CC BY
11© Коллектив авторов, 2013
Антагонисты минералокортикоидных рецепторов в лечении больных с сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда и с хронической сердечной недостаточностью
С.Н. ТЕРЕЩЕНКО, И.В. ЖИРОВ, Ю.Ф. ОСМОЛОВСКАЯ
Отдел заболеваний миокарда и сердечной недостаточности ФГБУ РКНПК Минздрава России, Москва
Mineralocorticoid receptor antagonists in the treatment of patients with heart failure after myocardial infarction and those with chronic heart failure
S.N. TERESHCHENKO, I.V. ZHIROV, YU.F. OSMOLOVSKAYA
Department of Myocardial Diseases and Heart Failure, Russian Cardiology Research-and-Production Complex, Ministry of Health of Russia, Moscow
Аннотация
Антагонисты минералокортикоидных рецепторов спиронолактон и эплеренон стали частью стандартной медикаментозной терапии у больных с сердечной недостаточностью (СН). В рандомизированных клинических исследованиях показана клиническая эффективность спиронолактона и эплеренона, приводящих к снижению смертности больных с систолической СН. Остаются открытыми вопросы об эквивалентности этих двух препаратов и их способности оказывать положительное влияние у больных с клинически проявляющейся СН, включая хроническую СН с сохраненной систолической функцией левого желудочка.
Ключевые слова: альдостерон, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, хроническая сердечная недостаточность.
The mineralocorticoid receptor antagonists spironolactone and eplerenone have become part of standard medical therapy for heart failure (HF). Randomized clinical trials have shown the clinical efficacy of spironolactone and eplerenone, which lead to lower death rates in patients with systolic HF. Whether these two drugs are equivalent and able to exert a positive effect in patients with clinical HF, including chronic HF with retained left ventricular systolic function remains to be answered.
Key words: aldosterone, mineralocorticoid receptor antagonists, chronic heart failure.
АД — артериальное давление
АПФ — ангиотензинпревращающий фермент
АС — альдостерон
АТ11 — ангиотензин II
БАБ — |3-адреноблокаторы
БРА — блокаторы рецепторов к АТ11
ДИ — доверительный интервал
ЛЖ — левый желудочек
МКР — минералокортикоидные рецепторы
МНУП — мозговой натрийуретический пептид
НПВС — нестероидные противовоспалительные средства
НУП — натрийуретический пептид ОИМ — острый инфаркт миокарда ОР — относительный риск
про-МНУП — М-концевой предшественник МНУП
СН — сердечная недостаточность
ТШХ — тест с 6-минутной ходьбой
ФВ — фракция выброса
ФК — функциональный класс
ХСН — хроническая сердечная недостаточность
ХСН-ССФ — ХСН с сохраненной систолической функцией ЛЖ
МША — Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация
В многочисленных клинических исследованиях убедительно доказано, что применение антагонистов минералокортикоидных рецепторов (МКР) увеличивает выживаемость, уменьшает число госпитализаций и улучшает клиническое состояние больных с легкой, умеренной и тяжелой хронической сердечной недостаточностью — ХСН (И—ГУ функционального класса — ФК) и сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка — ЛЖ (<35%) когда они назначены в дополнение к стандартной терапии (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — АПФ, р-адреноблокаторы — БАБ, диуретики, дигоксин). Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов 2012 г.
всем больным с симптомами сердечной недостаточности — СН (II—IV ФК) и сниженной ФВ ЛЖ (<35%) рекомендована терапия антагонистами МКР [1].
Альдостерон (АС) — минералокортикоидный гормон, который секретируется корковым веществом надпочечников. АС вызывает повышение артериального давления (АД), увеличивает реабсорбцию натрия, задержку жидкости и снижение уровня калия, воздействуя на рецепторы эпителиальных и неэпителиальных тканей [2]. Увеличение секреции АС в свою очередь является ответом на активацию ренин-ангиотензиновой системы и повышение синтеза ангиотензина II (АТП) или повышение уровня калия в плазме крови. В 1957 г. впервые синтезирован первый
Сведения об авторах:
Жиров Игорь Витальевич — д.м.н., в.н.с., отд. заболеваний миокарда и сердечной недостаточности
Терещенко Сергей Николаевич — д.м.н., проф., рук. отд. заболеваний миокарда и сердечной недостаточности
Контактная информация:
Осмоловская Юлия Фаильевна — к.м.н., н.с. отд. заболеваний миокарда и сердечной недостаточности; тел.: +7(495)414-6927; e-mail: yuliaosm@mail.ru
конкурентный антагонист АС, появившийся в клинической практике в начале 60-х годов прошлого столетия (альдактон) [3] и применявшийся в качестве калийсберегающего диуретика в дополнение к активной мочегонной терапии у больных с тяжелой ХСН [3—6]. Положительный эффект препарата объяснялся его блокирующим действием на АС на уровне МКР эпителиальных клеток дистальных почечных канальцев [7], что обеспечивало устранение задержки Na+ и жидкости в организме и негативного влияния на электролитный баланс у больных с ХСН. В 70-е годы прошлого столетия спиронолактон занял свое место в качестве основного компонента комбинированной диуретической терапии у пациентов с тяжелой ХСН [3, 6—8].
С начала 80-х годов на фоне широкого использования ингибиторов АПФ в комплексной терапии ХСН [9—11] стало известно, что их применение также приводит к снижению зависимого от ангиотензина синтеза АС [12]. Возник вопрос о целесообразности и необходимости применения антагонистов АС у больных с ХСН при условии, что лечение ингибиторами АПФ позволяет контролировать активность АТ11 и АС. Более того, в исследовании CONSENSUS показано, что сочетанное применение энала-прила и спиронолактона в значительной степени увеличивало риск возникновения нежелательных явлений, прежде всего ухудшения функции почек и гиперкалиемии [13]. В итоге в выводах клинического испытания CONSENSUS записано, что перед назначением ингибиторов АПФ больному с ХСН необходимо отменить антагонисты АС. Следует отметить, что подобные наблюдения относились к сочетанию ингибиторов АПФ и высоких доз спиронолактона, составлявших 100 мг/сут и более. В результате антагонисты АС стали постепенно вытесняться из комплекса терапии ХСН, и их применение не рекомендовано в комбинации с ингибиторами АПФ.
В 90-е годы появился целый ряд публикаций, свидетельствующих об отсутствии у ингибиторов АПФ способности эффективно контролировать активность АС при длительном применении у больных с ХСН [13—17]. Оказалось, что первоначальный эффект применения ингибиторов АПФ нестабилен. С течением времени у больных с ХСН наблюдается постепенное увеличение активности АС, что связано как с активацией альтернативных стимулов его синтеза, так и наличием дополнительных путей, обеспечивающих реактивацию образования АТ11 [18, 19]. Тем не менее повышение концентрации АС у пациентов с ХСН встречается чаще и развитие феномена «ускользания» блокады синтеза АС возможно в отсутствие реактивации образования ATII [16, 20]. Так, несмотря на применение ингибиторов АПФ, почти у 40% пациентов концентрация АС в плазме превышает 144 пг/мл [20], а развитие феномена «ускользания» блокады синтеза АС может в значительной степени варьировать и отмечается у 20—50% пациентов с ХСН и левожелудоч-ковой дисфункцией [16, 20, 21].
Следует отметить, что развитие феномена «ускользания» блокады синтеза АС характерно не только для ингибиторов АПФ, но и для блокаторов рецепторов к АТ11 (БРА), а также комбинации ингибиторов АПФ и БРА.
Длительная повышенная активность АС приводит к развитию целого ряда нежелательных изменений в сердечно-сосудистой системе, что предполагает многообразие потенциальных положительных эффектов у антагонистов АС; подтверждением этому служат результаты ряда проведенных за последние годы исследований [22].
МКР, отвечающие за физиологические эффекты АС, принадлежат к семейству ядерных рецепторов, к которым также относят стероидные рецепторы; тиреоидные рецепторы; рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом; большую группу рецепторов, лиганды к которым не найдены (так называемые рецепторы-«сироты») и т.д. В структуре любого ядерного рецептора имеются 4 независимых, но функционирующих совместно модуля: модуляторный (А/В) домен; домен, связывающий ДНК; скрепляющий (hinge) регион; домен, связывающий лиганды. Максимально вариабельную структуру имеет модуляторный домен. За счет этого один и тот же ген может кодировать разные изоформы рецептора. Этот регион отвечает за изменение активности рецептора независимым от лиганда путем.
Наименее изменчива структура домена, связывающего ДНК. Он является своеобразным маркером принадлежности к тому или иному подклассу ядерных рецепторов. Домен формируется двумя содержащими цинк пальцевидными структурами, сложенными в глобулярную структуру, которая распознает целевой участок ДНК.
Домен, связывающий лиганды, расположен ближе к С-концу рецептора. Его пространственная структура напоминает своеобразный карман. Сравнительно низкая избирательность этих рецепторов в отношении лигандов при сравнительно низком сродстве определяется особенностями кармана, связывающего лиганд; этот карман, во-первых, по объему значительно превышает объем самих лигандов, во-вторых, имеет T- или Y-образную форму, обеспечивающую адаптацию разных лигандов, и, в-третьих, содержит дополнительный вход.
Кроме того, обнаружен локальный синтез АС в эндотели-альных и гладких мышечных клетках сосудов, в сердечной мышце. Рецепторы АС обнаружены в почках, сердце и ЦНС. Местная секреция АС также регулируется ATII и изменениями водно-электролитного баланса. В целом ряде работ продемонстрирована корреляция уровня АС с массой миокарда ЛЖ [8—10]. Показано, что стимуляция АС гипертрофии и фиброза миокарда не связана с его влиянием на уровень АД, а вызывается прямой стимуляцией рецепторов кардиомиоцитов [11]. При этом терапия бло-каторами АС (спиронолактон) вызывает уменьшение массы миокарда ЛЖ, улучшает его сократительную функцию, а также приводит к одновременному уменьшению уровня мозгового натрий-уретического пептида (МНУП) — одного из важных предикторов гипертрофии миокарда и ремоделирования ЛЖ у больных с СН [12]. Показано и уменьшение продукции коллагена в сердечной мышце при лечении спиронолактоном больных с СН [13]. Терапия спиронолактоном приводит и к изменению вариабельности ритма сердца, снижая ее и предупреждая утреннее увеличение частоты сердечных сокращений [14].
Влияние блокаторов рецепторов АС на прогноз у больных с ХСН впервые показано в исследовании RALES (Randomized Aldacton Evalution Study), в котором изучалось влияние неселективного блокатора рецепторов АС спиронолактона на выживаемость больных с тяжелой СН (III—IV ФК по классификации NYHA) и тяжелой систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ 25,4%). В исследование были включены 1663 больных, рандомизированных в 2 группы. Одна из групп получала в дополнение к стандартной терапии (ингибиторы АПФ, диуретики и др.) плацебо, вторая — спиронолактон в минимальной дозе (25 мг). Главной целью исследования являлась оценка влияния низких доз спиронолактона (12,5—50 мг/сут) на смертность больных с ХСН от всех причин. Средняя доза спиронолактона в протоколе составила 26 мг/сут. Срок наблюдения составил 2 года, в результате в группе спиронолактона было достигнуто снижение общей смертности на 30% (р<0,001) и уменьшение количества повторных госпитализаций на 35%. При анализе «вторичных конечных точек» оказалось, что в группе лечения антагонистами АС значимо снижался риск смерти от заболеваний сердца на 31%, от прогресси-рования СН — на 36% и внезапной смерти — на 29%. Кроме того, длительная терапия антагонистами АС сопровождалась выраженным клиническим улучшением со снижением количества госпитализаций больных из-за прогрессирования симптомов ХСН.
При этом, несмотря на применение минимальных доз спи-ронолактона, значительной оказалась частота побочных эффектов, основной причиной выбывания больных стало развитие гинекомастии в группе спиронолактона — 10% по сравнению с группой плацебо — 1%. В то же время роста числа случаев выраженной гиперкалиемии в группе спиронолактона не отмечалось [23].
Первым селективным блокатором АС, прошедшим III фазу клинических исследований, оказался эплеренон (эпоксимек-сренон), представляющий собой 9а,11а-эпоксидериват спиронолактона. Эплеренон приблизительно в 20 раз менее активен в отношении МКР, чем спиронолактон, однако в значительно меньшей степени связывается с белками плазмы. В итоге это обеспечивает сравнимый со спиронолактоном эффект в отношении МКР [24]. В отличие от спиронолактона у эплеренона
период полувыведения составляет 4—6 ч, не имеет активных метаболитов (метаболизируется с участием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450) и насыщение препаратом наступает уже через 48 ч от начала терапии [25]. Ввиду более низкого сродства к МКР in vitro для развития адекватной альдостероновой блокады доза эплеренона in vivo составляет 50—75% от дозы спиронолактона [26]. Эплеренон выводится почками и через желудочно-кишечный тракт. Основные эффекты спиронолактона реализуются благодаря наличию активных метаболитов канреноата и канре-нона (период полувыведения составляет от 17 до 22 ч), которые выводятся из организма с мочой и желчью (метаболизируется в печени) [27].
Первым доказательством возможности применения эплеренона для лечения больных с ХСН (II—IV ФК по классификации NYHA) стали результаты исследования, в котором он сравнивался со спиронолактоном [28]. Целью этого исследования была оценка эффективности и безопасности эплеренона, назначаемого больным со стабильным течением ХСН в дополнение к стандартной терапии, включающей ингибиторы АПФ, диуретики и дигоксин. Эплеренон назначался в дозах 25, 50 и 100 мг/сут. Больные из группы контроля получали спиронолактон в дозе 25 мг/сут или плацебо. Всего в исследование был включен 321 больной. Через 12 нед от начала лечения и в группе эплеренона, и в группе спиронолактона отмечались значительное снижение уровня натрийуретического пептида (НУП), а также увеличение уровня АС и ренина в мочи по сравнению с таковыми в группе плацебо. Достоверными различия становились при приеме эплеренона в дозе 50 мг/сут и выше. У пациентов, принимавших 100 мг эплеренона в сутки, отмечалось статистически значимое увеличение числа случаев гиперкалиемии (уровень калия выше 6 мэкв/л) — 12% против 8,7% в группе спиронолактона. У мужчин, получавших спиронолактон, увеличение уровня тестостерона встречалось чаще, чем в группе эплеренона. По влиянию на толерантность к физическим нагрузкам группы не различались. При этом, несмотря на применение минимальных доз спиронолакто-на, значительной оказалась частота побочных эффектов, связанных, в первую очередь, со стимуляцией спиронолактоном других видов стероидных рецепторов. Так, частота развития гинекомастии в группе спиронолактона составила 10%, а в группе плацебо — 1%. В то же время увеличение числа случаев выраженной ги-перкалиемии в группе спиронолактона не отмечалось [22]. Таким образом, неселективный блокатор рецепторов АС спиронолак-тон продемонстрировал очень высокую эффективность у больных с СН, но в большом числе случаев плохо переносился.
Эплеренон связывает МКР более длительно и сильно, чем их естественный агонист АС, и блокирует их. При этом наблюдается увеличение концентрации АС в плазме, особенно в начале применения препарата, в последствии синтез АС подавляется по механизму отрицательной обратной связи. Хотя сродство эплеренона к МКР меньше, чем у спиронолактона, он обладает высокой степенью селективности в отношении этих рецепторов по сравнению с рецепторами андрогенов и прогестерона. Этим объясняются его лучшая по сравнению со спиронолактоном переносимость и меньшая частота развития побочных эффектов (гинекомастия, масталгия, импотенция, гирсутизм, нарушение менструального цикла) [29].
Эплеренон разрушается печенью, период полувыведения препарата составляет 4—6 ч, активных метаболитов нет. Почками выводится менее 5% дозы. Эплеренон метаболизируется цитох-ромом CYP3A4, поэтому его концентрация может возрастать при сочетанном применении с кетоконазолом, эритромицином и ве-рапамилом. Слабое увеличение концентрации эплеренона наблюдается при употреблении грейпфрутового сока. Эплеренон не влияет на другие системы цитохромов, поэтому при сочетан-ном применении с лозартаном, амиодароном, метопрололом, симвастатином и другими препаратами, метаболизирующимися печенью, не требуется коррекции дозировок. Не выявлены и межлекарственные взаимодействия с варфарином, дигоксином, пероральными контрацептивами.
Пиковая концентрация в крови достигается через 1,5 ч после приема препарата. Эплеренон на 50% связывается с белками плазмы.
Противопоказаниями к назначению эплеренона являются уровень калия в крови более 5,5 мэкв/л, сахарный диабет 2-го типа при наличии микроальбуминурии, уровень креатинина в крови более 2 мг/дл у мужчин и 1,8 мг/дл у женщин или клиренс креатинина менее 50 мл/мин. Нельзя применять эплеренон вместе с калийсберегающими диуретиками амилоридом, триамтереном, а также со спиронолактоном. Следует учитывать, что при применении эплеренона в сочетании с ингибиторами АПФ и БРА наблюдается нарастание уровня калия в плазме крови, поэтому у больных с нарушением функции почек эти препараты не рекомендуется комбинировать. Частота побочных эффектов при применении эплеренона, как правило, не превышает таковую при приеме плацебо. Побочные эффекты (гинекомастия у мужчин и вагинальные кровотечения у женщин) при приеме эплеренона встречаются менее чем в 1% случаев. Нарастание уровня калия у больных с сохранной функцией почек наблюдается только при приеме высоких доз эплеренона — более 200 мг/сут. При лечении эплереноном возможно увеличение уровней триглицеридов, общего холестерина, креатинина, а также активности печеночных трансаминаз. Все эти эффекты зависят от доз лекарства. Явлений передозировки препарата не описано. Обычная доза (для лечения артериальной гипертонии) составляет 50 мг 1 или 2 раза в сутки, максимальная — 200 мг/сут.
В плацебо-контролируемое клиническое исследование EMPHASIS—HF [30, 31] с эплереноном были включены 2737 пациентов с ХСН II ФК и выраженной систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ в исследовании составила 26,1%). Критерием включения в исследование являлась ФВ ЛЖ <30% или <35% при величине комплекса QRS >130 мс, рандомизация в исследование была возможной или после госпитализации больного в течение ближайших 6 мес по поводу какого-либо сердечно-сосудистого заболевания или, если такового не было, при наличии повышенного уровня одного из НУП: МНУП >250 пг/мл или N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (про-МНУП) >500 пг/мл у мужчин и >750 пг/мл у женщин. В исследование не включались пациенты после острого инфаркта миокарда (ОИМ), с тяжелой ХСН III—IV ФК, тяжелым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин) и исходным уровнем калия крови >5,0 ммоль/л. Сопутствующая терапия: 94% пациентов в группе активного лечения антагонистами МКР перед включением принимали ингибиторы АПФ/ БРА и 86,6% — БАБ. Несмотря на то что исходно у пациентов СН соответствовала низкому ФК и они принимали адекватную рекомендованную терапию, добавление к лечению селективного антагониста МКР эплеренона в средней дозе 39,1±3,8 мг/сут (25— 50 мг) в значительной степени улучшало клиническое течение заболевания и прогноз. Так, применение эплеренона сопровождалось снижением риска смерти по сердечно-сосудистой причине и/или госпитализации из-за ХСН на 37% (p<0,001), что являлось «главной конечной точкой» исследования. Последующий анализ показал, что эффект применения эплеренона прослеживался во всех группах больных и не зависел от возраста, пола, расовой принадлежности, этиологии СН, сопутствующей терапии, уровня АД, функции почек и ФВ ЛЖ (больше или меньше 30%). Причем вклад в достижение «комбинированной конечной точки» был равноценным как по влиянию эплеренона на снижение только риска смерти по сердечно-сосудистой причине (24%; p=0,01), так и числа госпитализаций из-за прогрессирования ХСН (42%; p<0,001).
Более того, терапия эплереноном приводила как к снижению риска смерти, так и числа госпитализаций больных с ХСН по любой причине соответственно на 24% (p=0,008) и 23% (p<0,001), а также снижению риска смерти из-за прогрессирования СН на 32% (р=0,05). Следует отметить, что на фоне приема эплеренона частота возникновения мерцательной аритмии была гораздо ниже, чем в группе сравнения: 25 (2,7%) из 911 против 40 (4,5%) из 883 , относительный риск (ОР) 0,58 при 95% ДИ от 0,35 до 0,96; p=0,034 [32].
Лечение антагонистами МКР по сравнению с плацебо чаще приводило к развитию гиперкалиемии — уровень калия >5,5 ммоль/л в исследовании был у 158 (11,8%) пациентов в группе эплеренона и 96 (7,2%) в группе плацебо (p<0,001). Это обуслов-
ливало необходимость коррекции дозы препарата, но не служило причиной прекращения лечения эплереноном: число пациентов, выбывших из исследования из-за гиперкалиемии, было абсолютно сопоставимым в обеих группах — соответственно 1,1 и 0,9% за весь период наблюдения. Терапия эплереноном не провоцировала развитие гинекомастии и не сопровождалась ухудшением функции почек — в группе плацебо это происходило даже несколько чаще (2,3%), чем у больных, получавших активное лечение (1,9%). Важно, что эпизоды гипокалиемии (<3,5 ммоль/л) достоверно чаще возникали у больных в группе плацебо (11% против 7,5%; р=0,002). Таким образом, показано, что безопасность эплеренона в исследовании очень высокой.
Данные RALES и EMPHASIS-HF подтверждены результатами исследования EPHESUS у больных ОИМ, осложнившимся развитием СН и систолической дисфункцией ЛЖ. В рамках двойного слепого плацебо-контролируемого исследования EPHESUS оценивалось влияние эплеренона на заболеваемость и смертность пациентов с ОИМ, осложненным дисфункцией ЛЖ и СН [33]. Всего в исследование включены 6632 пациента с ФВ ЛЖ <40% и признаками СН, которые были рандомизированы в 2 группы: 1) эплеренон (25—50 мг/сут; n=3313) или 2) плацебо (n=3319) в дополнение к стандартной медикаментозной терапии. Включение пациентов проводилось в среднем на 7-е сутки после ОИМ. Исследование было завершено по достижении 1012 смертельных исходов. Основной целью испытания явилась оценка влияния эплеренона на общую смертность и комбинированный показатель сердечно-сосудистой смертности, а также повторных госпитализаций по поводу СН, ОИМ, инсульта или желудочковых нарушений ритма сердца. В результате за время наблюдения (медиана 16 мес) в группе эплеренона умерли 478 пациентов, в группе плацебо — 554 (ОР 0,85 при 95% ДИ от 0,75 до 0,96; р=0,008), из них от сердечно-сосудистых причин — соответственно 407 и 483 пациента (ОР 0,83 при 95% ДИ от 0,72 до 0,94; р=0,005). Применение эплеренона сопровождалось уменьшением комбинированных показателей сердечно-сосудистой смертности и частоты сердечно-сосудистых госпитализаций (ОР 0,87 при 95% ДИ от 0,79 до 0,95; р=0,002), общей смертности и частоты любых госпитализаций (ОР 0,92 при 95% ДИ от 0,86 до 0,98; р=0,02), а также риска внезапной смерти от заболевания сердца (ОР 0,79 при 95% ДИ от 0,64 до 0,97; р=0,03). В группе эплерено-на по сравнению с группой плацебо чаще регистрировалась клинически значимая гиперкалиемия (соответственно 5,5 и 3,9%; р=0,002) и реже — гипокалиемия (соответственно 8,4 и 13,1%; р<0,001). Всего в группе эплеренона умерли 478 (14,4%), в группе плацебо — 554 (16,7%) больных (ОР =0,85; p=0,008), при этом от сердечно-сосудистых причин — 407 (12,3%) в группе эплеренона и 483 (14,6%) в группе плацебо (OP 0,83; p=0,005). По сравнению с группой плацебо в группе эплеренона было на 15% меньше случаев госпитализаций по поводу прогрессирования недостаточности кровообращения (OP 0,85; p=0,03), на 8% меньше госпитализаций из-за всех причин (OP 0,92; p=0,02). Статистически значимого различия между группами по числу инсультов, повторных ИМ, случаев возникновения желудочковых нарушений ритма не отмечалось.
В группе эплеренона по сравнению с группой плацебо реже встречались жалобы на кашель и одышку (соответственно 5 и 6,3%; p=0,03; 7,3 и 9,3%; p=0,004). Среди получавших эплеренон было меньше больных с вновь диагностированной пневмонией (2,8% против 3,7%; p=0,03). В то же время в группе эплеренона достоверно больше нарушений функции желудочно-кишечного тракта (19,9% против 17,7%; p=0,02). По числу вновь выявленных онкологических, эндокринных, неврологических, психических, кожных заболеваний группа эплеренона достоверно не отличалась от группы плацебо. В группе плацебо и группе эплеренона число случаев гинекомастии и импотенции у мужчин было практически одинаковым. Применение эплеренона влияло на ряд показателей обмена: уровни в сыворотке крови калия, креатинина, глюкозы. По сравнению с группой плацебо у больных, получавших эплеренон, отмечено меньше случаев гипогликемии (1,1% против 0,6%; p<0,001) и достоверно больше случаев как гиперкалиемии в целом (2% против 3,4%; p<0,001), так и выраженной гиперкалиемия (>6 ммоль/л). Гипокалиемия достоверно чаще
возникала у принимавших плацебо. В целом уровень калия в сыворотке крови повысился за 1 год наблюдения по сравнению с исходным уровнем на 0,3 ммоль/л в группе эплеренона и на 0,2 ммоль/л в группе плацебо (р<0,001). Повышение уровня креати-нина за 1 год наблюдения по сравнению с исходным составило 5,3 мкмоль/л в группе эплеренона и 1,8 мкмоль/л в группе плацебо (р<0,001). На основании полученных результатов был сделан вывод, что добавление эплеренона к стандартной медикаментозной терапии у пациентов с ОИМ, осложненным развитием дисфункции ЛЖ или ХСН, сопровождается снижением смертности и заболеваемости.
Что касается лечения больных с ХСН с сохраненной систолической функцией ЛЖ (ХСН ССФ), то согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов 2012 г. ни одна группа лекарственных препаратов, в том числе антагонисты МКР, не продемонстрировала своего значимого преимущества по улучшению выживаемости и уменьшению заболеваемости у больных данной категории [1]. В первом рандомизированном двойном, слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 30 больных АГ с ХСН ССФ, лечение спиронолактоном в дозе 25 мг/сут привело к улучшению параметров расслабления и наполнения ЛЖ вне зависимости от изменений АД по сравнению с плацебо [34]. Продемонстрировано, что лечение антагонистами МКР предотвращает повышение уровня маркеров обмена коллагена и улучшает диастолическую функцию у больных данной категории [35, 36].
В другом рандомизированном двойном слепом плацебо-кон-тролируемом исследовании оценивался эффект терапии эплере-ноном у 44 пациентов с ХСН ССФ по результатам теста с 6-минутной ходьбой (ТШХ) и дополнительным критериям оценки («вторичным конечным точкам») диастолической функции и биомаркеров обмена коллагена [37]. Через 6 мес наблюдения изменения по увеличению расстояния в ТШХ были сопоставимы в обеих группах, однако лечение эплереноном ассоциировалось со значимым снижением маркеров обмена коллагена в плазме и улучшением эхокардиографических параметров диастолической функции. Исследование Aldo-DHF (блокада рецепторов альдостерона при диастолической СН) было спланировано для проверки гипотезы о том, что блокада МКР спиронолактоном должна улучшать диастолическую функцию и толерантность к нагрузкам у больных с ХСН ССФ [38]. Aldo-DHF было многоцентровым, рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, включившем 422 пациентов с ХСН II—III ФК, ФВ ЛЖ >50%, подтвержденной диастолической дисфункцией по данным эхокарди-ографии. Пациенты были рандомизированы на 2 группы: спиронолактон 25 мг/сут (n=213) или плацебо (n=209). Основными критериями оценки («главными конечными точками») были изменения диастолической функции (E/e') и оценка толерантности к нагрузкам (пиковое потребление O2) по данным кардиореспиратор-ного теста через 12 мес. В группе антагонистов МКР произошло улучшение диастолической функции (E/e' снизилась с 12,7+3,6 до 12,1±3,7 на фоне приема спиронолактона и увеличилась с 12,8+4,4 до 13,6+4,3 в группе плацебо; скорректированная разница средних арифметических -1,5 при 95% ДИ, от -2,0 до -0,9; р=0,001), но не повлияла на толерантность к нагрузкам, клиническую картину и качество жизни больных. Таким образом, требуется проведение дополнительных исследований для оценки влияния улучшения диастолической функции на клинические исходы и прогноз у больных этой категории.
На очередной сессии Американской кардиологической ассоциации (AHA) 18.11.2013 г. в г. Даллас (США) были продемонстрированы результаты исследования TOPCAT, завершившего набор пациентов в апреле 2013 г. [39, 40, 42]. Данное исследование является рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым, с включением 3515 больных с ХСН ССФ на фоне лечения спиронолактоном (15—45 мг/сут или плацебо), главной целью которого является достижение среднего срока наблюдения 3,75 года и минимального периода наблюдения 15 мес после последнего включенного пациента. Основными критериями оценки («главными конечными точками») являются сердечно-сосудистая смерть + госпитализация из-за декомпенсации ХСН или остановки сердца, дополнительными критериями
оценки («вторичными точками») стали качество жизни, нефатальные сердечно-сосудистые исходы, возникновение мерцательной аритмии. Результаты исследования продемонстрировали, что в группе спиронолактона не наблюдается достоверного преимущества в достижении главной комбинированной конечной точки, однако достоверно снижается риск повторной госпитализации по причине сердечной недостаточности.
Практические рекомендации по применению антагонистов минералокортикоидных рецепторов у больных ХСН и сниженной систолической функцией ЛЖ (Рекомендации по лечению больных ХСН Минздрава России)
Рекомендованные дозы:
Препарат Начальная доза Целевая доза
Спиронолактон 25 мг однократно 25—50 мг однократно
Эплеренон 25 мг однократно 50 мг однократно
Применение с осторожностью, требующее консультации специалиста-кардиолога в следующих случаях:
— до назначения антагониста МКР концентрация К+ в крови >5,0 ммоль/л;
— выраженное нарушение функции почек (креатинин в крови >221 мкмоль/л или 2,5 мг/дл).
Лекарственные взаимодействия возможны в случае применения:
— препаратов, содержащих К+ добавки/задерживающие К+ диуретики (амилорид и триамптерен), ингибиторов АПФ, БРА, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС);
— «низкосолевых» заменителей с высоким содержанием К+.
Тактика назначения антагонистов МКР:
— антагонисты МКР могут назначаться как амбулаторно, так и во время стационарного лечения;
— при лечении больных с ХСН, находящихся в состоянии декомпенсации, максимальные дозы эплеренона и спиронолак-тона составляют 200—250 мг/сут.
Алгоритм назначения:
— лечение необходимо начинать с малых доз;
— контроль уровня К+ и креатинина крови через 1, 4, 8 и 12 нед; 6, 9 и 12 мес; затем каждые 6 мес лечения;
— в случае, если при применении начальных доз антагонистов МКР происходит увеличение концентрации К+ более 5,5ммоль/л или креатинина более 221 мкмоль/л (2,5 мг/дл), необходимо уменьшить дозу препарата до 25 мг/через день и тщательно мониторировать уровни К+ и креатинина в крови;
— в случае увеличения концентрации К+ >6,0 ммоль/л или креатинина более 310 мкмоль/л (3,5 мг/дл) необходимо немедленно прекратить лечение спиронолактоном или эплереноном и обратиться за консультацией к специалистам (кардиолог, нефролог).
Возможные варианты решения проблем, связанных с развитием выраженной гиперкалиемии/ухудшением функции почек: наиболее опасно развитие выраженной гиперкалиемии >6,0 ммоль/л, что встречается в повседневной клинической практике значительно чаще, чем в проведенных исследованиях.
Предрасполагающими факторами являются:
— высокая «нормальная» концентрация К+, особенно в сочетании с приемом дигоксина, наличие сопутствующего сахарного диабета, пожилой возраст пациента;
— важно исключить все препараты, способные задерживать К+ или оказывать нефротоксическое действие (НПВС);
— риск развития тяжелой гиперкалиемии при применении антагониста МКР значительно выше, если пациент исходно принимает ингибиторы в АПФ комбинации с БРА: одновременное применение 3 препаратов, блокирующих ренин-ангио-тензин-альдостероновой системы, не рекомендуется больным с ХСН. Если такая комбинация по какой-либо причине назначена, требуется тщательное мониторирование функции почек/ концентрации К+.
В случае развития у мужчин, длительно принимающих спи-ронолактон, симптомов гинекомастии/дискомфорта в области
молочных желез, рекомендована отмена данного препарата и его замена селективным антагонистом МКР эплереноном.
Недавно завершенное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование REMINDER (начато в сентябре 2010 г.; первые результаты доложены АСС-2013 [41]) показало, что назначение эплеренона в течение первых суток после ОИМ у пациентов без инфаркта или дисфункции ЛЖ может улучшить клинические исходы, а также предотвратить развитие систолической дисфункции. Целью исследования было подтверждение того, что применение селективного антагониста аль-достерона может улучшить клинические исходы (сердечно-сосудистая смертность, частота повторных госпитализаций по причине СН, угрожающих жизни аритмий), а также оценка безопасности эплеренона.
В исследование REMINDER были включены 1012 больных ОИМ с подъемом сегмента ST, без СН в анамнезе или клинических признаков СН на момент включения, с ФВ ЛЖ <40%, без почечной недостаточности. Пациентам назначался эплеренон от 25 до 50 мг/сут или плацебо на фоне стандартной терапии, желательно до реперфузии миокарда. Подбор дозы эплеренона осуществлялся на 2-е сутки до 50 мг в соответствии с уровнем калия в сыворотке крови и расчетной скорости клубочковой фильтрации. К концу исследования 88,6% пациентов получали 50 мг в группе эплеренона. Лечение начиналось в течение первых 24 ч после диагностики ИМ, желательно в течение первых 12 ч. Основной критерий оценки («комбинированная первичная конечная точка») включал сердечно-сосудистую смертность, первичную продолжительную госпитализацию и повторную госпитализацию в связи с развитием СН, устойчивую желудочковую тахикардию или фибрилляцию желудочков, а также снижение ФВ ЛЖ <40% или повышение уровня НУП по истечение 1 мес после рандомизации.
В результате через 10,5 мес наблюдения «первичная конечная точка» составила 29,6% (150 случаев) в группе плацебо и 18,4% (93 случая) в группе эплеренона (p<0,0001) со значительным (на 43%) снижением ОР. Уровни НУП (МНУП и NT-МНУП) оказались повышенными через 1 мес у 25,9% пациентов контрольной группы и у 16% в группе эплеренона (p<0,0002). Другие элементы «комбинированной конечной точки» существенно не различались между двумя группами, хотя были ниже в группе эплеренона.
Повышенный уровень МНУП обладает высокой отрицательной прогностической значимостью (>90%) в диагностике СН. Уровень как МНУП, так и про-МНУП повышен у пациентов с дисфункцией ЛЖ. При этом концентрация этих НУП в плазме крови достоверно коррелирует с ФК ХСН. Определение уровня МНУП в плазме крови помогает оценить степень тяжести ХСН, прогнозировать дальнейшее развитие заболевания, а также оценить эффект проводимой терапии, выявить больных с дисфункцией ЛЖ раньше, чем появятся ее клинико-инструментальные признаки (включая начальные изменения на эхокардиограмме).
REMINDER стало первым крупным исследованием, продемонстрировавшим низкую безопасность эплеренона при раннем назначении пациентам с инфарктом миокарда. Не выявлено различий уровня калия в крови ни в группе эплеренона, ни в группе плацебо, а в группе контроля (плацебо) было больше случаев ги-покалиемии (р=0,0002). Не отмечено существенных различий в динамике АД или лабораторных маркеров почечной недостаточности, не было осложнений, ведущих к прекращению приема препарата, смерти или гинекомастии.
Исследование показало, что по сравнению с плацебо добавление эплеренона к стандартной терапии в течение 24 ч после появления симптомов улучшает исход у пациентов с ОИМ с подъемом сегмента ST без подтвержденной СН или ФВ ЛЖ <40%. Положительное влияние эплеренона на маркер СН — уровень МНУП в течение длительного времени может проявиться в снижении частоты случаев СН.
Таким образом, назначение эплеренона как на ранних стадиях СН после ИМ, так и больным в более поздние периоды, а также пациентам с ХСН любой этиологии повышает выживаемость пациентов, снижает частоту развития осложнений и ИМ, а также прогрессирования СН у пациентов с ХСН.
ЛИТЕРАТУРА
1. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. Eur Heart J 2012; 33: 1787—1847.
2. McMachon E. Recent studies with eplerenone, a novel selective aldosterone receptor antagonist. Cur Opini Pharmacol 2001; 1: 190—196.
3. WeberK.T., VillarrealD. Aldosterone, and antialdosterone therapy in congestive heart failure. Am J Cardiol 1993; 71 (Suppl A): 3A—11A.
4. Yasky J., Ledesma G.A., Tutera A., Collia L.F. A fixed-dose combination of furosemide and spironolactone in digitalized congestive heart failure patients. Pharmatherapeutica 1986; 4 (8): 480—485.
5. Smith A.G. Spironolactone in the long-term management of patients with congestive heart failure. Curr Med Res Opin 1980; 7 (2): 131—136.
6. Muller J. Spironolactone in the management of congestive heart failure: a rewiew. Clin Ther 1986; 9 (1): 63—76.
7. Arriza J.L., Weinberger C, Cerelli G. et al. Cloning of human mineralocorticoid receptor complementary DNA: structural and functional kinship with the glucocorticoid receptor. Science 1987; 237 (4812): 268—275.
8. Корочкин И.М., Матвеева И.В. Гормональные нарушения и лечение больных с рефрактерными формами застойной сердечной недостаточности. Кардиология 1977; 8: 36—43.
9. Pierpont G.L., Francis G.S., Cohn J.N. Effect of captopril on renal function in patients with congestive heart failure. Br Heart J 1981; 46 (5): 522—527.
10. Sharpe D.N., Coxon R.J. Clinical and haemodynamic effects of low dose captopril in severe chronic heart failure. Br J Clin Phatmacol 1982; 14 (Suppl 2): 161S—167S.
11. NichollsM.G., EspinerE.A., Ikram H. et al. Angiotensin II is more potent than potassium in regulating aldosterone in cardiac failure: evidence during captopril therapy. J Clin Endocrinol Metab 1981; 52 (6):1253—12536.
12. Swedberg K., Eneroth P., Kjekshus J., Wilhelmsen L. Hormones regulating cardiovascular function in patients with severe congestive heart failure and their relation to mortality. CONSENSUS Trial Study Group. Circulation 1990; 82 (5): 1730—1736.
13. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987; 316 (23): 1429—1435.
14. Staessen J., Lijnen P., FagardR. et al. Rise in plasma concentration of aldosterone during long-term angiotensin II suppression. J Endocrinol 1981; 91 (3): 457—465.
15. Borghi C, Boschi S., Ambrosioni E. et al. Evidence of a partial escape of reninangiotensine-aldosterone blocade in patients with acute myocardial infarctiontreated with ACE inhibitors. J Clin Pharmacol 1993; 33 (1): 40—45.
16. Lee A.F., MacFadyen R.J., Struthers A.D. Neurohormonal reactivationin heart failure patients on chronic ACE inhibitor therapy: a longitudinal study. Eur J Heart Fail 1999; 1 (4): 401— 406.
17. Мареев В.Ю., Скворцов А.А., Челмакина С.М. и др. Способны ли ингибиторы АПФ эффективно контролировать активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при длительном лечении хронической сердечной недостаточности? Кардиология 1999; 2: 27—34.
18. Urata H., Healy B.H., Stewart R. et al. Angiotensin II forming pathways in normal and failing human hearts. Circ Res 1990; 66 (4): 883—390.
19. Muller J. Regulation of aldosterone biosynthesis: physiological and clinical aspects. Monographs on Endocrinology. 2nd ed. N.Y.: Springer-Verlag 1988.
20. MacFadyen R.J., Lee A.F., Morton J.J. et al. How often are angiotensin II and aldosterone concentrations raised during chronic ACE inhibitor treatment in cardiac failure? Heart 1999; 82 (1): 57—61.
21. Sato A., Saruta T. Aldosterone escape during angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy in essential hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. J Int Med Res 2001; 29 (1): 13—21.
22. Мареев В.Ю., Скворцов А.А. Блокада эффектов альдостерона у больных сердечной недостаточностью: современный взгляд на проблему — эплеренон (часть II). Сердеч недостат 2011; 4: 222—227.
23. Pitt B, ZannandF., Remme W. et al. The effect of spirinilactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999; 341: 709—717.
24. Delyani J., Myles K, Funder J. et al. Eplerenone (SC 66110), a highly selective aldosteron antagonist. Am J Hypertens 1998; 11: 94A.
25. Cook C.S., Berry L.M., Kim D.H. et al. Involvement of CYP3A in the metabolism of eplerenone in humans and dogs: differential metabolism by CYP3A4 and CYP3A5. Drug Metab Dispos 2002; 30 (12): 1344—1351.
26. Weinberger M.H., Roniker B, Krause S.L., Weiss R.J. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in mild-to-moderate hypertension. Am J Hypertens 2002; 15 (8): 709—716.
27. Sadee W., Dagcioglu M, Schroder R. Pharmacokinetics of spironolactone, canrenone and canrenoate-K in humans. J Pharmacol Exp Ther 1973; 185 (3): 686—695.
28. Pitt B., Roniker B. Eplerenone, a novel selective aldosteron receptor antagonist (SARA): dose-finding study in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 188A—189A.
29. Degasparo M., Joss U., Ramjoue А. et al. Three new epoxy-spironolactone derivates: characterization in vivo and in vitro. J Pharmacol Exp Ther 1987; 240: 650—656.
30. ZannadF., McMurray J.J.V., Drexler H. et al. Rationale and design of the Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure (EMPHASIS-HF). Eur J Heart Fail 2010; 12 (6): 617—622.
31. Zannad F., McMurray J.J.V., Krum H. et al. Eplerenone in Patients with Systolic Heart Failure and Mild Symptoms N Engl J Med 2011; 364: 11—21.
32. Swedberg K, Zannad F., McMurray J.J. et al. Eplerenone and atrial fibrillation in mild systolic heart failure: results from the EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure) study. J Am Coll Cardiol 2012; 59 (18): 1598—1603.
33. Pitt B., Remme W., Zannad F. et al. Eplerenone, a Selective Aldosterone Blocker, in Patients with Left Ventricular Dysfunction after Myocardial Infarction. N Engl J Med 2003; 348: 1309—1321.
34. Mottram P.M., Haluska B., Leano R. et al. Effect of aldosterone antagonism on myocardial dysfunction in hypertensive patients with diastolic heart failure. Circulation 2004; 110 (5): 558—565.
35. Mak G.J., Ledwidge M.T., Watson C.J. et al. Natural history of markers of collagen turnover in patients with early diastolic dysfunction and impact of eplerenone. J Am Coll Cardiol 2009; 54 (18): 1674—1682.
36. Edwards N.C., Ferro C.J., Kirkwood H. et al. Effect of spironolactone on left ventricular systolic and diastolic function in patients with early stage chronic kidney disease. Am J Cardiol 2010; 106 (10): 1505—1511.
37. Deswal A., Richardson P., Bozkurt B., Mann D.L. Results of the Randomized Aldosterone Antagonism in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction trial (RAAM-PEF). J Card Fail 2011; 17 (8): 634—642.
38. Edelmann F.W.R., Schmidt A.G. Effect of spironolactone on diastolic function and exercise capacity in patients with heart failure
with preserved ejection fraction: The Aldo-DHF randomized controlled trial. JAMA 2013; 309 (8): 781—791.
39. Desai A.S., Lewis E.F., Li R. et al. Rationale and design of the treatment of preserved cardiac function heart failure with an aldosterone antagonist trial: a randomized, controlled study of spironolactone in patients with symptomatic heart failure and preserved ejection fraction. Am Heart J 2011; 162 (6): 966—972.
40. Guichard J., Clark D. II, Calhoun D.A. et al. Aldosterone receptor antagonists: current perspectives and therapies. Vascular Health and Risk Management 2013; 9: 321—331.
41. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01176968?term=al dosterone+and+reminder&rank=1
42. http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@ wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_458235.pdf
Поступила 19.09.2013
