CC BY
30
Анестезиологическая и реаниматологическая помощь
17. DinglevJ.. King Ft, Hugh« L. et al. Exploration of xenon as a potential card instable sedative: a comparison with propofol after cardiac surgery // Anaesthesia. - 2001. -\bl. 56. - P. 829-835.
18. Dinglev J.. Tooley J., Porter 11, et al. Xenon provides short-term neuroprotection in neonatal nits when administered after hypoxia ischemia // Stroke. - 2006. - Vol. 37. -P. 501 -506.
19. I lecker K. E.. Baumert J. ILI lom N. et al. Xenon, a modem anaesthesia gas (summary)// Minerva Anestesioi. - 2001 - Vol. 70. - P 255-260.
20. Ingebrigtsen T., Romner B. Biochemical serum markers lor brain damage: a short review with emphasis on clinical utility in mild head injur}. // Restorat. Neurol, and Neuroseienee. - 2003. - Vol. 21. №3-4. - P. 171-176.
21. Ma D., Hossain M„ Chow A. etal. Xenon and hypothermia combine to provide neuroprotection from neonatal asphyxia //Ann. Neurol. - 2005. - \bl.58. - P. 182-193.
22. Pelinka L. F.„ Toegel E.. Mauritz W. et al. Serum S 100 B: a marker of brain damage in traumatic brain injury with and without multiple trauma // Shock. - 2003. - Vol. 19, №3. -P. 195-200.
23. Persson L„ I lardcmark II. G.. Gustafsson J. et al. S 100 protein and ncuron-specilic-enohse in cerebrospinal lluid and serum: markers of cell damage in human central nervous tissue //Stroke. - 1987. - Vol. 18. - P. 911-918.
24. Preckel B.. Schlack W. Xenon - cardiovascularly inert? // Br.J. Anaesth. - 2004. - Vol.92. - P 786-789.
25. Robson M.J., Alston R. P. Deary I.J. et al. Jugular bulb oxyhemoglobin desaturation, si00, and neurologic and cognitive outcomes after coronary artery surgery // Anesth. Analg. - 2001. - Vol 93. - P. 839-845.
26 Rosen II. increased serum levels of the S 100 protein are associated with hypoxic brain damage after CPB // Stn>ke.
- 1998-Vol.29-P.473-477.
27. Sapsed-Byrne S.. Harris D. N.. Gao F. Neuron-specific enolase and Sangtec 100 assays during eardiae surgery: fort II Must samples be spun within 30 min? // Perfusioa
- 1997. - Vol. 12. - P 171-177.
28. Suzuki T.. Koyama II.. Sugimoto M. et al. The diverse actions of volatile and gaseous anesthetics on humancloned 5-hydroxytryptamine3 receptors expressed in Xenopus oocytes// Anesthesiology'. - 2002. - Vol.96. - P.699-704.
29. Vvatkin A. Mizikov V. Xenon anaesthesia in neurosurgery // Eur J. Anaesthesiol. - 200«. - Vol. 25 (Suppl. 11). -P 92-93.
30. Vvatkin A., Mizikov V.. Vasiliev S. Use of Xenon for anaesthesia during intracranial aneurysms clipping// Eur J. Anaesthesiol. - 2010. - Vol. 27 (Suppl. 47). - P. 127.
31. Wong C. II.. Rooney S. J.. Bonser R. S. S-100 release in hypothermic circulatory arrest and coronary artery surgery // Ann.Thoracic Surg. - 1999. - Vol.67. - P 1911-1914.
АНЕСТЕТИЧЕСКОЕ ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЕ: ПОЧЕМУ ДЛИМЫЕ, ПОЛУЧЕННЫЕ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ, НЕ ВСЕГДА ПОДТВЕР?КДЛЮТСЯ В КЛИНИКЕ?
В. В. Лихванцев1, О. А. Гребенников1, Е. А. Шмелёва1, К). В. Скрипкин2
ANESTHETIC PRECONDITIONING:
WHY IS EXPERIMENTAL EVIDENCE NOT ALWAYS
CONFIRMED IN A CLINICAL SETTING?
V. V. Likhvantsev1, (). A. Grebenchikov1, E. A. Shmeleva1, Yu. V. Skripkin2 Ч1ИИ общей реаниматологии им. 13. A. 11 сто некого РАМН
-Филиал «Мединцентр» Главного управления по обслуживанию дипломатического корпуса при МИД РФ, г. Москва
В эксперименте накоплено достаточно данных об эффективности анестетического прекондициони-рования кардномиоцитов. нейронов, гепатоцитов и т. д. Данные, полученные в клинике, не столь однозначны: наряду с публикациями о снижении количества осложнений и летальности в группе больных с ингаляционной анестезией, имеются работы, в которых не находят существенной разницы между группами ингаляционной и тотальной внутривенной анестезии по обсуждаемым критериям. Рассмотрены вероятные причины подобных различий.
Ключевые слова: анестетическое преконАкционирование, ингаляционные амеетегики. ишемия, органонрогекцпя, фармакологичеекое прекондиционирование.
There has been sufficient experimental evidence for the efficiency of anesthetic preconditioning of cardiomyocytcs. neurons, hepatocytes, etc. Clinical data are not so unambiguous: along with publications on reductions in complications and deaths, there are reports that find no great difference in the indicators under discussion between inhalation and total intravenous anesthesia groups. The likely reasons for such differences arc considered.
Key wonts:anesthetic preconditioning, inhaled anesthetics, ischemia, organ protection, pharmacological preconditioning.
Стилистически не слишком удачное заимствование из английского языка «нрекондицио-нированис» - термин, который был предложен С. i£. Murry (1986) для описания феномена повышения толерантности клетки к воздействию повреждающего фактора в результате предварительного влияния на нес стрессорных стимулов 118J.
Не так часто удаётся разработать новый метод лечения или профилактики на основе вскрытых эндогенных механизмов защиты органов и тканей. Но именно так случилось с ишемическим нре кондиционирован нем: в опытах С. Е. Murry (1986) короткие повторяющиеся эпизоды ише-мии/реперфузии уменьшали зону инфаркта в зоне кровоснабжения окклюзируемой коронарной артерии. Тут же возни к соблазн попытаться инициировать эндогенный процесс нротивоишсмической защиты фармакологическими препаратами, и так уж сложилось, что первый положительный результат был получен при тестировании ингаляционных анестетиков |11]. Но аналогии с «ишемическим» феномен был назван «анестетическим» прскон-диционированисм. а специалисты заговорили об эффекте «два в одном», т. е. удачном сочетании у севофлурана анестетических и органопротсктор-ных свойств |2). 13 разное время было показано, что «прс кондиционирующим» эффектом обладают в той или иной степени все галогенсодсржащие анестетики (галоган, изофлуран, десфлуран) (211.
На сегодняшний день механизм реализации эффекта анестетического нрекондиционирования в общих чертах понятен (рис.): препараты «непрямого» действия (а именно к этой группе относятся все галогенсодсржащие анестетики) вызывают пороговое увеличение активных форм кислорода (АФК — ROS англ.) в митохондриях, которые, выступая в роли си шальных молекул, запускают каскад последовательных реакций, приводящих к «блокировалию» некоторых митохондриальных каналов и, прежде всего, так называемой «иесиеци-фической гигантской митохондрналыюи поры». «Изолированная» (защищенная) таким образом митохондрия имеет больше шансов пережить эпизод ишемии/рсиерфузни, чем интактная орга-нелла. А далее вступает в силу правило, согласно которому необратимое повреждение клетки происходит при гибели более 40% митохондрий. Таким образом, «нре кондиционирован не» миокар-
да - это, собственно, нре кондиционирован не его митохондрий, играющих ключевую роль в гибели или выживании кардиомиоцитов |14]. Это очень тонкий механизм внутриклеточной регуляции, весьма характерный для биологических объектов, когда одна и та же молекула (в данном случае АФК) в малых концентрациях является сигнальным, а в высоких - повреждающим агентом.
Меха! I из м и шемн чес кого поврежден» 1 я/и ро-тивоишемичсской защиты, по-видимому, универсален, в том смысле, что не зависит от органа и ткани, подвергнутой изучению. В эксперименте накоплено достаточно данных и об эффективности анестетического нрекондиционирования для защиты кардиомиоцитов (миокарда), нейронов (ЦНС), генатоцитов (печени) и т. д. ¡17]. Конечно. остаётся ещё много нерешённых вопросов и здесь, но критический пул данных, полученных в эксперименте, позволяющих рассчитывать на клиническую значимость обнаруженного феномена, I ю- вид 11 мом у. на кти 1ле» I.
На самом же деле данные, полученные в клинике. не столь однозначны, и, наряду с публикациями о снижении количества осложнений и летальности в группе больных с ингаляционной анестезией (ИЛ), имеется не меньшее количество работ, авторы которых не находят существенной разницы между группами ингаляционной и тотальной внутривенной анестезии (ТВА) но обсуждаемым критериям. Возникает резонный вопрос, в чём же кроется причина подобных различий и почему столь убедительные экспериментальные данные выглядят совсем не столь однозначно при переходе от эксперимента к клиническим исследованиям?
На наш взгляд, таких причин несколько, и мы постараемся кратко обозначить основные из них.
Замечательным метод сравнения
Действительно, сравнивать тестируемый метод (в нашем случае ИЛ) имеет смысл с лучшим из оставшихся. Таковым на сегодняшний день является ТВА на основе иропофола и наркотического анальгетика. И проблема состоит в том, что пропофол сам по себе не является препаратом, индифферентным но отношению к изучаемому процессу. В ряде работ показано, что пропофол способен удалять АФК из митохондрий, ингиби-
Ане с териологическая и реаним.» 1: <л< гпчеек.'.я п-..м:.чг.ь
Севофяурам вызывает пороговое увеличение АФК
Rie&sM L «tal 2004
АФК активирует В-форму ПК
Speechly-OtckM Е <* al 1994.
V
Рис. Предпо.та гае мая последовательность
каскадного механизма реализации эффекта
анестегического преконднционирования
Примечание к рис.
ПК - пратеинкинааа;
ГК - гликогенсннтетаза - киназа:
АФК - активные формы кислорода
ПК инактиеирует ГСК - 3 бета
• Juhaszova М el al 2004
ZorovDB etaí. 2009
руя разрушительный аутокаталитический процесс генерации АФК под воздействием возрастающих концентраций всё тех же АФК (т. н. ROS induced ROS release). приводящий в конечном итоге к ок-сидативному стрессу |16] и гибели, опять-таки, митохондрий. Таким образом, при определённых обстоятельствах пропофол высыпает как антиок-сидапт. по-своему защищая клетки от аионтоза. 13 эксперименте же животные контрольной группы, как правило, получают индифферентный (по отношению к изучаемому механизму) хлоралгидрат или барбитураты.
Таким образом, ингаляционные анестетики и пропофол, каждый по-своему и каждый порознь, но защищают клетку от гипоксии. Л раз так, то рассчитывать на «гигантскую» разницу не приходится. вопрос заключается в том. какой из методов лучше защищает клетку от шноксип?
Рал« «oí iai i pa вле iiiioc действие и н пал яциош юго агента и пропофола при совместном использовании препаратов мешает инициации процесса нре-кондиционирования, который, как было описано выше, начинается хоть и с порогового, но увеличения содержания ЛФК в митохондриях. Учитывая, что наиболее популярная методика ИЛ предусматривает внутривенную индукцию на основе пропофола и фонтан ил а. то вот и вторая серьёзная причина, по которой не удаётся отследить клиническую значимость эффекта анестетического преконднционирования. Наличие подобного «противомеханизма» (блокирование эффекта пре-кондиционирования) у пропофола было подтверждено в эксперименте и нами |1] и указало выход из создавшейся ситуации - использование в качестве основной методики ингаляционной индукции и поддержания анестезин |2|. исключающей применение пропофола даже на этапе введения в анестезию. Но многие ли мстаанализы учитывают
метод индукции анестезии? К сожалению, нет. Как правило, разделение на основную группу и группу сравнения происходит по принципу использо-вался/нс использовался ингаляционный агент в принципе, а ведь от использования адьювантных препаратов существенно меняется эффективность защитного действия ингаляционного агента. Вот и третья причина, почему некоторые авторы не находят различий в исходах в зависимости от выбранною метода анестезии.
Уязвимость каскадного механизма усиления для адьювантных препаратов
Каскадный механизм усиления (в отличие от процесса, реализуемого в один этап) более уязвим. В эксперименте было показано, что блокируют, отменяют или ослабляют эффект анестетического преконднционирования. помимо пропофола. истинные антиоксиданты (ацетилцистеин, например), кетами и, возможно, барбитураты, бста-адрс-ноблокаторы, некоторые препараты для лечения диабета, антиангинальные средства, механизм действия которых предусматривает блокаду ци-клооксигеназы 2-го типа и т. д. Л для скольких препаратов, пак или иначе используемых в процессе анестезии, не изучен механизм взаимодействия в реализации процесса анестетического нре-конднционирования? Вот уж что действительно не принимается в расчёт при оценке клинической значимости эффекта анестетического преконднционирования!
Об ЯЗ ате л ь на я « св я зка •»: преконднционирование - последующая ишемия
Для проявления защитного эффекта необходима вторая составляющая - ннтраоперапионная
ишемия органа-мишени. И это ещё одна причина, часто не принимаемая в расчёт: наличие или отсутствие гипоксии органа-мишени в периопсрацион ном периоде. Если с кардиохирургией и миокардом всё более или менее очевидно, характер операции предусматривает выключение сердца из кровообращения, а значит, и регулярно воспроизводимый эпизод ишемии (неизбежный, несмотря на все используемые методы защиты). Поэтому -то и анестетическое нрекондиционированне начат и продолжают изучать в кардиохирургии. А вот с нскардиальной хирургией сложнее: даже у пациентов с предшествующей ИБС и сердечной недостаточностью не существует гарантии (к Счастью), что возникнет эпизод иитраоиерационной ишемии. Но, даже если возникнет, то сколь продолжительным и глубоким он должен быть, чтобы сделать актуальным кардионротскторный эффект анестетика? Ведь и анестезиолог - небезучастный наблюдатель; заметив ишемию, он использует весь арсенал медикаментозных и немедикаментозных методов защиты миокарда Помогут они - не подтвердится эффективность обсуждаемого нами механизма. Можно оперировать цифрами статистики, свидетельствующей о резком увеличении вероятности иитраоиерационной ишемии у пациентов с ИБС в анамнезе и сердечной не достаточностью, но всегда будут оставаться сомнения, что позволило избежать серьёзных (фатальных) осложнений: стандартная процедура или проведенное нрекондиционированне?
Столь же противоречивы клинические данные о нейропротекторном эффекте ингаляционных анестетиков. Необходимо доказать сам факт иитраоиерационной ишемии мозга и найти надежный клинический критерий его повреждения, чтобы иметь возможность оценить иротскторый эффект анестезии.
Нами проведено исследование в общей хирургии. показавшее, что у пациентов с церебро-васкулярной недостаточностью имеется высокая корреляционная зависимость между ннтраопера-ционными эпизодами церебральной десатурации (мониторинг rSO,) - повышением содержания в крови маркёра нейроналыюго повреждения (белок SlOOb) и частотой развития послеоперационного делирия. Выбранный критерий клинической оценки (послеоперационный делирий), по определению, является повреждением «органического» характера |6). а значит, действительно, может служить мерилом защиты мозга, в том числе и от ишемии. Ингаляционная индукция и поддержание анестезии, проводимые в течение всей операции с периодическим повышением концентрации севофлурана до 2 МАК. не влияли на частоту эпизодов десатурации, но предупреждали повышение содержания белка SlOOb (у «десатурпрованных» бальных) и снижали частоту развития после-
операционного делирия. Сходные результаты получены нами при операциях аортокоронарного шунтирования (АКШ), где основным повреждающим фактором выступает искусственное кровообращение |10]. Делирий - не только неприятное осложнение раннего послеоперационного периода и одна из причин развития стойких когнитивных расстройств, но и предиктор повышенной послеоперационной летальности 119].Таким образом, по нашим данным, использование нейропротсктор-ного потенциала ирскондиционирующих средств (ингаляционных анестетиков в том числе) открывает широкую перспективу профилактики и лечения гипоксичсских повреждений Ц11С: инсультов, дисциркуляторной энцефалопатии, травматических повреждении мозга и т. д.; впрочем, это тема отдельной статьи.
По вышеизложенной причине (обязательное наличие иитраоиерационной ишемии изучаемого органа) не так много клинических работ, изучающих эффективность защиты почек, печени и т. д. Отсутствие, размытость (или неразборчивость) в критериях оценки затрудняют проведение подобных исследований, а недопонимание важности п|х>блем, обсуждаемых в том числе и в этом разделе, компрометирует идею как ложноо три нательными, так и ложноположитсльными результатам и.
Доза, способ н длительность введения, первое и второе «окно» преконднционировання
Внимательный читатель, наверное, заметил, что при описании собственных результатов в предыдущем разделе мы пользовались ранее не встречающимися характеристиками: доза анестетика и режим введения. Действительно, трудно было бы предположить, что не имеет значения доза анестетика способная инициировать процесс преконди-ционирования. Именно из-за дозы, существенно превосходящей терапевтическую, не нашли применения в клинике такие известные препараты, как морфин, аденозин и т. д. В первом приближении принято считать, что севофлуран в дозе 1 МАК и более способен инициировать процесс прскондиционирования миокарда |12], хотя часть авторов полагают необходимым кратковременное повышение концентрации анестетика до 2 МАК (пульсирующий режим) (3]. Последнее в высшей степени актуально д;ы «старого» сердца, иниции-|ювать защиту которого особенно сложно 115]. А ведь основной контингент'бальныхдля АКШ - это люди всё-таки пожилого возраста. Насколько нам известно, никем не проверялась и индивидуальная чувствительность пациентов к препарату, используемому с целью нрекондиционирования. И, наконец, вовсе не факт, что для инициации процесса в разных органах подходят одни и те же дозы. По крайней мере, этого никто не проверял.
Анестезиологическая и реаниматологическая помощь
Процесс прекондициоиирования имеет нротя-жённость во времени, он развивается примерно через 15 мин после начала инсуффляциисевофлурана и сохраняется до 1.5 ч. «Второе окно» открывается через 24 ч и может продолжаться до 72 ч |20|. Таким образом, часть исследователей особое значение придают непрерывной подаче севофлурана, включая время искусственного кровообращения |12]. По-видимому, это действительно так ещё и всвязи с тем. что реперфузия обладает не меньшим повреждающим потенциалом, чем ишемия 113]. Существуют и казуистические работы, рекомендующие обогащс! I ис се вофл ураном ка рдиоплегичес кого раствора |8): оправданность подобных рекомендации нуждается в теоретическом обосновании, эксперимента;! ьном н клиническом подтверждении.
Имея в виду все вышеперечисленное, стоит скорее удивляться тому факт)', что в ряде исследований всё-таки удаётся обнаружить клиническую эффективность защитного действия севофлурана, чем тому, что другие авторы подобной эффективности не видят. Где выход, и существует ли реальная возможность воспользоваться защитными свойствами нре- и носткондиционирования - процесса. столь хорошо зарекомендовавшего себя в эксперименте?
Такая возможность, но именно возможность, на наш взгляд, существует. Для начала необходимо свести к минимуму влияние тех факторов, которые мы в состоянии исключить. Например, ничто не мешает нам проводить ингаляционную индукцию и поддержание анестезии, не используя пропофол (а равно барбитураты, кетамнн и т. д.) даже для введения в анестезию. Необходимо, по-видимому. проводить постоянную инсуффляцию севофлурана. периодически повышая его концентрацию до 2 МАК (т. н. «пульсирующий» режим). У пациентов с сердечной и/или коронарной недостаточностью в случае снижения артериального давления можно использовать кратковременную инфузию норадреналииа |9], гак как снижение его содержания при анестезии ссвофлураном прежде всего связано со уменьшением постна фузки |7]. Необходимо учитывать временные факторы: начало и конец «первого окна» прекондициоиирования, наличие циркулирующего в крови препарата перед пуском кровотока, ещё раз определиться с дозами при изучении эффективности процесса в не самых изученных органах (т.е. не в миокарде). И. наконец, не следует искать защитный эффект препарата там. где его нет и быть не может: у пациентов с минимальным риском ишемии изучаемого органа.
Однако есть группа факторов, исключить влияние которых мы не в состоянии, например отменить прием бета-адреноблокаторов накануне операции, рискуя спровоцировать у пациентов синдром «отмены» н т. д. Здесь важно помнить, что сообщения об ослаблении эффекта преконди-
циоиирования гем или иным адьювантным препаратом основаны на экспериментальных данных и в отношении каждого из них носят единичный характер. По-видимому, исследования в данном направлении следует продолжить в целях подтверждения самого факта, а в случае его наличия - установить степень выраженности и временные характеристики. Оставаясь прежде всего врачами, мы никогда не рискнём проводить подобные исследования в клинике, но ничто не мешает нам попытаться обнаружить дозазависимыс, временные и т. д. влияния бета-блокаторов на защитный эффект анестетического пре- и посткондиционирования в эксперименте, а на фойе обоснованного введения бета-б до кагоров и статинов в стандартном режиме - и в клинике.
В отношении защиты иных органов: далеко не все пациенты с риском возникновения мозговой или почечной ишемии или недостаточности иного органа нуждаются в постоянном приёме препаратов обсуждаемой группы и, таким образом, вероятность идентифицировать у них нейропротекторный (не-фропротекториый и т.д.) эффект даже выше, чем у пациентов с заболеванием сердца. Правда, имеются сообщения о прямом нейротоксическом эффекте ингаляционных анестетиков |22). и желающих подробно изучить эту проблему мы отсылаем к нашей предыдущей публикации [5].
И, наконец, фармакологическое нрекондицио-нирование не исчерпывается прекондиционирова-нием анестетическим. По-видимому, недооценён потенциал опиоидного прекондициоиирования, нуждаются в дальнейшем изучении органопротек-торные свойства даларгина |4]. Существуют ещё и препараты с «прямым» механизмом действия, блокирующие проницаемость неспецифической митохондриалыюй поры через ингибированис ки-назы гликогенсинтетазы (тин 3-бета). Прекрасно зарекомендовавший себя в эксперименте 1л давно «просится» в клинические исследования.
Таким образом, нам представляется целесообразным ужесточить условия исследования эффективности анестетического прекондициоиирования в клинике и начать (или продолжить, кому как угодно) изучение защитных свойств даларгина и ионов лития.
ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕ11ЦИИ:
НИИ общей реаниматологии им. В. А. Псковского
РАМН,
107031, г. Москва, ул. Петровка, д. 2.5. стр. 2.
Лихванцев Валерий Владимирович
доктор медицинских паук, профессор, ммедующий
лабораторией критических состояний
периоперащонного периода.
Е-таИ: Нк0704@>&па il.com
Гребенчиков Олег Александрович
кандидат,медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории критических состояний периоперационного периода. E-mail: oleggrehenchikovl&yandexru
Шмелёва Екатерина Алексеевна
научный сотрудник MÓoftamopuu критических состоянии п ери опера ирои ною периода. E-mail: еа -sh melera Щ/andex.ru
Скрипкин Юрий Во л ьдемарови ч
филиач «Мединцентр» Г.ювного управления по обслуживанию дипломстшчесхою корпуса при МИД РФ, в}>ач-анестелиоло/.
119049. г. Москва. 4-й Добрынинский tie/).. <). 4. Тех.: 8 (495) 945-79-63. E-mail: 4skripkm@mai¡.TU
Литература
1. Борисов К Ю.. Гребенчиков О. А.. Левиков Д. II. и др. Сравнительная оценка эффективности кардиопротек-ции часто используемыми анестетиками в эксперимен те // Материалы XIV сессии МНОАР. - 2013. - С. 10.
2. Лихванцев В. В. Ингаляционная индукция н поддержание а нестелн и. - М.: МИА - 2013. - 320 с.
3. Л ихванцев В. В.. Тимошин С. С.'., Гребенчиков О. А. и др. Анесгетическое прекондиционирование миокарда в не-кардиальной хирургии // Весгн. анесгслиол. и реанима-тш. - 2011. - Т. VIII. № 6. - С. 4-9.
4. Лихванцев В. В.. Гребенчиков О. А. Шапошников А. А п др. Фармакологическое прекондиционирование: роль ониоидных пептидов // Общ. реанимагтол. - 2012. -Т. 8. №3.-С. 51-55.
5. Лихвацев В. В.. Гребенчиков О. А.. Шмелёва Е. А. Анестезия у больных с сопутствующими цереброваскуляр-ными заболеваниямц нейропротекцня н нейротоксич-ность ингаляционных аиеетстиков // Вест. ингеисив. терапии. - 2012. - Т 4. - С. 51-57.
6. Лихванцев В. В.. Гребенчиков О. А.. Шмелёва Г. А и др. 1111 ПА на основе севофлурана в сравнении с ТВ А на основе пропофола и фентаннлау пациентов с сопутствующими цереброваскулярнымн заболеваниями // Общ реаниматол. - 2013. - № 3. - С 23-28.
7. Мурачев А. С. Ингаляционная шцукция и по, (держан ие анестезии у пожилых пацпенговс ншкой фракцией югна-ння левого желудочка; Дне.... канд. мед наук. - М.. 2012.
8. Пнчупш В. В.. Мельников II. К)., Лашманов Д. II. н др. Тотальная миокардиальная протекция севофлураном при операциях с искусственным кровообращением у пациентов группы высокою риска // Материалы XIX Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-2012.-С. 181.
9. Тимошин С. с:.. Шапошников А. А.. Гребенчиков О. А. и др. Сравнительная эффективность он ио ид но го п анестетического I(реконднционирования у больных «группы высокого риска развития карднальных осложнений» в общеII хирургии //Медицински!! алфавит. Неотложная медицина. - 2012. - № 3 - С. 31 -31
10. Шайбакова В. Л.. Левиков Д. II.. Борисов К Ю. и др. Послеоперационный делирий и маркёр повреждения ЦНС как показатель эффективности защиты мозга при церебральной десатурацни: сравнение тотальной внутривенной анестезии и ингаляционной индукции и под-
держания анестезии //' Вестн.анестезиол. п реаниматол. -2013.-Т. 10.№2. - С.9-14.
11. Cason В. А.. Gamperl А. К.. Slocum R. Е. et al. Anesthetic incluced precondicioning: previous administration of isoflurane decreases myocardial infarct size in rabbits // Anesthesiology. - 1997. - Vol 87. - P. 1182-1190.
12. de Hen S. G.. Turani E. Mathtir S. et al. Cardioprotection with volatile anesthetics: mechanisms and clinical implications // Ancsth. Analg. - 2005. - Vol. 100. -P 1581-1593.
13. Eerdinandy P. Schulz R.. Baxter G. T. Interaction of cardiovascular risk lactors with myocardial ischemia/ reperlusion injury, preconditioning.and postconditioning// Pharmacol. Rev. "- 2007. - Vol. 59. - P. 418-158.
11 Juhaszova M.. Zorov D. В.. Kim S. 11, etal. Glycogen svntase kinase-3 mediates convergence of protection signaling to inhibit the mitochondrial permeability transition pore //J. Clin.Investig.- 2001 -Vol. 113.№ 11.-P. 1535-1549.
15. Juhaszova M.. Rabuel C.. Zorov D. B. et al. Protect ion in the aged heart: preventing the heart-break of old age? // Cardiovasc. Res. - 2005. - Vol. 66. - P 233-241
16. Juhaszova M.. Zorov D. B, Yaniv Y. et al. Role of glycogen synthase kmase-3beta in card ioprotect ion // С ire. Res. 2009. - \Ы. 104,№ 11. - P 1210-1252.
17. MinguerG..JorlsJ., Lamy M.Preconditioningandprotection against ischaemia- neper fusion in non-cardiac organs: a place (or volatile anaesthetics? // Eur. J. of Anaesth. - 2007. -Vbl. 24. № 9. - P. 733-745.
18. Murry С. E.. Jennings R. В.. Reimer K. A. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium // Circulation. I'M - W>l.74. - P. 1121-1136.
19. Robinson T. N.. RaeburnC. D.. Tran Z. V.etal. Postoperative delirium in the elderly, risk factors and outcomes // Ana Surg. - 2009. - Vol. 219. - P 173-178.
20. Tanaka K.. Ludvvig L. M., KroKkowskiJ. G. et al. Isoflurane produces delayed precondkioning against myocardial ischemia a reperlusion injury: role of cyclooxygenase-2 // Anesthesiology. - 2001. - VoL 100. № 3. - P. 525-531.
21. Weber N. C.. Precker В.. Shl;.ck W. The effect of anesthetics on the myocardium - new insights into protection // Europ. J. Ancst."- 2(Ю5. - Vol. 22. № 9. - P. 647-657.
22. Zuo Z. Are volatile anesthetics neuroprotective or neurotoxic? // Med. Gas. Res. - 2012. - Vol. 2. № 1. -P 10-20.
