CC BY
999
Панахова Д. З.
Кафедра пропедевтики внутренних болезней (зав. кафедрой д. м.н., проф. И. А. Шамов)
Кафедра госпитальной терапии № 1 (зав. кафедрой д. м.н., проф. Мамаев С. Н.) ФГБОУ ВО «Дагестанский
государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Махачкала
АНЕМИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Panahova D. Z.
The Department of propedeutics of internal diseases
The Department of Hospital Therapy № 1 SBEIHPE "Dagestan state medical University, Russian Ministry of health", Makhachkala,
ANAEMIA OF CHRONIC DISEASES
Резюме. Анемия хронических заболеваний — группа анемий, возникающая при длительном течении различных хронических инфекционных, воспалительных, онкологических и аутоиммунных заболеваний и имеющая черты железодефицитной. В развити-ии заболевания играют роль новые факторы обмена железа — гепсидин, ферропортин, в результате чего оно носит черты железо-дефицитной анемии. В то же время лечение препаратами железа может даже ухудшить состоянияе, в свете чего дифференциальная диагностика этой формы от истинной железодефицитной анемии имеет важное практическое значение.
Ключевые слова: анемия, анемия хронических заболеваний, гепсидин, ферритин, ферропортин.
Abstract. Anemia of chronic diseases — a group of anemia occurring in the long course of chronic infectious, inflammatory, oncologic and autoimmune diseases, with features of iron deficiency. In the development of the disease play role new factors of iron metabolism — hepcidin, ferroportin, in which case it has the traits of iron deficiency. At the same time iron therapy may even deteriorate the conditions, therefore differential diagnosis of this form of true iron deficiency anemia is of practical importance.
Key words: anemia, anemia of chronic disease, hepcidin, ferritin, ferroportin
Актуальность. В последние годы установлено, что анемии, ранее называемые анемиями перераспределения железа (ныне именуемые анемиями хронических заболеваний (АХЗ), возникающие при различных хронических инфекционных, воспалительных, онкологических и аутоиммунных заболеваниях и имеющие черты железодефицитных, могут быть отдифференцированы от истинной ЖДА при помощи ряда новых тестов. Одним из таких тестов является гепсидин (ГП). Также имеются различия в количестве феррити-на сыворотки крови и эритроцитов, а также ферропортина (ФП).
Данное исследование является мета-анализом работ этого плана, преимущественно отечественных.
АХЗ — сложный в патогенетическом отношении компонент ответа организма на длительно протекающий опухолевый, инфекционный, воспалительный или аутоиммунный процесс. В его основе лежит нарушенная пролиферация эритроидных предшественников. Анемия является следствием искаженного обмена железа, сниженного ответа на эритропо-этин (ЭПО) и значительной активности про-и противовоспалительных цитокинов [1].
Основные моменты патогенеза АХЗ Обмен железа
Железо — важнейший элемент, играющий большую роль во многих клеточных и тканевых функциях, включая транспорт кислоро-
да, синтез нуклеотидов, митохондриальное дыхание и иммунную защиту. Железо всасывается из пищи энтероцитами 12-перстной кишки и из них сложным путём поступает в плазму [2, 3]. В плазме железо через растворимые рецепторы трансферрина (РРТФ), расположенные на поверхности ряда макрофагов, связывается с железотранспортирующим белком — трансферрином (ТФ), проходит ряд изменений, после которых оно возвращается в кровоток и используется на синтез гемоглобина (НЬ) и другие потребности организма [1, 2].
Большая часть железа в организме (около 2/3) содержится в геме НЬ. В норме это железо не теряется из организма, а эффективно рециркулирует. Стареющие эритроциты фагоцитируются макрофагами селезенки и печени, в которых происходит освобождение железа, которое затем либо запасается, либо снова поступает в кровообращение и через ФП, связанный с ТФ, заново используется костным мозгом и другими тканями, продолжая цикл рециркуляции [2, 4].
Таким образом, абсорбция железа, его рециркуляция, хранение и утилизация являются процессами связанными, но дистанционно удаленными. Поэтому естественно было предположить, что существует гуморальный регулятор, влияющий на эти процессы.
Как установлено в последние годы, роль универсального гуморального регулятора метаболизма железа выполняет ГП. ГП является 25-аминокислотным пептидом, богатым цистеином, который синтезируется в печени. Человеческий ГП образуется из С-терминальной части 84-аминокислот-ного предшественника. Пропептид ГП кодируется мРНК, генерируемой из 3-го экзона ^Р-2 гена, расположенного на хромосоме 19 [3, 5].
ГП ингибирует высвобождение железа в плазму, уменьшая количество ФП. Ферро-портином богаты такие железо-экспортиру-ющие клетки, как энтероциты, гепатоциты и макрофаги. ГП связывается с ФП, вызывая, по-видимому, конформационные изменения. Это приводит к эндоцитозу и последующей лизосомальной деградации комплекса ГП-ФП, в результате чего уменьшается клеточный экспорт железа. Следовательно, взаимодействие ГП и ФП препятствует оттоку железа в плазму, способствуя гипоферремии.
Контроль гомеостаза железа ГП представ-
ляет собой классическую систему эндокринной регуляции. ГП регулирует уровень железа, и, в свою очередь, производство ГП регулируется уровнем железа в кровообращении и в депо печени: когда железо в избытке, производство ГП увеличивается, чтобы ограничить поглощение железа из пищи и выпуск его из депо; когда же имеется потребность в железе, производство ГП уменьшается, что позволяет железу поступать в плазму для удовлетворения потребности в нем.
Производство ГП также регулируется эри-тропоэтической деятельностью через гормон эритроферрон и, возможно, другими медиаторами, гарантируя подавление уровня ГП, когда железо нужно для синтеза гемоглобина.
Кроме того, экспрессия ГП индуцируется воспалительными цитокинами, такими как интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-22 (ИЛ-22), фактор некроза опухолей-а (ФНО-а), активин В и липополисахариды (ЛПС) [3,4]. Считается, что это механизм иммунной защиты для уменьшения доступности железа для внеклеточных патогенов, так как присутствие железа создает благоприятные условия для роста и размножения бактерий.
В условиях воспаления развивается перепроизводство ГП. Такие хронические воспалительные заболевания, как воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона) и ревматологические заболевания вызывают повышение уровня ГП, гипоферремию и анемию [4].
Для АХЗ характерно также удержание железа макрофагами, что ведет к ограничению его доступности эритроидным предшественникам и железодефицитному эритропоэзу.
Макрофаги имеют различные пути связывания железа. Важнейшие из них: 1. эри-трофагоцитоз; 2. связывание железа через трансмембранный белок — двухвалентный металлотранспортер-1 (ДМТ-1); 3. связывание железа через РРТФ; 4. связывание железа через НЬ/гемопексин — гаптоглобиновый комплекс с участием С091 или С0164.
Про- и противовоспалительные цитоки-ны различным образом нарушают захват железа эритроидными предшественниками. ФНО-а увеличивает эритрофагоцитоз через стимуляцию таргентных рецепторов макрофагов и повреждает эритроциты, в результате уменьшается длительность жизни эритроцитов. Интерферон-у (ИФН-у) и ЛПС увеличивают транспорт сывороточного железа
в активированные макрофаги. В то же время ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13 увеличивают транс-феррин-опосредованный транспорт железа в активированные макрофаги. Вместе с тем ФНО-а, Ил-1, ИЛ-6 содействуют хранению железа в макрофагах путем стимуляции экспрессии ферритина. Описанные выше сложные и многочисленные механизмы обеспечивают поступление железа в макрофаги и его хранение.
Важно учитывать, что клетки высвобождают железо через белок ФП. Экспрессия мРНК ФП (способность к высвобождению железа макрофагами) снижается под воздействием ЛПС и ИФН-у, что приводит к задержке железа в моноцитах и макрофагах.
Нарушение пролиферации и дифференцировки клеток эритропоэза
Это следующий (за нарушениями обмена железа) важнейший фактор развития АХЗ. Он может быть связан с проапоптотически-ми эффектами ИФН-у, ИФН-а, ФНО-а и ИЛ-1 в отношении клеток-предшественниц эри-тропоэза. Кроме того, эти же цитокины снижают экспрессию рецептора ЭПО, а также нарушают синтез ЭПО, тем самым ингибируя его активность. Эти процессы, происходящие на фоне ограниченной доступности железа для эритропоэза, приводят к ингибированию пролиферации эритроидных предшественников.
Белки острой фазы воспаления могут эффективно связывать ТФ и ингибировать опосредованный им захват железа эритроид-ными предшественниками. Таким образом, блокируется их пролиферация и дифферен-цировка. Кроме того, у больных АХЗ может развиваться дефицит витамина В12 и фолие-вой кислоты, что приводит к нарушению пролиферации эритроидных предшественников. И наконец, у онкологических больных лучевое и химиотерапевтическое воздействия могут усиливать анемию посредством прямого токсического воздействия на костный мозг.
Уменьшение синтеза и биологической активности ЭПО
Это третий фактор развития АХЗ [1]. ЭПО оказывает центральное регулирующее влияние на пролиферацию эритроидных клеток.
Цитокины ИЛ-1 и ФНО-а прямо ингибируют продукцию ЭПО in vitro, что, вероятно, обусловлено образованием под их влиянием реактивных кислородных радикалов.
Ответ эритроидных предшественников на ЭПО обратно пропорционален степени тяжести хронического заболевания и количеству циркулирующих цитокинов: при высокой концентрации ИФН-у и ФНО-а требуется значительно больше ЭПО, чтобы восстановить формирование эритроидных колониео-бразующих единиц.
У больных с воспалительными реакциями выработка ЭПО снижается в соответствии с выраженностью анемии, и его концентрация оказывается недостаточной для поддержания нормального уровня Hb [6].
После связывания с рецептором ЭПО активирует гены семейств сигнальных трансдук-торов и активаторов транскрипции. При АХЗ эти процессы повреждаются и регулируются воспалительными цитокинами по принципу отрицательной обратной связи [1].
Диагностика
Обычно АХЗ — умеренная нормохромная и нормоцитарная, выраженность которой невелика. Уровень Hb редко снижается до менее 70 г/л.
Основа диагностики — наличие у пациента длительно текущего хронического заболевания. Как уже отмечалось, обычно его природа опухолевая, инфекционно-воспали-тельная или аутоиммунная. Если «фоновое» заболевание отсутствует, то диагноз АХЗ маловероятен [1].
Клинические проявления АХЗ во многом зависят от заболевания, с которым она ассоциирована [6]. Наблюдается прямая связь между степенью АХЗ и тяжестью основного заболевания [6,7]. Анемизация усиливает клинические проявления при поражении артерий, снабжающих головной мозг и нижние конечности, усугубляет сердечную недостаточность, при заболеваниях легких анемия обостряет гипоксический синдром.
При умеренной и легкой степени тяжести первичных заболеваний концентрация Hb обычно составляет 100-110 г/л, при тяжелых может снижаться до 80-90 г/л и ниже. Если степень снижения концентрации Hb не соответствует тяжести первичного заболевания,
необходимо искать другую (специфическую) причину анемии, в первую очередь кровотечение и гемолиз [7].
Достаточно часто приходится проводить дифференциальную диагностику АХЗ и ЖДА. Диагноз основан на отличиях в гомеостазе железа. Диагностика АХЗ требует оценки состояния обмена железа. Как правило, адекватно оценить запасы железа в организме можно, ориентируясь на уровень сывороточного ферритина [1]. Уровень ферритина прямо пропорционален накоплению железа в макрофагах и гепатоцитах, если при этом нет инфекции или воспалительного процесса. Его снижение имеет 100 % специфичность в отношении выявления железодефицитных состояний [7]. В то же время уровень ферри-тина может быть нормальным или даже повышенным у больных АХЗ. Причиной этого служат два обстоятельства: 1. повышенный уровень ферритина отражает запасы железа ретикуло-эндотелиальной системы; 2. повышенная экспрессия ферритина может быть индуцирована воспалением, поскольку он относится к провоспалительным цитокинам.
Иными словами, уровень ферритина не отражает запасы железа у пациентов с воспалительными процессами так, как это происходит у лиц без воспаления. Что касается опухолевых и аутоиммунных заболеваний, то обычно здесь также присутствует воспалительный компонент.
Концентрация сывороточного железа и насыщение ТФ могут быть снижены как при ЖДА, так и при АХЗ и не играют большой роли в дифференциальной диагностике между ними. Напротив, концентрация ТФ, нормальная или низкая у больных АХЗ, бывает значительно повышена у больных ЖДА. Повышен и уровень РРТФ, когда доступность железа для гемопоэза снижена, т. е. у больных ЖДА. И наоборот, уровень РРТФ у больных АХЗ близок к нормальным значениям [1].
Кратковременная ферротерапия (~ 10 дней) может быть использована как тест на определение характера анемии. При ЖДА она приводит к повышению уровня НЬ на 2530 г/л, при АХЗ — только к незначительному его повышению [6].
Когда диагноз АХЗ установлен или предполагается с высокой степенью вероятности, ключевым вопросом служит определение типа дефицита железа: является ли он абсолютным (истинным) или функциональным.
Принципиальная разница между ними состоит в том, что при абсолютном дефиците железа его назначение приводит к быстрому потреблению эритроидными клетками-предшественницами и активации эритропоэза, компенсируя тем самым анемию. В то же время у пациентов с функциональным дефицитом железа такое назначение будет бесполезным, несмотря на то, что имеются признаки нехватки железа.
В этом случае важную роль играет тщательный сбор анамнеза. АХЗ с абсолютным дефицитом железа обнаруживается у больных с потерей крови из-за гастроинтестинальных и урологических опухолей, маточных кровотечений, воспалительных заболеваний кишечника и гастроинтестинальных инфекций. Признаки кровопотери могут быть заподозрены уже при подробном расспросе больного или его родственников. Назначенное с целью верификации хронической кровопотери обследование может помочь в этом.
Лабораторными признаками АХЗ с абсолютным дефицитом железа служат (в порядке значимости): 1. Высокий уровень РРТФ. 2. Сниженное насыщение ТФ железом 3. Увеличение количества ТФ. 4. Уменьшение количества железа и ферритина сыворотки.
Определение соотношения уровня РРТФ к логарифму уровня ферритина может помочь установить потребность в железе для эритропоэза. Соотношение менее 1 наблюдается при АХЗ с функциональным дефицитом железа, в то же время соотношение более 3 указывает на абсолютный дефицит железа.
Исследование количества гипохромных эритроцитов и, что еще более важно, гипох-ромных ретикулоцитов может быть полезно для определения доступности железа клеткам эритропоэза. Повышенное их количество свидетельствует о недостатке железа, а значит, эритрон работает в условиях его дефицита. На это может указывать также снижение среднего содержания НЬ в одном эритроците (МСН) и среднего объема эритроцита (МСУ). Важный признак истинного дефицита железа— уменьшение количества железосодержащих гранул в эритроидных клетках-предшественницах костного мозга при специальной окраске (по Перлсу) [1].
Несмотря на потенциал ГП в диагностике заболеваний, вызванных нарушениями обмена железа, в настоящее время доступные анализы на ГП используются только в науч-
но-исследовательских целях. Несколько иммунологических и масс-спектрометрических методов анализа продемонстрировали достоверное измерение ГП в сыворотке крови, плазме и моче. Иммунологические анализы на ГП, такие как ELISA (от англ. «Enzyme-Linked Immunosorbent Assay» — твердофазный иммуноферментный анализ), могут быть более подходящими для крупномасштабного количественного анализа благодаря своей высокой производительности и относительно низкой стоимости по сравнению с масс-спектрометрическими методами анализа. Однако большинство иммунологических методов анализа определяют общее количество ГП, не различая биоактивный ГП полной длины (гепсидин-25) от меньших по длине изоформ (гепсидин-20, -22, -24). Полагают, что эти изоформы возникают в связи с деградацией ГП полной длины в кровообращении и их концентрация может быть выше при хронической болезни почек (ХБП), где клиренс ГП нарушен. Расщепление ГП может также произойти во время хранения образца при комнатной температуре. Остается неясным, будет ли важно для диагностики заболеваний, вызванных нарушениями обмена железа, измерение отдельных изоформ ГП.
Центральная роль ГП в патогенезе многих заболеваний, вызванных нарушениями обмена железа, предполагает, что анализы на ГП должны стать полезным инструментом для диагностики и клинического ведения этих заболеваний [4]. Весьма вероятно, что в недалеком будущем в установлении диагноза АХЗ с истинным дефицитом железа важную роль будет играть определение уровня ГП. При высоком уровне можно будет предполагать, что имеется нехватка железа и эритропоэз работает в условиях его дефицита [1].
Лечение
Успешное лечение основного заболевания, обусловившего развитие анемии, как правило, позволяет нормализовать имеющиеся гематологические нарушения. Если эффективное лечение основного заболевания невозможно, используют терапию, направленную на коррекцию анемии [8].
В лечении АХЗ можно выделить три основных направления: 1. Переливание компонен-
тов крови. 2. Назначение препаратов железа 3. Применение стимуляторов эритропоэза [1].
Переливание компонентов крови
Это широко распространенное вмешательство, дающее быстрый эффект. Переливание эритроцитарной массы или отмытых эритроцитов абсолютно показаны пациентам с угрожающей жизни анемией (НЬ менее 65 г/л). Трансфузии эритроцитов при АХЗ могут применяться у больных с выраженной анемией (НЬ менее 80 г/л), если она осложнена острой кровопотерей [1]. При хронической анемии нет необходимости в проведении ге-мотрансфузий даже в случаях тяжелой анемии, поскольку она развивается постепенно, и пациент адаптируется к ней. Трансфузии оправданы при угрожающем жизни состоянии, наличии выраженных симптомов со стороны сердечно-сосудистой и легочной систем (тахикардия, одышка), затрудняющих повседневную жизнь пациента. Однократно переливается 2-4 Ед эритроцитарной массы. Не следует стремиться быстро скорри-гировать тяжелую анемию, так как при этом возникает риск последующей гиперволемии и сердечной недостаточности [7].
Основываясь на доступных данных, крайне сложно определить влияние трансфузий на результат лечения больных АХЗ, а также на течение основного заболевания [1].
Назначение препаратов железа
Мнения о целесообразности терапии железом больных АХЗ неоднозначны. Одним из аргументов против такой терапии при АХЗ служит тот факт, что размножающиеся микроорганизмы и опухолевые клетки могут использовать поступающее железо для своей жизнедеятельности. Кроме того, терапия железом в условиях длительной иммунной активации способствует образованию высокотоксичных гидроксильных радикалов, которые могут вызывать повреждение тканей и приводить к эндотелиальной дисфункции, повышая риск сердечно-сосудистых заболеваний [6].
Терапия железом не рекомендуется у пациентов с АХЗ без дефицита железа при высоком или нормальном уровне ферритина
(> 200 мкг/л) из-за риска развития побочных эффектов и перегрузки железом [7].
Железо обязательно должно включаться в терапию АХЗ с признаками абсолютного дефицита железа [1]. Препараты железа рекомендуется назначать преимущественно парентерально, поскольку всасывание железа из 12-перстной кишки при АХЗ подавлено ГП [6,7]. Парентеральное введение железа усиливает ответ на ЭПО. При этом введение железа не сопровождается инфекционными осложнениями, поскольку в данном случае оно, по-видимому, потребляется в большей степени эритроцитарным ростком, чем микробными агентами [7].
Применение стимуляторов эритропоэза
У больных с АХЗ обосновано применение агентов, усиливающих эритропоэз — в частности рекомбинантного ЭПО [7]. Патогенетический эффект ЭПО заключается в противодействии антипролиферативному влиянию цито-кинов, стимуляции захвата железа и синтеза гема в эритроидных предшественниках [6,7].
Показанием к терапии ЭПО у пациента с АХЗ следует считать уровень Hb менее 100 г/л, и почти всегда требуется лечение ЭПО, если уровень Hb ниже 80 г/л. ЭПО вводят в дозе 10 000 МЕ 3 раза в неделю или 30 00040 000 МЕ 1 раз в неделю. Это обычно соответствует дозе 100-200 МЕ/кг на введение. Дарбэпоэтин-а вводится в дозе 150 мкг 1 раз в неделю или 500 мкг 1 раз в 3 недели. Более подходящим считается подкожное введение ЭПО, так как оно имеет предпочтительную фармакокинетику [1,2].
Клинический эффект терапии ЭПО проявляется в коррекции анемии и снижении потребности в переливаниях крови [6]. Скорость ответной реакции на терапию ЭПО у больных АХЗ широко варьирует, однако имеется четкий дозозависимый эффект. Продолжительность лечения имеет особое значение. Не стоит ожидать значимого клинического эффекта раньше, чем через 4 недели от начала лечения, обычно он наступает через 6 недель. Это обусловлено тем, что восстановление эритроидного ростка костного мозга в ответ на ЭПО происходит постепенно и достигает максимальной активности только после нескольких недель.
Особое значение имеет целевой уровень НЬ. Большинство экспертов считают целевым уровень 110 г/л. Он является оптимальным, так как позволяет избежать неконтролируемого роста уровня НЬ, продолжающегося после отмены ЭПО [1].
В случае гиперкоагуляционного синдрома, развивающегося при анемиях на фоне злокачественных, сердечно-сосудистых, инфекционных заболеваний и особенно при восстановлении уровня НЬ на фоне противо-анемической терапии, показано применение средств дезагрегантного действия: малых доз аспирина, плавикса, тиклида и при показаниях — трансфузий свежезамороженной плазмы под контролем коагулограммы [7].
Несколько стратегий противодействия влиянию ГП при АХЗ находятся в стадии разработки (таблица 1). Они включают супрес-соры производства ГП, вещества, его нейтрализующие и вещества, препятствующие его соединению с ферропортином [4].
Терапевтический подход Целевые заболевания Способ действия Агенты
Антагонисты гепсидина Анемии хронических заболеваний Супрессоры производства гепсидина Противовоспалительные препараты Стимуляторы эритропоэза Ген, подавляющий гепсидин, и его регуляторы
Вещества, нейтрализующие пептид гепсидина Антигепсидиновые антитела Антикалины* Спигелмеры**
Вещества, препятсвующие соединению гепсидина с ферропортином Антиферропортиновые антитела Тиоловые модификаторы
Таблица 1
Планирование терапевтических подходов для регуляции уровня ГП [3]
*Антикалины — это исскуственные белки, которые способны связываться с антигенами, либо с белками и молекулами малых размеров. Они используются вместо монокло-нальных антител. В отличие от антител, антикалины в 8 раз меньше размером, состоят из примерно 180 аминокислот, что позволяет им проникать в межклеточное пространство тканей и связываться с малекулами малых размеров. Также в отличие от антител, они устойчивы при температурах до 70оС и могут быть получены от бактерий, таких как Е.соИ, в больших количествах [9].
** Спигелмеры ^-РНК аптамер, от нем. «5р1е§е1»-зеркало) — это искусственные олигонуклеотиды, названные так из-за того, что являюся зеркальным отражением природных олигонуклеотидов. Они обладают высокой устойчивостью к разложению ну-клеаз. Спигелмеры способны связывать молекулы, такие как пептиды, белки и вещества с низкой молекулярной массой, таким образом, по механизму действия они сходны с антителами. Сами спигелмеры имеют низкую антигенность. Они имеют высокую устойчивость в сыворотке крови, так как менее подвержены расщеплению гидролитическими ферментами, а также быстро выводятся из организма почками из-за своей низкой молекулярной массы. В настоящее
время спигелмеры проходят клинические испытания [10].
Выводы:
1. АХЗ — сложный в патогенетическом отношении компонент ответа организма на длительно протекающий опухолевый, инфекционный, воспалительный или аутоиммунный процесс.
2. АХЗ является следствием искаженного обмена железа, сниженного ответа на эритропоэтин (ЭПО) и значительной активности про- и противовоспалительных цитокинов.
3. Роль универсального гуморального регулятора метаболизма железа выполняет пептид ГП, который ингибирует высвобождение железа в плазму.
4. При длительно протекающих опухолевых, инфекционных, воспалительных или аутоиммунных процессах имеет место перепроизводство ГП, что приводит к гипоферремии, железодефицитному эритропоэзу и, как следствие, к АХЗ.
5. Успешное лечение основного заболевания, обусловившего развитие анемии, как правило, позволяет нормализовать имеющиеся гемотологические нарушения. Если эффективное лечение основного заболевания невозможно, используют терапию, направленную на коррекцию анемии.
Литература
1. Рукавицын О.А. Актуальные вопросы диагностики и лечения анемии при хронических заболеваниях // Клиническая онкогематология, 2012. Т. 5, N 4. С. 296-304.
2. Шамов И. А., Гасанова П. О. Железо, абсорбция, транспорт // Вестник гематологии (СПб) 2016.
3. Романенко Н. А. Анемия у больных онкогематологическими заболеваниями: особенности патогенеза, методы коррекции, качество жизни. — дисс... докт. мед. наук. СПб., 2015.
4. Arezes J., Nemeth E. Hepcidin and iron disorders: new biology and clinical approaches // International Journal of Laboratory Hematology. 2015. 37(Suppl.1). P. 92-98.
5. Левина А. А., Казюкова Т. В., Цветаева Н. В. и др. Гепсидин как регулятор гомеостаза железа // Педиатрия. 2008. Т. 87, N 1. С. 67-74.
6. Охотникова Е. Н., Поночевная Е. В. Анемия при хронических заболеваниях // Клиническая иммунология. Аллергология. Инфектология. 2012. N5/6. С. 22-24.
7. Андреичев Н.А., Балеева Л. В. Анемия хронических заболеваний // Российский медицинский журнал. 2014. N 2. С. 50-55.
8. Ватутин Н. Т., Калинкина Н. В., Смирнова А. С. Анемия хронического заболевания // Вестник Харьковского национального университета имени В. Н. Каразина. 2009. N879. С. 4048.
9. Интернет-сайт: https://www.en.m.wikipedia.org/wiki/Anticalin.
10. Интернет-сайт: https://www.en.m.wikipedia.org/wiki/L-Ribonucleic_acid_aptamer.
