CC BY
24
УДК 616.831-004.4
С.Л. МОРОЗОВ1' 2, О.Р. ПИРУЗИЕВА1, М.Ю. ДОРОФЕЕВА1, О.В. ТАРАСОВА2, В.В. ДЛИН1
1Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева, г. Москва
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, г. Москва
Ангиомиолипомы почек у детей при туберозном склерозе — современное состояние проблемы
Контактная информация:
Морозов Сергей Леонидович — кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела наследственных и приобретенных болезней почек им. М.С. Игнатовой, доцент кафедры госпитальной педиатрии № 2 педиатрического факультета Адрес: 125412 г. Москва, ул. Талдомская, д. 2, тел: +7-903-138-77-32, e-mail: mser@list.ru
Туберозный склероз является редким мультисистемным заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующимся образованием гамартом во многих органах и тканях, включая кожу, головной мозг, почки, легкие и сердце, имеющим разнообразные клинические проявления. Одну из самых больших проблем у пациентов с туберозным склерозом представляют ангиомиолипомы почек, которые являются наиболее частым проявлением заболевания. Важным моментом течения туберозного склероза с поражением почек является формирование вторичных осложнений, возникающих на фоне основного заболевания. В представленном обзоре показана актуальность проблемы ангиомиолипом при туберозном склерозе, рассмотрен патогенез заболевания, представлены основные принципы лечения.
Ключевые слова: дети, туберозный склероз, ангиомиолипомы, сосудистая опухоль, рапамицин, эвералимус.
(Для цитирования: Морозов С.Л., Пирузиева О.Р., Дорофеева М.Ю., Тарасова О.В., Длин В.В. Ангиомиолипомы почек у детей при туберозном склерозе — современное состояние проблемы. Практическая медицина. 2022. Т. 20, № 2, С. 45-49) DOI: 10.32000/2072-1757-2022-2-45-49
S.L. MOROZOV12, O.R. PIRUZIEVA1, M.YU. DOROFEEVA1, O.V. TARASOVA2, V.V. DLIN1
1Veltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics, Moscow 2Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow
Angiomyolipomas of kidneys in children
with tuberous sclerosis — current state of the problem
Contact details:
Morozov S.L. — PhD (medicine), Leading Researcher of the Department of Hereditary and Acquired Kidney Diseases named after M.S. Ignatova,
Associate Professor of the Department of Hospital Therapy No. 2 of the Pediatrics Faculty
Address: 2 Taldomskaya St., Moscow, Russian Federation, 125412, tel.: +7-903-138-77-32, e-mail: mser@list.ru
Tuberous sclerosis is a rare multisystem disease with autosomal dominant inheritance, characterized by the formation of hamartomas in many organs and tissues, including skin, brain, kidneys, lungs and heart, with a variety of clinical manifestations. One of the largest problems in patients with tuberous sclerosis is renal angiomyolipomas, which are the most common manifestation of the disease. An important point in the course of tuberous sclerosis with kidney damage is the formation of secondary complications that occur against the background of the underlying disease. The present review shows the relevance of the problem of angiomyolipomas in tuberous sclerosis, considers the pathogenesis of the disease, and presents the basic principles of treatment. Key words: children, tuberous sclerosis, angiomyolipomas, vascular tumor, rapamycin, everalimus.
(For citation: Morozov S.L., Piruzieva O.R., Dorofeeva M.Yu., Tarasova O.V., Dlin V.V. Angiomyolipomas of kidneys in children with tuberous sclerosis — current state of the problem. Practical medicine. 2022. Vol. 20, № 2, P. 45-49)
Туберозный склероз (ТС) является редким мультисистемным заболеванием с аутосомно-до-минантным типом наследования, характеризующимся образованием во многих органах и тканях, включая кожу, головной мозг, почки, легкие и сердце, имеющим разнообразные клинические проявления [1, 2].
Заболеваемость ТС в мире оценивается как 1/6000-10 000 новорожденных ежегодно, что классифицирует его как орфанное заболевание [1]. Несмотря на относительно небольшую распространенность, в виду серьезных жизнеугрожающих осложнений ТС представляет проблему для врачей и исследователей по всему миру. Подтверждением важности проблемы туберозного склероза является крупное когортное исследование, которое проводилось более чем в 170 центрах 31 страны мира, охватывающее более 2000 пациентов [3]. В исследовании TOSCA (Tuber Ous Sclerosis registry to increase disease Awareness) демонстрируются клинические и генетические данные, которые в полной мере позволяют оценить не только особенности течения заболевания, но и определить факторы прогрес-сирования и показания для назначения таргетной терапии [3, 4].
Туберозный склероз вызван мутациями в генах TSC1 или TSC2, которые были обнаружены с помощью моделей дрозофилы в 1990-х гг. [5]. Отличительной особенностью заболевания является связь с генами, определяющими развитие аутосомно-до-минантной поликистозной болезни почек (АДПБП), поскольку гены PKD1 и TSC2 тесно расположены (48 пар оснований друг от друга) на хромосоме 16. В том случае, если мутация затрагивает оба гена, формируется сочетание клинической картины тубе-розного склероза и АДПБП (MIM #600273) [6].
Особый интерес представляет тип наследования туберозного склероза, который вызывает много вопросов и по настоящее время. ТС может возни-
кать вследствие мутаций в определяющих генах denovo или наследственных мутаций, причем мутации denovo составляют две трети всех диагнозов, в остальном тип наследования определен как аутосомно-доминантный [6]. Генетическая картина туберозного склероза может быть описана 2-х ударной гипотезой Knudson, где приобретение соматической мутации в ранее функциональной аллели TSC1 или TSC2, в дополнение к существующей мутации зародышевой линии в другом аллели, приводит к реализации заболевания [7]. Мутация в одном из генов TSC показывает почти полную пенетрантность с очень широкой фенотипической изменчивостью, что объясняет разную степень выраженности проявления заболевания у пациентов, от самых незначительных, до самых тяжелых клинических форм с поражением множества органов и систем [8].
Патогенез туберозного склероза достаточно сложен. Основными продуктами генов TSC являются белки гамартин и туберин, выполняющие в паре функцию сигнальных белков, они непосредственно влияют на работу рапамицинового комплекса 1 (mTORC1) у млекопитающих, который представляет собой белковый серин / треонинкиназный комплекс, участвующий во многих важных анаболических и катаболических процессах, таких как трансляция, клеточный рост, пролиферация, реакция на стресс и аутофагия и др. [1, 9].
mTORC1 представляет собой белковый комплекс, который содержит mTOR, рапамицин-ассоцииро-ванный белок TOR (raptor), и mLST8 (мишень субъединицы комплекса рапамицина LST8, которая обеспечивает активность активатора протеинсерин / треонинкиназы и участвует в передаче сигналов TORC1). Основным фактором клеточной гиперплазии и тканевой дисплазии, наблюдаемой при ту-берозном склерозе, является гиперактивация сигнального пути mTORC1.
Рисунок 1. Условная схема патогенеза пролиферации сосудистой опухоли при туберозном склерозе (описание в тексте)
Figure 1. Scheme of pathogenesis of a vessel tumor proliferation in tuberous sclerosis (description in the text)
Гамартрин и туберин, связываясь с белком TBC1D7 (играет роль в регуляции клеточного роста и дифференцировки), образуют гетеротример-ный комплекс туберозного склероза GTP, который играет одну из ключевых ролей в каскаде активации рапамицина. Гетеротримерный комплекс действует как активирующий белок для Rheb, известный как гомолог Ras, обогащенный мозгом (Rheb), и представляет собой GTP-связывающий белок, являющийся функциональным медиатором между комплексом туберозного склероза и mTORC1 [10]. При нормальных условиях гетеротримерный комплекс туберозного склероза контролирует активность Rheb, однако в условии мутации в генах TSC1 или TSC2 происходит отсутствие его контроля над Rheb, в результате чего активируется целый каскад реакций, происходит стимуляция киназы S6 и ингибирование 4EBP1 (эукариотического фактора инициации трансляции 4E-связывающего белка 1), приводя к неограниченному синтезу и пролиферации белка mTORC1 [11]. Условная схема патогенеза показана на рис. 1.
Кроме вышеперечисленного, на активность mTORC1 также влияют несколько альтернативных сигнальных путей, таких как PRAS40 (богатые про-лином субстратом Akt массой 40 кДа) и DEPTOR, доменом DEP, содержащим белок, взаимодействующим с mTOR, который работает как компонент комплекса GATOR [12].
В результатами активации «сигнальных путей» mTORC1 происходит стимуляция синтеза белков, нуклеотидов, глюконеогенез, липогенез выработка АТФ, активный рост и пролиферация различных тканей, когда же он выключен — ингибирует рост клеток с помощью нескольких механизмов, включая аутофагию [1].
Одну из самых больших проблем с точки зрения поражения почек представляют ангиомиолипомы (АМЛ), которые являются наиболее частым проявлением туберозного склероза, с предполагаемой распространенностью в среди пациентов с ТС от 55 до 80% [3, 13, 14]. Отличительной особенностью
ангиомиолипом почек при туберозном склерозе, в отличие от единичных (спорадических), является множественное поражение почек, как правило двустороннее, их прогрессирующий рост [15]. Помимо прогрессирующего роста сосудистой опухоли, поражающей паренхиму почек, приводя к снижению функции органа, основной опасностью АМЛ является высокий риск кровотечений при достижении размера более 3 см в диаметре [16].
Ниже приводим данные исследования TOSCA, где отражены основные клинические особенности поражения почек АМЛ.
Таблица 1. Клиническая характеристика ангиомиолипом почек (исследование TOSCA) [3]
Table 1. Clinical characteristics of kidney an-giomyolipomas (TOSCA research) [3]
Показатели Пациенты с ТС N-1062 (100%)
Ангиомиолипомы почек 1024 (96,4%)
Множественные ангиомиолипомы 901 (88%)
Двусторонние ангиомиолипомы 859 (83,9%)
Размер более 3 см 342 (33,4%)
Отмечено, что поражение почек ангиомиолипо-мами зависит от варианта тех генов, где произошла мутация — TSC1 или TSC2. Как говорилось выше, гены TSC могут играть определенную роль в регуляции сигнального пути Rheb/MTOR/p70S6K, увеличивая синтез белка и, следовательно, рост и пролиферацию ангиомиолипом почек. При анализе молекулярно-генетических исследований и наличия АМЛ в почках отмечено их преобладание при мутациях в гене TSС2 (50,1%) против TSd (24,4%) [17]. Общий генотип туберозного склероза также
Рисунок 2. Вторичные осложнения почек в зависимости от ХБП при ангиомиолипомах почек [2, 14, 16-18]
Figure 2. Secondary complications in kidneys depending of the CKD stage in kidney angiomyolipomas [2, 14, 16-18]
существенно влияет на фенотипические проявления поражения почек. Так, при наличии полиморфизма в гене TSC2 имеет место доброкачественное течение заболевания, тогда как мутации в этом же гене приводят к множественным кистам и АМЛ, чаще поражаются обе почки.
Важным моментом течения туберозного склероза с поражением почек является формирование вторичных осложнений, возникающих на фоне основного заболевания. Ретроспективное когортное исследование показало, что поражение почек при туберозном склерозе способствует активации факторов прогрессирования хронического почечного повреждения, таких как артериальная гипертензия, протеинурия / микроальбуминурия и гиперфильтрация [2, 14, 16-18]. К сожалению, подробного анализа по развитию вторичных осложнений поражения почек при туберозном склерозе в литературе не имеется, на рис. 2 отражены лишь малочисленные данные, которые описываются у пациентов с этой патологией, поэтому изучение именно этих аспектов представляется актуальным. На рисунке приведены данные о выявлении артериальной ги-пертензии и протеинурии у пациентов с ангиомио-липомами почек в зависимости от стадий ХБП.
Наиболее часто АМЛ выявляются в возрасте после 10 лет и представляют из себя периваскуляр-ные эпителиальные опухоли, состоящие из эпите-лиоидных и гладкомышечных клеток, аномальных сосудов и жировой ткани. Дифференцировка клеток может варьировать, в каждом отдельном случае один из типов клеток может доминировать [8]. Различают эпителиоидные АМЛ и АМЛ с эпителиальными кистами. Эпителиоидная ангиомиолипома является чрезвычайно редким типом опухоли, впервые описана Eble J.N. в 1997 г., состоит из многочисленных атипичных эпителиоидных клеток, как правило, имеет большие размеры — 7 см и более
[9]. Эпителиоидный вариант почечных АМЛ часто имеет агрессивное течение, характеризуется наличием атипичных клеточных ядер, малым содержанием жировой ткани и может малигнизироваться
[10]. Как правило, ангиомиолипомы не метастази-руют, однако имеются данные о наличие АМЛ, ассоциированных с течением туберозного склероза и в других органах: печени, селезенке, яичниках и др. [19]. Особенностью течения ангиомиолипом почек является наличие моноклональных антител НМВ45, которые взаимодействует с антигеном, присутствующим в меланоцитарных опухолях и меланина А, в норме присутствующих только на поверхности меланоцитов, также АМЛ могут экспрессировать рецепторы к эстрогену и прогестерону, что ассоциируется с лейомиоматозом (ЛАМ) легких и встречается чаще у лиц женского пола.
Как и любое орфанное заболевание лечение туберозного склероза имеет свои особенности. До появления таргетной терапии лечение ангиомиоли-пом почек проводилось посредством хирургических технологий, среди которых на первом месте была чрезкожная эмболизация АМЛ [2, 20]. Между тем, несмотря на перспективность оперативного лечения, сохранялся высокий риск инфаркта почки и вторичных послеоперационных осложнений в виде острого почечного повреждения, постэмболизаци-онного синдрома, к тому же эмболизация одного очага не предотвращает прогрессирование других очагов [21]. В рамках современной фармакологической стратегии в терапии туберозного склероза были разработаны ингибиторы mTOR, которые пре-
рывали патогенетическую цепочку развития ангиомиолипом [2, 14, 17].
Первоначальные исследования эффективности ингибиторов mTOR на животных моделях и на людях, страдающих ТС, проводились с использованием сиролимуса, однако в исследовании не были учтены исходы прогрессирования хронической болезни почек, хотя и показали обнадеживающие результаты в виде уменьшения объема ангиомиолипом [2]. Наиболее значимые результаты на течение туберозного склероза были получены при использовании производного сиролимуса — эверолимуса, в связи с чем препарат был лицензирован для лечения ангиомиолипом в США и Европе (EMA — европейское агентство лекарственных средств) в 2012 г. [2, 5]. В настоящее время эверолимус получил широкое распространение во всем мире для лечения ангиомиолипом почек в соответствии с международными клинических рекомендациями [2, 22].
Несмотря на небольшую частоту распространенности в популяции туберозного склероза, данное заболевание заслуживает особого внимания в виду мультисистемности поражения органов и систем. У пациентов с туберозным склерозом поражаются не только почки, но в первую очередь центральная нервная система, приводя к формированию фармакорезистентной эпилепсии, выраженной задержки психического развития. Поражение сердца ведет к ремоделированию миокарда, формированию аритмий и сердечной недостаточности. Поражение легких приводит к легочным кровотечениям, вторичной легочной гипертензии, возникновению спонтанного пневмоторакса. Появление таргетной терапии в настоящее время не смогло решить проблему окончательно, что связано не только с ценой препарата на рынке, но и с наличием множества серьезных нежелательных явления в виде изъязвления слизистой оболочки ротовой полости, развития невмоцистной пневмонии, вторичных иммунодефи-цитных состояний, анафилактических реакций, что является поводом для поиска новых методов лечения туберозного склероза.
Морозов С.Л.
http://orcid.org/0000-0002-0942-0103
Пирузиева О.Р.
http://orcid.org/0000-0001-7663-6070
Дорофеева М.Ю.
http://orcid.org/0000-0001-7879-315X
Тарасова О.В.
http://orcid.org/0000-0001-6434-7159
Длин В.В.
http://orcid.org/0000-0002-3050-77-48
Литература
1. Uysal S.P., §ahin M. Tuberous sclerosis: a review of the past, present, and future // Turk J Med Sci. — 2020. — Vol. 50 (SI-2). — P. 1665-1676. D0I:10.3906/sag-2002-133
2. Морозов С.Л., Пирузиева О.Р., Длин В.В. Эффективность таргетной терапии поражения почек при туберозном склерозе у ребенка (клинический случай) // Нефрология. — 2021. — № 25 (4). — С. 90-94. doi: 10.36485/1561-6274-2021-25-4-90-94
3. Kingswood J.C., Belousova E., Benedik M.P., Carter T., Cottin V., Curatolo P. et al. Renal Manifestations of Tuberous Sclerosis Complex: Key Findings from the Final Analysis of the TOSCA Study Focussing Mainly on Renal Angiomyolipomas // Front Neurol. — 2020. — Vol. 11. — P. 972. DOI: 10.3389/fneur.2020.00972
4. Ebrahimi-Fakhari D., Mann L.L., Poryo M., Graf N., von Kries R., Heinrich B. et al. Incidence of tuberous sclerosis and age at first diagnosis: new data and emerging trends from a national, prospective surveillance study // Orphanet J Rare Dis. — 2018. — Vol. 13 (1). — P. 117. DOI: 10.1186/s13023-018-0870-y
5. Zoncu R., Bar-Peled L., Efeyan A., Wang S., Sancak Y., Sabatini D.M. mTORC1 senses lysosomal amino acids through an inside-out
mechanism that requires the vacuolar H(+)-ATPase // Science. — 2011. — Vol. 334 (6056). — P. 678-683. DOI: 10.1126/science.1207056
6. Dixon B.P., Hulbert J.C., Bissler J.J. Tuberous sclerosis complex renal disease // Nephron Exp Nephrol. — 2011. — Vol. 118 (1). — P. e15-20. doi: 10.1159/000320891
7. Kobayashi T., Hirayama Y., Kobayashi E., Kubo Y., Hino O. A germline insertion in the tuberous sclerosis (Tsc2) gene gives rise to the Eker rat model of dominantly inherited cancer // Nat Genet. — 1995. — Vol. 9 (1). — P. 70-74. DOI: 10.1038/ng0195-70
8. Au K.S., Williams A.T., Roach E.S., Batchelor L., Sparagana S.P., Delgado M.R. et al. Genotype / phenotype correlation in 325 individuals referred for a diagnosis of tuberous sclerosis complex in the United States // Genet Med. — 2007. — Vol. 9 (2). — P. 88-100. DOI: 10.1097/gim.0b013e31803068c7
9. Crino P.B. mTOR: A pathogenic signaling pathway in developmental brain malformations // Trends Mol Med. — 2011. — Vol. 17 (12). — P. 734-742. DOI: 10.1016/j.molmed.2011.07.008
10. Zhang Y., Gao X., Saucedo L.J., Ru B., Edgar B.A., Pan D. Rheb is a direct target of the tuberous sclerosis tumour suppressor proteins // Nat Cell Biol. — 2003. — Vol. 5 (6). — P. 578-581. DOI: 10.1038/ncb999
11. Guertin D.A., Sabatini D.M. Defining the role of mTOR in cancer // Cancer Cell. — 2007. — Vol. 12 (1). — P. 9-22. DOI: 10.1016/j. ccr.2007.05.008
12. Yang H., Rudge D.G., Koos J.D., Vaidialingam B., Yang H.J., Pavletich N.P. mTOR kinase structure, mechanism and regulation // Nature. — 2013. — Vol. 497 (7448). — P. 217-223. DOI: 10.1038/nature12122
13. Zderkiewicz W. Functional value of the injured hand // Chir Narzadow Ruchu Ortop Pol. — 1967. — Vol. 32 (3). — P. 321-327.
14. Пирузиева О.Р. Структура патологии почек у детей при ту-берозном склерозе // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2020. — № 65 (4). — С. 280.
15. Kingswood J.C., Belousova E., Benedik M.P., Carter T., Cottin V., Curatolo P. et al. Renal angiomyolipoma in patients with tuberous sclerosis complex: findings from the TuberOus SClerosis registry to increase disease Awareness // Nephrol Dial Transplant. — 2019. — Vol. 34 (3). — P. 502-508. DOI: 10.1093/ndt/gfy063
16. Budde K., Gaedeke J. Tuberous sclerosis complex-associated angiomyolipomas: focus on mTOR inhibition // Am J Kidney Dis. — 2012. — Vol. 59 (2). — P. 276-283. DOI: 10.1053/j.ajkd.2011.10.013
17. Дорофеева М.Ю. Туберозный склероз. — М.: АДАРЕ; 2017.
18. Janssens P., Van Hoeve K., De Waele L., De Rechter S., Claes K.J., Van de Perre E. et al. Renal progression factors in young patients with tuberous sclerosis complex: a retrospective cohort study // Pediatr Nephrol. — 2018. — Vol. 33 (11). — P. 2085-2093. DOI: 10.1007/s00467-018-4003-6
19. Siroky B.J., Yin H., Bissler J.J. Clinical and molecular insights into tuberous sclerosis complex renal disease // Pediatr Nephrol. — 2011. — Vol. 26 (6). — P. 839-852. DOI: 10.1007/s00467-010-1689-5
20. Nelson C.P., Sanda M.G. Contemporary diagnosis and management of renal angiomyolipoma // J Urol. — 2002. — Vol. 168 (4 Pt 1). — P. 1315-1325. DOI: 10.1097/01.ju.0000028200.86216.b2
21. Sooriakumaran P., Gibbs P., Coughlin G., Attard V., Elmslie F., Kingswood C. et al. Angiomyolipomata: challenges, solutions, and future prospects based on over 100 cases treated // BJU Int. — 2010. — Vol. 105 (1). — P. 101-106. doi: 10.1111/j.1464-410X.2009.08649.x
22. Krueger D.A., Northrup H. International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. Tuberous sclerosis complex surveillance and management: recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference // Pediatr Neurol. — 2013. — Vol. 49 (4). — P. 255-265. doi: 10.1016/j. pediatrneurol.2013.08.002
НОВОЕ В МЕДИЦИНЕ. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ
НЕСОВМЕСТИМЫМ ПАРТНЕР РАЗРУШАЕТ ДУШЕВНОЕ СПОКОЙСТВИЕ
Исследование на основе информации от приложений для знакомств ¡показало, что неподходящий в психологическом плане партнер разрушает душевное спокойствие. А вот подходящий, напротив, его укрепляет.
Если вы подобрали себе психологически совместимого партнера, то это идет на пользу психике, поскольку позволяет не только лучше разобраться в самом себе, но и значительно обогатить жизнь. Если вы хорошо ладите с человеком, то обменивайтесь с ним информацией, порой даже не говоря ни юдного слова. Но несовместимый партнер, или тот, с кем вы вообще не общаетесь, отрицательно воздействует на душевное спокойствие. Самые разные ссоры или непонимание своего положения в отношениях могут вызывать серьезный психологический разлад. Порой бывает сложно разобраться в том, совместимы ли вы с каким-то человеком или нет. Но попробуйте ответить на простой вопрос - чувствуете ли вы рядом с этим человеком душевный, эмоциональный и даже физиологический покой. Почти 40% пользователей одной из приложений для знакомств мужского пола в возрасте от 28 до 38 заявили, что довольны нынешними партнерами. У женщин это довольство выразили 47%.
Источник: https://www.medikforum.ru
