рандомизированных исследованиях, т.е. спиронолактон 12,5—50 мг/сут у па-
Таблица 1. Сравнительная характеристика клинических исследований RALES, EPHESUS и EMPHASIS-HF
Показатель RALES EPHESUS EMPHASIS-HF
Число больных 1663 6632 2737
Препарат Спиронолактон Эплеренон Эплеренон
Средняя доза, мг 26 44 39
ОТНА класс III—IV I—IV II
ФВ ЛЖ, % 26 33 26
Ишемическая этиология СН, % 55 100 70
Ингибиторы АПФ, % 95 86 94
БАБ, % 11 75 87
Диуретики, % 100 60 84
Годы включения 1995—1996 1999—2001 2006—2010
Средняя продолжительность наблюдения, мес 24 16 21
Смертность в группе плацебо за 1 год, % 27 14 7
циентов с тяжелой СН с СД ЛЖ и эплеренон в дозе 25—50 мг/сут у пациентов с умеренными симптомами СН и СД ЛЖ. Такой подход уже принят в ряде рекомендаций [22, 23].
Данные, полученные в ходе исследований у больных с систолической СН, не могут быть экстраполированы на пациентов с ХСН с сохраненной систолической функцией ЛЖ (ХСН— ССФ), поскольку их в основе лежат разные патофизиологические механизмы [24]. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (версия 2012 г.) ни для одной группы лекарственных препаратов, в том числе АМКР, не продемонстрировано статистически значимого преимущества по улучшению выживаемости и уменьшению заболеваемости больных данной категории [1].
В первом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 30 больных с артериальной гипертонией (АГ) и ХСН ССФ, по сравнению с плацебо терапия спиронолактоном в дозе 25 мг/сут привела к улучшению параметров расслабления и наполнения ЛЖ вне зависимости от изменений АД [25]. Известны данные, что терапия АМКР предотвращает повышение концентрации маркеров обмена коллагена и улучшает диастолическую функцию у больных данной категории [26, 27]. Другое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование оценивало эффект терапии эплереноном у 44 пациентов с ХСН ССФ по результатам теста с 6-минутной ходьбой (ТШХ) и таким дополнительным показателям («вторичным конечным точкам»), как диастолическая функция и уровень биомаркеров обмена коллагена [28]. Через 6 мес наблюдения изменения по увеличению расстояния, пройденного при ТШХ, оказались сопоставимыми в обеих группах, однако терапия эплереноном ассоциировалась со статистически значимым снижением уровня маркеров обмена коллагена в плазме и улучшением эхокардиографических параметров диастоли-ческой функции. Исследование Aldo-DHF (Блокада рецепторов Альдостерона при Диастолической СН) было спланировано для проверки гипотезы о том, что блокада МКР спиронолактоном должна улучшать диастолическую функцию и толерантность к нагрузкам у больных ХСН ССФ [29]. В многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование Aldo-DHF (The Aldosterone Receptor Blockade in Diastolic Heart Failure) включили 422 пациента с ХСН II—III ФК, ФВ ЛЖ >50%, подтвержденной диастолической дисфункцией по данным эхокардиографии. Пациентов рандомизировали на 2 группы: спиронолактон 25 мг/сут (n=213) или плацебо (n=209). Основными оцениваемыми исходами («главными конечными точками») были изменения диастолической функции (E/e') и оценка толерантности к нагрузкам (пиковое потребление VO2) по данным кардиореспираторного теста через 12 мес. В группе АМКР произошло улучшение диастолической функции: E/e' снизилась с 12,7+3,6 до 12,1±3,7 на фоне применения спиронолактона и увеличилась с 12,8+4,4 до 13,6+4,3 в группе плацебо (скорректиро-
ванное различие средних арифметических —1,5 при 95% ДИ от —2,0 до —0,9; _р=0,001). При этом отсутствовали изменения толерантности к физической нагрузке, клинической симптоматики и качества жизни больных.
Исследование TOPCAT (Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone Antagonist) — многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контроли-руемое исследование, включившее 3445 больных с ХСН ССФ на фоне терапии спиронолактоном (15—45 мг/сут или плацебо) со средним периодом наблюдения 3,3 года. Главным его результатом стал вывод о том, что статистически значимых различий по основным оцениваемым исходам (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, остановка сердца, госпитализация из-за декомпенсации ХСН) на фоне терапии спиронолактоном и плацебо не выявлено (18,6% против 20,4%; ОР 0,89 при 95% ДИ от 0,77 до 1,04). Однако частота госпитализаций по причине СН статистически значимо снизилась в группе спиронолактона (12% против 14,2%, ОР 0,83 при 95% ДИ от 0,69 до 0,99), что может служить предпосылкой для назначения спиронолактона пациентам с ХСН ССФ для снижения частоты госпитализаций из-за декомпенсации СН. Несмотря на возлагавшиеся надежды, результаты данного исследования не смогли обеспечить должной доказательной базы для АМКР по снижению заболеваемости и улучшению выживаемости больных с ХСН ССФ.
Таким образом, вопрос о выборе препаратов для улучшения прогноза у пациентов с ХСН ССФ, в том числе АМКР, остается открытым, что требует проведения более крупных рандомизированных исследований.
Отдельного внимания заслуживает вопрос о влиянии терапии АМКР на показатели внезапной сердечной смерти (ВСС). Так, в исследованиях RALES, EPHESUS и EMPHASIS-HF показано, что добавление данной группы препаратов к стандартной терапии снижает частоту ВСС [13—15]. Продемонстрировано влияние спиронолактона по улучшению таких электрофизиологических параметров, как дисперсия интервала Q—T [30]. Более того, спиронолактон в комбинации с ингибитором АПФ снижал частоту нарушений ритма сердца у больных после ИМ [31]. Терапия АМКР улучшает вагусную регуляцию сердца вне зависимости от своего диуретического эффекта, что частично может объяснять их положительное действие [32]. Известен метаанализ исследований с АМКР на материале 8635 пациентов, проведенный для оценки их роли в предупреждении ВСС у больных СН [33]. Все данные по эплеренону получены из исследования EPHESUS; большая часть информации по спиронолактону — из RALES, а также 5 исследований, включивших всего 340 пациентов. Оба препарата статистически значимо снижали риск ВСС, желудочковой тахикардии и эпизодов преждевременных желудочковых комплексов. Таким образом, оба препарата потенциально играют схожую роль в предупреждении ВСС у больных с СН. Следовательно, решение вопроса о преимуществах каждого
Таблица 2. Подходы к выбору АМКР [40]
Параметр АМКР первого ряда Выбор АМКР
ХСН и систолическая дисфункция ЛЖ Любой Выбор эплеренона при мягкой СН и у мужчин, спироно-
лактон показан женщинам и при тяжелой СН
СД ЛЖ после перенесенного ИМ Эплеренон
ХСН ССФ Потенциально спироно- Выбор в пользу эплеренона у мужчин и замена эплерено-_лактон_ном в случае развития побочных эффектов_
из препаратов будет основываться на тяжести симптомов, этиологии и патогенезе СН.
Безусловно, еще одним существенным обстоятельством в выборе АМКР является развитие эндокринных побочных эффектов. Спиронолактон способен влиять на активность 17-гидрок-силазы, вызывающей снижение синтеза тестостерона, и периферический метаболизм тестостерона, приводя к гинекомастии [34]. По данным литературы, развитие гинекомастии при терапии спиронолактоном встречается у 10—20% мужчин [13, 35]. Прямое сопоставление спиронолактона и эплеренона выполнено лишь в исследованиях с АГ, показавшее меньшую частоту развития побочных эффектов на фоне терапии эплереноном, в том числе гинекомастии [36—39]. Считается, что у женщин переносимость терапии спиронолактоном лучше, чем у мужчин, однако необходимо помнить, что прием данного препарата может вызывать мастодинию и нарушения менструального цикла [36, 37, 39]. Выходом в случае развития описанных побочных эффектов становится отмена спиронолактона с последующим переводом пациента на терапию эплереноном, что позволяет нивелировать эти симптомы [38].
Принимая во внимание отсутствие достаточного объема данных о прямом сравнении двух представителей АМКР при ХСН, особенности каждого из них, в том числе спектр побочных действий, выбор в пользу спиронолактона или эплеренона необходимо делать в индивидуальном порядке в зависимости от клинической ситуации. Так, J. Iqbal и соавт. [40] предлагают принимать решение в пользу того или другого препарата на основании клинических показаний (природа СН), индивидуальных особенностей пациента (пол, сопутствующие состояния, развитие побочных эффектов), а также с учетом фармакоэкономических факторов (табл. 2).
Несмотря на то что АМКР заняли свое место в рекомендациях по лечению больных с ХСН, реальное их внедрение в широкую практику как на этапе стационарного лечения, так и в амбулаторном звене испытывает трудности. Это связано с развитием побочных эффектов, прежде всего гиперкалиемии и нарастанием почечной недостаточности [41]. Пациенты с ХСН, получающие АМКР, более чувствительны к осложнениям, связанным с изменениями внутрисосудистого объема и электролитными сдвигами, что часто наблюдается при острой декомпенсации СН. По имеющимся данным, только '/3 потенциально подходящих пациентов могут получать АМКР при выписке из стационара по поводу СН [42]. С учетом особой важности начала терапии с последующим подбором доз рекомендованных препаратов назначение в условиях стационара ингибиторов АПФ/БРА и БАБ для пациентов, госпитализированным в связи с острой декомпенсацией СН, на этапе стационарного лечения уже вошло в рекомендации AHA (American Heart Assosiation) в 2013 г. [43]. С целью реальной оценки возможности и безопасности начала терапии АМКР в условиях стационара группа авторов во главе с M. Chamsi-Pasha [44] провели исследование с участием больных, госпитализированных с острой декомпенсацией СН. Из всей когорты 500 больных 106 (21%) получали АМКР до поступления. За время стационарного лечения перед выпиской и назначенные вновь АМКР отменены у 64 (36%) из 177 пациентов, при этом основной причиной отмены послужило ухудшение функции почек. По результатам многофакторного анализа только высокий уровень креатинина при поступлении оказался единственным статистически значи-
мым предиктором отмены АМКР во время госпитализации (р=0,01). Из 394 пациентов, которые не получали терапию АМКР до поступления в стационар, 81 подходил для начала такой терапии, однако только у 17 (21%) из них она начата. По завершении периода наблюдения, составившего в среднем 57 дней, дополнительно прекратил прием препаратов 21 (76%) пациент из 72 подходящих для АМКР, 56 продолжали прием рекомендованной терапии. На основании полученных результатов авторы сделали вывод, что назначение АМКР пациентам с острой декомпенсацией по-прежнему не вошло в повседневную практику, повышение концентрации креатинина и ухудшение функции почек служат главными причинами прекращения терапии АМКР на стационарном этапе. Это лишний раз подтверждает необходимость тщательного наблюдения за пациентами после начала терапии препаратами данной группой. Еще одно исследование (REFLECT-HF) посвящено вопросам частоты назначения АМКР пациентам с ХСН и СД ЛЖ в клинической практике [45]. Это многоцентровое перекрестное наблюдательное исследование проведено в Германии, где оценивалось назначение АМКР кардиологами в стационаре и амбулаторно, а также врачами общей практики. Из 384 включенных пациентов у 144 ФВ ЛЖ составила <35%, при этом симптомы, соответствующие II ФК по классификации NYHA, имелись у 57 (39,6%), а III—IV ФК — у 87 (60,4%). Основная цель состояла в сравнении назначаемой терапии пациентам СН со II ФК и III—IV ФК. Частота назначения ингибиторов АПФ/БРА, БАБ оказалась высокой и сопоставимой между группами. Однако процент назначения антагонистов МКР был ниже, чем у других рекомендованных классов препаратов, и отличался в зависимости от тяжести СН: 54% при II ФК и 64% с при III—IV ФК по классификации NYHA. Авторы пришли к выводу, что диагностика СН с СД ЛЖ и мягкими симптомами (II ФК по классификации NYHA) по-прежнему вызывает трудности у врачей; терапию АМКР потенциально должны получать значительно большее число пациентов с СН и СД ЛЖ [46].
Особого внимания требуют к себе пациенты с СН и исходно более высоким риском развития побочных реакций — больные сахарным диабетом 2-го типа (СД-2) и хронической почечной недостаточностью (ХПН). Есть данные, что эплеренон более предпочтителен у больных СД-2 из-за метаболических эффектов спиронолактона, в частности из-за повышения уровня гликирован-ного гемоглобина в крови [47, 48]. Более того, применение спиронолактона у больных с ХПН ассоциируется с большим риском развития гиперкалиемии ввиду более продолжительного периода полувыведения, чем у эплеренона. В настоящее время активно изучается и готовится к внедрению в практику новый класс АМКР — нестероидные АМКР-BAY 94-8862 (финеренон) и др. [49, 50]. Уже известно, что эти вещества дают меньше эндокринных побочных эффектов, характеризуются большей избирательностью действия и сродством к МКР, чем стероидные АМКР, in vitro [51], а также потенциально меньшей предрасположенностью к гиперкалиемии. Результаты исследования ARTS (2A фаза) показали, что применение финеренона в дозе 2,5—10 мг/сут приводит к статистически значимо меньшему повышению уровня калия в сыворотке и снижению скорости клубочковой фильтрации, чем прием спиронолактона 25—50 мг однократно в сутки, при сопоставимой эффективности, оцениваемые по уровню NT-proBNP и альбуминурии у пациентов со стабильной ХСН, сниженной ФВ ЛЖ и умеренной ХПН [52]. Для оценки влияния те-
рапии финереноном в дозе 2,5—20 мг/сут против эплеренона 25 мг через день/ежедневно/50 мг/сут на протяжении 90 дней на уровень МТ-ргоБМР у пациентов из группы высокого риска с тяжелой СН и сопутствующим СД-2 и/или ХПН запланировано исследование ARTS-HF [53]. В исследовании предполагается провести скрининговое обследование 1510 пациентов, из которых
1060 будут получать активную терапию. Будут ли новые АМКР эффективнее и безопаснее существующих, мы сможем судить после получения результатов запланированных исследований, и одним из ключевых вопросов будет, безусловно, вопрос о влиянии их на прогноз у пациентов с ХСН.
ЛИТЕРАТУРА
1. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. Eur Heart J. 2012;33:1787-1847.
2. Jessup M, Abraham WT, Casey DE et al. 2009 focused update: ACCF/AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation. Circulation. 2009;119:1977-2016.
3. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2012;14:803-869.
4. de Gasparo M, Joss U, Ramjoue HP et al. Three new epoxy-spi-rolactone derivatives: characterization in vivo and in vitro. J Pharmacol Exp Ther. 1987;240:650-656.
5. Delyani J, Myles K, Funder J et al. Eplerenone (SC 66110), a highly selective aldosteron antagonist. Am J Hypertens. 1998; 11:94A.
6. Gardiner P, Schrode K, Quinlan D et al. Spironolactone metabolism: steady-state serum levels of the sulfur-containing metabolites. J Clin Pharmacol. 1989;29:342-347.
7. Struthers A, Krum H, Williams GH. A comparison of the aldoste-rone-blocking agents eplerenone and spironolactone. Clin Cardiol. 2008;31:153-158.
8. Michea L, Delpiano AM, Hitschfeld C et al. Eplerenone blocks nongenomic effects of aldosterone on the Na+/H+ exchanger, intracellular Ca2+ levels, and vasoconstriction in mesenteric resistance vessels. Endocrinology. 2005;146:973-980.
9. Degasparo M, Joss U, Ramjoué HP, Whitebread SE, Haenni H, Schenkel L, Kraehenbuehl C, Biollaz M, Grob J, Schmidlin J et al. Three new epoxy-spironolactone derivates: characterization in vivo and in vitro. J Pharmacol Exp Ther. 1987,240:650-656.
10. Cook CS, Berry LM, Kim DH et al. Involvement of CYP3Ain the metabolism of eplerenone in humans and dogs: differential metabolism by CYP3A4 and CYP3A5. Drug Metab Dispos. 2002;30(12):1344-1351.
11. Weinberger MH, Roniker B, Krause SL, Weiss RJ. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in mild-to-moderate hypertension. Am JHypertens. 2002;15(8):709-716.
12. Sadee W, Dagcioglu M, Schroder R. Pharmacokinetics of spironolactone, canrenone and canrenoate-K in humans. J Pharmacol Exp Ther. 1973;185(3):686-695.
13. Pitt B, Zannand F, Remme W et al. The effect of spirinilactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med. 1999;341:709-717.
14. Pitt B, Roniker B. Eplerenone, a novel selective aldosteron receptor antagonist (SARA): dose-finding study in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol. 1999;33:188A-189A.
15. Zannad F, McMurray JJV, Drexler H et al. Rationale and design of the Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And Survival Study in Heart Failure (EMPHASIS-HF). Eur J Heart Fail. 2010;12(6):617-622.
16. Zannad F., McMurray JJV, Krum H. et al. Eplerenone in Patients with Systolic Heart Failure and Mild Symptoms. N Engl J Med. 2011;364:11-21.
17. Swedberg K, Zannad F, McMurray JJ et al. Eplerenone and atrial fibrillation in mild systolic heart failure: results from the EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure) study. J Am Coll Cardiol. 2012;59(18):1598-1603.
18. Pitt B, Remme W, Zannad F et al. Eplerenone, a Selective Aldosterone Blocker, in Patients with Left Ventricular Dysfunction after Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2003;348:1309-1321.
19. Zannad F, Gattis StoughW, Rossignol P et al. Mineralocorticoid receptor antagonists for heart failure with reduced ejection fraction: integrating evidence into clinical practice. Eur Heart J. 2012;33:2782-2795.
20. Chatterjee S, Moeller C, Shah N, Bolorunduro O, Lichstein E, Moskovits N, Mukherjee D. Eplerenone is not superior to older and less expensive aldosterone antagonists. Am J Med. 2012;125:817-825.
21. Hernandez AF, Mi X, Hammill BG et al. Associations between aldosterone antagonist therapy and risks of mortality and readmission among patients with heart failure and reduced ejection fraction. JAMA. 2012;308:2097-2107.
22. Krum H, Jelinek MV, Stewart S, Sindone A, Atherton JJ. 2011 update to National Heart Foundation of Australia and Cardiac Society of Australia and New Zealand Guidelines for the prevention, detection and management of chronic heart failure in Australia, 2006. Med J Aust. 2011;194:405-409.
23. McKelvie RS, Moe GW, Cheung A et al. Canadian Cardiovascular Society heart failure management guidelines update: focus on sleep apnea, renal dysfunction, mechanical circulatory support, and palliative care. Can J Cardiol. 2011;27:319-338.
24. Borlaug BA, Paulus WJ. Heart failure with preserved ejection fraction: pathophysiology, diagnosis, and treatment. Eur Heart J. 2011;32:670-679.
25. Mottram PM, Haluska B, Leano R, Cowley D, Stowasser M, Marwick TH. Effect of aldosterone antagonism on myocardial dysfunction in hypertensive patients with diastolic heart failure. Circulation. 2004;110(5):558-565.
26. Degasparo M, Joss U, Ramjoue et al. Three new epoxy-spirono-lactone derivates: characterization in vivo and in vitro. J Pharma-colExp Ther. 1987,240:650-656.
27. Cook CS, Berry LM, Kim DH et al. Involvement of CYP3A in the metabolism of eplerenone in humans and dogs: differential metabolism by CYP3A4 and CYP3A5. Drug Metab Dispos. 2002;30(12):1344-1351.
28. Deswal A, Richardson P, Bozkurt B, Mann DL. Results of the Randomized Aldosterone Antagonism in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction trial (RAAM-PEF). J Card Fail. 2011;17(8):634-642.
29. Edelmann FWR, Schmidt AG et al. Effect of spironolactone on diastolic function and exercise capacity in patients with heart failure with preserved ejection fraction: The Aldo-DHF randomized controlled trial. JAMA. 2013;309(8):781-791.
30. Yee KM, Pringle SD, Struthers AD. Circadian variation in the effects of aldosterone blockade on heart rate variability and QT dispersion in congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 2001;37: 1800-1807.
31. Beck L, Blanc-Guillemaud V, Cherif OK, Jover B, Davy JM. Effects of spironolactone and fosinopril on the spontaneous and chronic ventricular arrhythmias in a rat model of myocardial infarction. Cardiology. 2001;96:85-93.
32. Fletcher J, Buch AN, Routledge HC, Chowdhary S, Coote JH, Townend JN. Acute aldosterone antagonism improves cardiac vagal control in humans. J Am Coll Cardiol. 2004;43:1270-1275.
33. Wei J, Ni J, Huang D, Chen M, Yan S, Peng Y. The effect of aldo-sterone antagonists for ventricular arrhythmia: a meta-analysis. Clin Cardiol. 2010;33:572-577.
34. Rose LI, Underwood RH, Newmark SR, Kisch ES,Williams GH. Pathophysiology of spironolactone-induced gynecomastia. Ann Intern Med. 1977;87:398-403.
35. Chapman N, Dobson J, Wilson S, Dahlof B, Sever PS, Wedel H, Poulter NR. Effect of spironolactone on blood pressure in subjects with resistant hypertension. Hypertension. 2007;49:839-845.
36. Weinberger MH, Roniker B, Krause SL, Weiss RJ. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in mild-to-moderate hypertension. Am JHypertens. 2002; 15:709-716.
37. Parthasarathy HK, Menard J, White WB, Young WF Jr, Williams GH, Williams B, Ruilope LM, McInnes GT, Connell JM, MacDonald TM. A double-blind, randomized study comparing the antihypertensive effect of eplerenone and spironolactone in patients with hypertension and evidence of primary aldosteronism. J Hypertens. 2011;29:980-990.
38. Karagiannis A, Tziomalos K, Papageorgiou A et al. Spironolactone versus eplerenone for the treatment of idiopathic hyperaldo-steronism. Expert Opin Pharmacother. 2008;9:509-515.
39. Danjuma M I, Mukherjee I, Makaronidis J et al. Converging Indications of Aldosterone Antagonists (Spironolactone and Eplerenone): A Narrative Review of Safety Profiles. Curr Hypertens Rep. 2014;16:414.
40. Iqbal J, Parviz Y, Pitt B et al. Selection of a mineralocorticoid receptor antagonist for patients with hypertension or heart failure. Eur J Heart Fail. 2014;16:143-150.
41. Maron BA, Leopold JA. Aldosterone receptor antagonists: effective but often forgotten. Circulation. 2010;121:934-939.
42. Albert NM, Yancy CW, Liang L et al. Use of aldosterone antagonists in heart failure. JAMA 2009;302:1658-1665.
43. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013;62:147-239.
44. Chamsi-Pasha MA, Dupont M, Al Jaroudi WA et al. Utilization pattern of mineralcorticoid receptor antagonists in contemporary patients hospitalized with acute decompensated heart failure: a single-center experience. J Cardiac Fail 2014;20:4:229-235.
45. Tebbe U, Tschöpe C, Wirtz JH et al. Registry in Germany focusing on level-specific and evidence-based decision finding in the treatment of heart failure: REFLECT-HF. Clin Res Cardiol. 2014;103:665-673.
46. Böhm M, Tschöpe C, Wirtz JH et al. Treatment of heart failure in real-world clinical practice: findings from REFLECT-HF Registry in patients with NYHA class symptoms and a reduced ejection fraction. Clin Cardiol. (in press) 2015:1-7.
47. Yamaji M, Tsutamoto T, Kawahara C et al. Serum cortisol as a useful predictor of cardiac events in patients with chronic heart failure: the impact of oxidative stress. Circ Heart Fail. 2009;2: 608-615.
48. Yamaji M, Tsutamoto T, Kawahara C et al. Effect of eplerenone versus spironolactone on cortisol and hemoglobin A1(c) levels in patients with chronic heart failure. Am Heart J. 2010;160:915-921.
49. Fagart J, Hillisch A, Huyet J et al. A new mode of mineralocorti-coid receptor antagonism by a potent and selective nonsteroidal molecule. J Biol Chem. 2010;285:29932-29940.
50. Pitt B, Filippatos G, Gheorghiade M. Rationale and design of ARTS: a randomized, double-blind study of BAY 94-8862 in patients with chronic heart failure and mild or moderate chronic kidney disease. Eur J Heart Fail. 2012;14:668-675.
51. Barfacker L, Kuhl A, Hillisch A et al. Discovery of BAY 94-8862: a nonsteroidal antagonist of the mineralocorticoid receptor for the treatment of cardiorenal diseases. Chem Med Chem. 2012;7:1385-1403.
52. Pitt B, Kober L, Ponikowski P et al. Safety and tolerability of the novel non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonist BAY 94-8862 in patients with chronic heart failure and mild or moderate chronic kidney disease: a randomized, double-blind trial. Eur Heart J. 2013;34:2453-2463.
53. Pitt B, Anker SD, Böhm M et al. Rationale and design of Miner-Alocorticoid Receptor antagonist Tolerability Study-Heart Failure (ARTS-HF): a randomized study of finerenone vs. eplerenone in patients who have worsening chronic heart failure with diabetes and/or chronic kidney disease. Eur J Heart Fail. 2015;17:224-232.
Поступила 22.06.2015
