CC BY
183
Богданов А. Н.1, Волошин С. В.2
1 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», г. Санкт-Петербург
2 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», г. Санкт-Петербург
АНЕМИИ В ПОЖИЛОМ И СТАРЧЕСКОМ ВОЗРАСТЕ
Bogdanov A. N1, Voloshin S. V.2
1 St. Petersburg State University, Saint-Petersburg
2 Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology FMBA of Russia, Saint-Petersburg
ANEMIA IN THE ELDERLY AND SENILE AGE
Резюме. Анемический синдром выявляется у 1/3 популяции. Гериатрические пациенты являются одной из основных групп риска развития анемии. Наиболее распространенными видами анемий у пациентов старших возрастных групп являются железодефи-цитные и В12дефицитные анемии, анемии хронических заболеваний, анемии при патологии почек и миелодиспластическом синдроме. Любая анемия приводит к снижению качества жизни, повышению заболеваемости и летальности и требует своевременной диагностики и лечения.
Ключевые слова. Анемии, частота в популяции, гериатрические пациенты, основные виды анемии, диагностика, лечение.
Abstract. Anemic syndrome is detected in 1/3 of the population. Geriatric patients are one of the main risk group for anemia. The most common types of anemias in patients of older age groups are iron deficiency and B12-deficiency anemia, anemia of chronic diseases, anemia in kidney pathology and myelodysplastic syndrome. Any anemia leads to a decrease in the quality of life, increased morbidity and mortality and requires timely diagnosis and treatment.
Key words. Anemia, frequency in a population, geriatric patients, main types of anemia, diagnosis, treatment.
Анемии выявляются у 1/3 популяции и более чем в 50 % случаев обусловлены абсолютным (железодефицитные анемии) и/или относительным (анемии хронических заболеваний) дефицитом железа [1]. Структура анемического синдрома зависит от географической широты и экономического уровня региона. Наиболее часто во всем мире встречаются железодефицитные анемии, второе место в развитых странах занимают анемии хронических заболеваний и анемии при патологии почек, в Южной Европе — талассе-мии [1]. В азиатских и африканских странах «третьего» мира широко распространены талассемии, гемоглобинопатии и анемии, обусловленные малярией, шистозоматозом, анкилостомозом и другими тропическими инфекциями [2]. Во многих случаях анемический синдром имеет комплексный патогенез [2].
Наиболее часто анемии выявляются у фер-тильных женщин и детей, что связано с преобладанием в этих группах железодефицит-
ной анемии. Большое внимание в последние годы уделяется анемиям у лиц пожилого и старческого возраста [3-5].
Особенности анемий у больных пожилого и старческого возраста
В начале 2010-х годов в мире проживало около 500 миллионов человек старше 65 лет (7 % популяции), по прогнозам специалистов к 2030 году их количество превысит 12 % населения, к 2050 году достигнет 22 %, причем 80 % лиц старших возрастных групп будут проживать в странах с низким или средним уровнем экономического развития [6; 7].
Критерии анемии. Уровень гемоглобина снижается с возрастом, однако критерии анемии ВОЗ 1968 года для лиц моложе 65 лет (концентрация гемоглобина < 130 г/л для мужчин и <120 г/л для женщин) продолжают использоваться у пожилых пациентов [8]. Между тем, в связи с гипоксией тканей на фоне многочисленных соматических заболеваний для удовлетворительного состояния
гериатрических пациентов оптимальная концентрация гемоглобина у них должна быть выше, чем у более молодых лиц. Так, при содержании гемоглобина у пожилых мужчин выше 140 г/л и у пожилых женщин — выше 130 г/л соматические и когнитивные нарушения возникают достоверно реже, чем при уровне гемоглобина соответственно от 130 г/л и 120 г/л [9]. Концентрация гемоглобина >137 г/л у мужчин и >126 г/л у женщин ассоциируется с увеличением выживаемости [10], частота госпитализаций и летальных исходов у больных старших возрастных групп достоверно ниже при уровне гемоглобина 130-150 г/л для женщин и 140-170 г/л для мужчин [11]. Продолжаются исследования по изучению оптимальных значений гемоглобина в зависимости от возраста, пола и расы [5; 12], однако критерии диагностики анемии у гериатрических пациентов остаются пока прежними.
Частота анемии. В крупных проспективных исследованиях установлено, что частота анемий у лиц пожилого и старческого возраста варьирует от 10 до 24% и в среднем составляет 17% [13; 14]. В возрасте старше 85 лет анемии выявляются у каждого четвертого мужчины и каждой пятой женщины. Анемический синдром имеется у 40 % стационарных пожилых больных и 50-65 % пациентов
домов престарелых [6; 15]. Частота и структура анемий имеет расовые различия: в США у пожилых европеоидов анемии выявляются в 3 раза реже, чем у афроамериканцев, что обусловлено различной частотой наследственных гемолитических анемий, прежде всего, талассемий и дефицита глюкозоб-фосфатде-гидрогеназы [6; 9]. В связи со старением населения прогнозируется увеличение количества анемий у пациентов старших возрастных групп [6; 13; 16].
Механизмы развития анемии у гериатрических пациентов многочисленны и разнообразны. Заболевания и состояния, при которых часто развивается анемический синдром, представлены в таблице 1.
Старение организма сопровождается снижением способности стволовых кроветворных клеток к самоподдержанию и дифференциации в зрелые клетки, что обусловлено накоплением повреждений ДНК, укорочением теломер в связи со снижением активности теломераз и приводит к нарушениям функции стволовых кроветворных клеток и ком-митированных клеток-предшественниц [17; 18]. В результате, увеличивается частота ци-топений и риск развития миелодиспластиче-ского синдрома, одним из проявлений которого является упорная анемия [19].
Заболевания и состояния * Примеры
Хронические воспалительные заболевания
Ревматические заболевания Ревматоидный артрит, полимиалгия
Хронические инфекционные заболевания Хронический гепатит
Вялотекущее воспаление Кахексия, старческая немощь
Различная патология Хронические язвы нижних конечностей
Солидные опухоли
Опухоли желудочно-кишечного тракта Колоректальный рак, рак желудка и др.
Метастазы в различные органы Конечная стадия различных опухолей
Метастазы в костный мозг Различные виды рака, в том числе молочной и предстательной железы
Эндокринные и метаболические болезни
Снижение продукции эритропоэтина Анемия при заболеваниях почек, другие причины дефицита эритропоэтина **
Дисфункция щитовидной железы Гипотиреоз и гипертиреоз
Дефицит инсулина Сахарный диабет
Таблица 1.
Заболевания и состояния, ассоциированные с анемией у гериатрических пациентов по БЬаийвг Я., ТИвт Б. Ь., 2014 [13], с изменениями
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Продолжение таблицы
Заболевания и состояния * Примеры
Кровопотеря
Желудочно-кишечные кровотечения Пептические язвы, язвенный колит, прием антикоагулянтов и др.
Хирургические вмешательства Операции на желудочном кишечном тракте
Кровопотеря различной локализации Носовые кровотечения,гематурия
Потребление или деструкция эритроцитов
Хронический немеханический гемолиз Аутоиммунная гемолитическая анемия
Механический гемолиз Протезирование клапанов сердца и сосудов
Гиперспленизм Гепато- и/или спленомегалия
Недостаток питательных веществ
Дефицит витаминов Дефицит витамина В12, фолиевой кислоты
Дефицит микроэлементов Дефицит меди ***
Дефицит железа Кровопотеря
Медикаментозно-индуцированная анемия
Химиотерапия Панцитопения
Антиметаболиты, антиконвульсанты Дефицит фолатов
Токсические реакции на медикаменты Медикаментозно-индуцированный гемолиз
Примечание. * Нередко анемия развивается вследствие воздействия нескольких факторов.
** Дефицит эритропоэтина возможен у пожилых лиц с нормальной функцией почек при иди-опатической цитопении неясного значения с изолированной анемией (см. ниже). *** Дефицит меди может сопровождаться дисплазией клеток костного мозга, в ряде случаев необходим дифференциальный диагноз с миелодиспластическим синдромом.
С возрастом уменьшается ответ эритро-идных клеток на эритропоэтин, поэтому его уровень в норме увеличивается. С другой стороны, на фоне различной соматической патологии снижается клубочковая фильтрация и концентрация эритропоэтина в крови [20]. Таким образом, развивается как абсолютный, так и относительный дефицит эритропоэти-на, что имеет важное значение в генезе анемического синдрома [21; 22].
Нарушения гормональной регуляции (при старении снижается уровень андрогенов, являющихся промоутером эритропоэза, нередко выявляется гипотиреоз) и ожирение также способствуют развитию анемии в старших возрастных группах [23-25].
Медикаменты и алкоголь обладают прямым токсическим воздействием на костный мозг и вносят существенный вклад в развитие анемии [6].
В последние годы основное значение в патогенезе анемии придается вялотекущему хроническому воспалению вследствие увеличения продукции гепсидина в печени. Это приводит к нарушениям эритропоэза, увели-
чению эритрофагоцитоза стареющих эритроцитов и задержке железа в макрофагах. При этом продукция эритропоэтина неадекватна степени анемии, снижен ответ эритроидных клеток на эритропоэтин [13].
Основные причины анемии. По этиологии анемии у гериатрических пациентов разделяют на обусловленные пищевым дефицитом (железа, фолатов, витамина В12), постгеморрагические, анемии хронических заболеваний, анемии при хронической болезни почек и анемии у больных гематологическими неоплазиями [13]. В ряде случаев этиология анемий остается неясной, и диагностируется анемия неустановленного гене-за [26; 27].
В настоящее время анемии неясного значения обычно расцениваются как анемии хронических заболеваний или идиопатические цитопении неясного значения (idiopathic cytopenia of unknown significance — ICUS) с изолированной анемией (isolated anemia) — ICUS-A [28]. У ряда пациентов с цитопенией выявляются соматические мутации в лейкоцитах при отсутствии диагностических
критериев для диагностики МДС или других гематологических неоплазий, что расценивается как клональная цитопения неустановленного значения: clonal cytopenia of undetermined significance — CCUS [28].
В пожилом и старческом возрасте чаще встречаются МДС, другие заболевания системы крови, хроническая болезнь почек, заболевания желудочно-кишечного тракта, которые могут сочетаться, что способствует увеличению частоты анемий [6; 13].
Наиболее часто при анемии у гериатрических пациентов в Европе выявляются повышение уровня С-реактивного белка (СРБ), снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), функциональный и абсолютный дефицит железа, реже дефицит витамина В12 и фо-латов, тромбоцитопения и лейкопения [29].
Значение анемии у гериатрических пациентов. Более чем в 90% случаев выявляется анемия легкой степени (концентрация гемоглобина более 110 г/л), однако и в этих случаях прогноз ухудшается. Анемический синдром является независимым фактором риска кардиоваскулярных заболеваний, снижения
мобильности пациентов, увеличения депрессии, когнитивных нарушений, делирия, падений, снижения качества жизни, увеличения частоты и длительности госпитализации и, в конечном итоге, увеличения вероятности летального исхода [11; 13; 30; 31]. При этом риск летального исхода напрямую зависит от концентрации гемоглобина и увеличивается по мере снижения гемоглобина на каждые 10 г/л [27].
Диагностика и лечение анемии у пациентов пожилого и старческого возраста, особенно при неясной или множественной этиологии, представляет серьезную проблему и требует мультидисциплинарного подхода. Нередко супплементация необходимого компонента (препараты железа, витамин В12) или устранение основной причины корректирует анемию, в других случаях необходимы препараты эритропоэтина или трансфузии эритроцитарной массы [13]. Лечение анемического синдрома у гериатрических пациентов должно обеспечивать баланс между безопасностью лечения и удовлетворительным качеством жизни [32].
Железодефицитные анемии
Дефицит железа является причиной анемии более чем у половины гериатрических пациентов [6] и может приводить к развитию железодефицитной анемии — ЖДА (отсутствие железа запасов), анемии хронических заболеваний — АХЗ (секвестрация железа при нормальных или повышенных запасах железа) или их сочетанию [33].
Основными причинами ЖДА у пожилых лиц являются недостаточное содержание железа в пище, снижение абсорбции железа (атрофический гастрит, инфекция Helicobacter pylori), оккультные кровопотери вследствие опухолевых и неопухолевых заболеваний (язвенная болезнь, геморрой, сосудистые мальформации, дивертикулез, болезнь Крона) и приема медикаментов, в том числе нестероидных противовоспалительных препаратов, дезагрегантов и антикоагулянтов [34; 35].
Этиологические факторы могут сочетаться (малнутриция, снижение абсорбции железа и прием медикаментов, например, ингибиторов протонной помпы; оккультные кровопотери при доброкачественных и зло-
качественных заболеваниях и прием дезагре-гантов), часто встречается комбинация ЖДА с АХЗ, что создает дополнительные сложности клинической и лабораторной диагностики [31; 36].
Дефицит железа даже при отсутствии анемии может приводить к ухудшению самочувствия, снижению толерантности к физическим нагрузкам и развитию общей слабости [37]. При обследовании пожилых лиц, проживающих в домах престарелых, установлена связь между дефицитом железа, увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний и летальности [38]. Это может быть обусловлено недиагностированными заболеваниями (опухоли, хроническая болезнь почек, воспаление), дефицитом питания и окислительным повреждением тканей, о чем свидетельствует повышенная продукция сывороточного малонового диальдегида при ЖДА [34]. При обследовании более 600 тысяч здоровых взрослых жителей Норвегии установлено, что при нарушениях феррокинетики повышен риск летального исхода от ишеми-ческой болезни сердца [39].
Обмен железа. В организме содержится около 4 граммов железа, из которых наибольшая часть (2100 мг) находится в клетках крови и костного мозга, 600 мг в макрофагах различных типов, 1000 мг — в клетках печени, 400 мг железа — в других клетках [40]. Метаболически активное железо связано с белками, свободные ионы железа присутствуют в крайне низких концентрациях. Идентифицировано более 20 белков, участвующих в метаболизме железа, из которых основными являются трансферрин, трансферриновые рецепторы, ферритин, ряд белков-транспортеров (двухвалентный транспортер металлов, ферропортин), ферроксидазы и гепси-дин [40; 41].
Ежедневно с пищей в организм поступает 1-2 мг железа, приблизительно такое же количество теряется с потом, клетками эпителия кожи, желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей [31]. Железо пищи поступает в виде гема (10%) и в негемовой форме (90 %). В абсорбции пищевого железа главную роль играет 12-перстная кишка, в меньшей степени начальные отделы тощей кишки, что обусловлено низким рН, оптимальным для всасывания железа [40; 41].
В абсорбции и транспорте железа из энте-роцитов в кровь участвуют белок-носитель гема 1, гем-оксигеназа, дуоденальный цитох-ром Ь, двухвалентный транспортер металлов, гефестин и ряд других компонентов [41]. В составе трансферрина всосавшееся железо поступает через систему воротной вены в печень, где часть железа остается в гепатоцитах и хранится внутриклеточно в составе фер-ритина. Печень располагает наиболее значительными запасами железа, которое при необходимости может быстро освобождаться для метаболических процессов. Большая часть железа транспортируется в костный мозг для синтеза гемоглобина, меньшая часть доставляется другим клеткам-потребителям, имеющим трансферриновые рецепторы, прежде всего, активно пролиферирующим клеткам с высокой потребностью в железе [40].
Из костного мозга железо в составе эритроцитов поступает в кровоток, где циркулирует в течение 100-120 дней. После распада гемоглобина в макрофагах селезенки, печени и костного мозга освободившееся железо вновь поступает в плазму, связывается с трансферрином в присутствии ферропорти-на (обеспечивает выход железа из макрофага
в плазму) и церулоплазмина (окисляет двухвалентное железо в трехвалентное), который доставляет железо клеткам костного мозга, синтезирующим гемоглобин [31; 40; 41]. Разрушающиеся эритроциты обеспечивают ежедневную реутилизацию 20-30 мг железа, что полностью обеспечивает потребности эри-тропоэза, тогда как поступление пищевого железа составляет всего 1-2 мг [31; 40; 41].
Всасывание, рециркуляция и хранение запасов железа регулируются гепсидином, который продуцируется клетками печени. Гепсидина блокирует функцию ферропорти-на -единственного транспортного белка-экспортера железа из энтероцитов, макрофагов, гепатоцитов. После соединения гепсидина с молекулами ферропортина, расположенными на поверхностной мембране клетки, комплекс гепсидин-ферропортин интер-нализируется и разрушается в лизосомах. В результате выключения функции ферро-портина железо накапливается внутри эн-тероцитов, макрофагов и гепатоцитов, т.е. блокируются процессы всасывания, рециркуляции и освобождения железа из запасных фондов, что ведет к снижению содержания железа в плазме [40; 41].
Продукция гепсидина клетками печени регулируется уровнем железа в крови и степенью оксигенации ткани печени. Повышение концентрации железа сопровождается повышением выработки гепсидина, что ведет к внутриклеточной секвестрации железа и гипоферремии. Снижение концентрации железа в крови подавляет продукцию геп-сидина, что обусловливает восстановление функции ферропортина, активацию всасывания и рециркуляции, повышение уровня железа в крови. Таким образом, поддерживается баланс между поступлением и потреблением железа в норме [40; 41].
Диагноз и дифференциальный диагноз. Клинические признаки ЖДА у гериатрических пациентов обычно неспецифичны (общая слабость, бледность, одышка, стенокардия), типичные симптомы (койлонихия, извращения вкуса) встречаются редко, во многих случаях анемия манифестирует признаками сердечной недостаточности и когнитивными нарушениями [3; 42]. Пожилые пациенты с ЖДА часто асимптоматичны, поэтому диагноз основывается, прежде всего, на лабораторных данных.
Лабораторные исследования при анемии
у гериатрических пациентов включают клинический анализ крови, определение сывороточного железа, сатурации трансферрина, концентрации ферритина, эритропоэтина, СРБ, фибриногена, витамина В12, фолиевой кислоты, тиреотропного гормона, лактат-дегидрогеназы, гаптоглобина, трансаминаз и креатинина с расчетом СКФ. Обычно этого достаточно при ЖДА, АХЗ, мегалобластных и гемолитических анемиях и анемии при хронической болезни почек [13].
Исследование феррокинетики включает определение эритроцитарных индексов (средней концентрации гемоглобина в эритроцитах — МСН и среднего объема эритроцита — МСУ), сатурации трансферрина и уровня ферритина. Основной проблемой является отсутствие референсных интервалов для большинства показателей ферроки-нетики, поэтому каждый тест должен интерпретироваться в клиническом контексте [42].
Снижение эритроцитарных индексов, сывороточного железа и сатурации транс-феррина характерно для ЖДА, однако эти показатели не патогномоничны [42]. Сывороточный ферритин — маркер запасов железа, но его концентрация зависит от уровня белков острой фазы, которая увеличивается с возрастом и при сопутствующих заболеваниях [41]. В этой связи определение не связанных с феррокинетикой параметров воспаления, прежде всего СРБ и СОЭ, используется для диагностики дефицита железа при сопутствующей патологии [43].
Снижение уровня ферритина < 30 нг/мл свидетельствует об абсолютном дефиците железа независимо от показателей других параметров феррокинетики [44]. При концентрации ферритина от 30 до 100 нг/мл в сочетании со снижением сатурации транс-феррина < 20% и/или концентрацией СРБ > 5 мг/л также диагностируется ЖДА, при уровне ферритина > 100 нг/ мл в сочетании с сатурацией трансферрина < 20 % и/или содержанием СРБ > 5 мг/мл — АХЗ [44].
Внедряются новые параметры ферроки-нетики, из которых наиболее обосновано определение уровня растворимого рецептора трансферрина и ферритинового индекса. Концентрация растворимого рецептора трансферрина не зависит от наличия белков острой фазы и имеет высокую чувствительность при ЖДА [45]. Для дифференциальной диагностики ЖДА и АХЗ и их сочетания пред-
ложен ферритиновый индекс: отношение растворимого рецептора трансферрина к десятичному логарифму ферритина. При фер-ритиновом индексе ниже 1 диагностируется АХВЗ, более 2 — сочетание ЖДА и АХЗ [33; 35]. Определение растворимого рецептора трансферрина и ферритинового индекса не стандартизировано, поэтому эти показатели оцениваются индивидуально в зависимости от используемого метода [13].
Другие методы исследования феррокине-тики (определение процента гипохромных и микроцитарных эритроцитов, фракции незрелых ретикулоцитов, содержания гемоглобина в ретикулоцитах, среднего объема ретикулоцитов и гепсидина) используются преимущественно в научных исследованиях [46; 47].
При подозрении на малабсорбцию железа (целиакия, гастрит, ассоциированный с Helicobacter pylori), несмотря на отсутствие валидации, для дополнительной информации может применяться тест оральной абсорбции железа [31].
Золотым стандартом диагностики ЖДА является исследование мазка костного мозга с окраской берлинской лазурью, однако в связи с инвазивностью и различиями в интерпретации этот тест не входит в алгоритм обследования пожилых пациентов [48].
Основными причинами ЖДА у пациентов пожилого и старческого возраста являются хронические кровопотери и малабсорбция, роль ограничения количества железа в пище остается неясной [35; 49].
При отсутствии симптомов патологии со стороны желудочно-кишечного тракта у 85% пациентов при эндоскопическом исследовании выявляются вероятные причины ЖДА, причем заболевания без кровопотери (атро-фический гастрит, целиакия, HP-гастрит) встречаются чаще, чем пептические язвы, рак, диафрагмальная грыжа и другая патология, ассоциированная с повторными кровотечениями [50]. Кровопотери из мочеполовой системы (рак почки, мочевого пузыря) обычно манифестируют гематурией [31].
При ЖДА и дефиците железа без анемии обязательна эндоскопия желудочно-кишечного тракта [31]. У гериатрических пациентов часто снижен соматический статус вследствие сопутствующей патологии, нередок отказ от обследования пациента или его доверенных лиц. В этой ситуации возможно
проведение виртуальной колоноскопии, однако ее диагностическое значение у пожилых больных неясно [51].
Большинство пациентов с ЖДА с отсутствием патологии при эндоскопическом исследовании имеют благоприятный прогноз и не требуют проведения дополнительных исследований, особенно если анемия купируется после лечения [52]. По показаниям используется капсульная эндоскопия тонкой кишки, однако опыт ее применения ограничен, стоимость высока, а диагностическая ценность не превышает 53-72 % [53].
Неинвазивные исследования, например, компьютерная томография органов брюшной полости, могут использоваться при противопоказаниях к эндоскопии, но мало информативны. Роль заболеваний желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с ма-лабсорбцией (атрофический гастрит, H. pylori и целиакия) весьма важна, но их вклад в развитие ЖДА у пожилых пациентов изучен недостаточно [54].
Профилактика и лечение. Медикаментозная профилактика ЖДА включают фортификацию (обогащение железом продуктов питания) и супплементацию (прием препаратов железа в группах риска). Основными обогащаемыми железом продуктами являются мука, рис, пищевые приправы и конфеты [55]. Супплементация пероральными препаратами у пожилых пациентов не всегда эффективна по причине малабсорбции, предварительно показано проведение теста абсорбции железа [35].
Целями лечения ЖДА являются устранение ее причины (коррекция питания, ликвидация источника кровопотери) и возмещение дефицита железа [56]. Основные принципы лечения: 1) назначение лекарственных железосодержащих препаратов, поскольку возместить дефицит железа только коррекцией диеты невозможно; 2) использование преимущественно препаратов железа для приема внутрь; 3) достаточная длительность курса лечения, которая составляет при анемии легкой степени 3 месяца, анемии средней степени 4,5 месяца, тяжелой анемии — 6 месяцев [56]. Альтернативной конечной точкой лечения является повышение концентрации фер-ритина> 100 нг/мл [31].
Рекомендованная доза пероральных препаратов варьирует от 60 до 200 мг элементарного железа в день, однако в последние
годы установлено, что увеличение дозы железа более 60 мг приводит к повышению уровня сывороточного гепсидина до 24 часов и ассоциируется со снижением абсорбции железа на следующий день [57]. Назначение 15-50 мг элементарного железа в день или альтернирующий режим (прием препарата через день) так же эффективны, как и 150 мг, но значительно реже приводят к побочным эффектам, особенно у пожилых пациентов [31; 35].
Отсутствие ответа на пероральные препараты может быть обусловлено ошибочным диагнозом, малабсорбцией, наличием воспаления или персистирующей кровопотерей, когда потеря железа превышает его поступление [31;54].
Показания к назначению парентеральных препаратов железа: 1) тяжелая степень анемии; 2) непереносимость пероральных препаратов железа; 3) язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, операции на желудочно-кишечном тракте (даже в анамнезе); 4) анемия, ассоциированная с хроническими болезнями кишечника (язвенный колит, болезнь Крона); 5) хроническая болезнь почек (преддиализный и диализный периоды); 6) противопоказания к переливанию эритроцитной массы, в том числе по религиозным убеждениям; 7) необходимость быстрого насыщения железом [42; 56].
Внутримышечные или внутривенные инъекции обычно проводят 1-3 раза в неделю. Ориентировочное количество железа подсчитывают по формуле производителя или формуле Ganzoni: общий дефицит железа (мг) = масса тела больного (кг) х (гемоглобин в норме, г/л — гемоглобин больного, г/л) х 0,24 + депо железа (500 мг при весе > 35 кг) [31; 56].
Большинство парентеральных препаратов содержат железо-сахарозный комплекс, дек-стран железа, эффективны и безопасны [31 58]. Парентеральное введение препаратов железа может вызвать побочные эффекты — местные (покраснение, жжение, зуд) и общие (аллергические, анафилактоидные), причем последние более характерны для препаратов, содержащих декстран [56; 58]. Это требует применения тест-дозы перед началом лечения (не для всех препаратов) и наблюдения больного в ходе введения препарата и 30 минут после его окончания [56; 58].
Критерии эффективности лечения ЖДА: 1) ретикулоцитарная реакция (через 7-10
дней лечения количество ретикулоцитов повышается на 20-30%о); 2) повышение концентрации гемоглобина к концу 4-й недели лечения на 10 г/л и гематокрита на 3 %; 3) исчезновение клинических проявлений через 1-1,5 месяца лечения; 4) восполнение депо железа через 3-6 месяцев (в зависимости от степени тяжести анемии), что контролируется по нормализации концентрации феррити-на [56].
Неэффективность лечения ЖДА обычно обусловлена неправильным диагнозом, неадекватной дозой препарата или недостаточной длительностью лечения. У больных пожилого и старческого возраста часто встречается АХЗ, когда малоэффективны пе-роральные препараты. Следует также исключить анемию вследствие гемобластоза, прежде всего миелодиспластического синдрома. В любом случае, отсутствие ответа на препараты железа в течение 1-2 месяцев требует уточнения диагноза [31; 56].
Трансфузии эритроцитарных компонентов крови — первый и наиболее эффективный метод лечения у пожилых пациентов с тяжелой анемией. Показаниями к трансфузии являются гемодинамическая неустойчивость и/ или снижение концентрации гемоглобина < 70 г/л, симптомы неадекватной оксигенации тканей (стенокардия, необъяснимые другими причинами одышка, тахикардия и хроническая сердечная недостаточность), вновь возникшие депрессия или элевация сегмента ST [59]. При концентрации гемоглобина < 80 г/л с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой или дыхательной систем и < 100 г/л при развитии острой патологии (инфаркт миокарда, перелом бедра) общепринятые рекомендации отсутствуют [59]. Другими авторами при любой тяжелой кар-диоваскулярной патологии рекомендуется поддержание уровня гемоглобина > 90-100 г/л [31; 60].
Анемия хронических заболеваний
Анемия хронических заболеваний (АХЗ, синоним: анемия воспаления) является второй по частоте после ЖДА. Этот тип анемии наиболее часто выявляется у пациентов, поступивших в стационар, а также имеющих острые или хронические заболевания, как инфекционной, так и неинфекционной этиологии [1]. В настоящее время до 40% всех анемий считают анемиями хронических заболеваний (АХЗ) или комбинацией с АХЗ, а общее количество пациентов в мире превышает 1 миллиард [1].
Воспаление в генезе анемии имеет значение при онкологических и гематологических заболеваниях, инфекциях (туберкулез, малярия, ВИЧ, гепатит С и др.), аутоиммунных и воспалительных заболеваниях, хронической болезни почек, сердечной недостаточности, критических состояниях, а также у людей старшего возраста [61].
Патогенез. Пусковым звеном патогенеза АХЗ является системное воспаление с активацией иммунных клеток и секрецией ими провоспалительных цитокинов: интерлейки-на-6 (ИЛ-6), ИЛ-1р, ИЛ-10, липополисахари-дов, интерферона-у (ИФ-у), фактора некроза опухоли-а (ФНО-а). Вместе с тем в развитии анемии имеют значение нарушение метабо-
лизма железа, гемофагоцитоз, подавление эритропоэза, снижение ответа на стимуляцию эритропоэтином, реже инфильтрация костного мозга инфекционными агентами или патологическими опухолевыми клетками [61-63].
Микробные молекулы, аутоантигены и опухолевые антигены приводят к активации CD3 Т-лимфоцитов и макрофагов, секре-тирующих ИЛ-6, ИЛ-1р, ФНО-а и ИФ-у [62]. Цитокины и липополисахариды индуцируют выработку гепсидина, который связывается с ферропортином [40]. Комплекс гепсидин-ферропортин интернализируется и разрушается в лизосомах, что приводит к снижению всасывания железа в 12-перстной кишке и нарушению освобождение железа из макрофагов [61]. Секвестрация железа в макрофагах имеет особое значение, так как реутилизация железа из разрушенных эритроцитов обеспечивает более 90 % потребности в железе для эритропоэза [64].
Цитокины влияют на гомеостаз железа в кишечнике и макрофагах: ФНО-а снижает абсорбцию железа в 12-перстной кишке по независимому от гепсидина механизму, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНО-а способствуют задержке железа в макрофагах посредством эндоцито-
за, опосредованного рецептором трансфер-рина [61].
Цитокины, активные радикалы кислорода и факторы комплемента повреждают эритроциты и способствуют усилению эритрофаго-цитоза стареющих эритроцитов и накоплению железа в макрофагах в виде ферритина. Наряду с гепсидином в блокаде поступления и экспорта железа участвуют бактериальные липосахариды и ИФ-у [61].
В результате развиваются характерные для АХВЗ нарушения феррокинетики: увеличение концентрации ферритина и снижение уровня железа в сыворотке крови.
Нарушения эритропоэза, независимые от изменений феррокинетики, обусловлены снижением продукции и/или биологической активности эритропоэтина (ЭПО), что вызвано увеличением продукции окиси азота и свободных радикалов цитокинами, бактериальными липосахаридами и свободными радикалами, ингибирующим действием ци-токинов на опосредованную гипоксией стимуляцию ЭПО, повреждением свободными радикалами эритропоэтин-продуцирующих клеток почки [61].
Снижение активности рецепторов ЭПО вследствие повышения уровня цитокинов приводит к снижению продукции эритро-феррона, физиологического ингибитора геп-сидина и усугубляет нарушения ферроки-нетики, обусловленные гепсидином[61;65]. При постепенном снижении клубочковой фильтрации нарушается ответ эритроидных клеток на ЭПО, что наблюдается при хронической болезни почек [61].
Наряду с нарушениями феррокинетики, снижением продукции и активности ЭПО нарушения эритропоэза при АХЗ могут быть вызваны апоптозом эритроидных клеток под влиянием провоспалительных цитокинов, прежде всего ИФ-у [66].
Уменьшение длительности жизни эритроцитов обусловлено усилением эритрофагоци-тоза макрофагами печени и селезенки вследствие фиксации антител и комплемента на эритроцитах, их механического повреждения отложениями фибрина в сосудах малого диаметра и активации макрофагов [61; 67].
При хроническом воспалении уменьшение длительности жизни эритроцитов играет второстепенную роль, однако при острых инфекциях, сепсисе и критических состояниях, сопровождающихся выраженной активацией
цитокинов, анемия выявляется уже через несколько дней или даже часов. Это не может быть объяснено только задержкой железа в фагоцитах или торможением эритропоэза, когда для развития анемии требуется значительно больше времени. В этой связи при быстром развитии анемии более обоснован термин «анемия воспаления», а не АХЗ [61].
Инфильтрация костного мозгатипична для онкогематологических заболеваний, реже встречается при метастазах рака в костном мозге и паразитарных инфекциях [62; 68]. Значение инфильтрации костного мозга имеет ограниченное значение в патогенезе АХЗ, в большинстве случаев анемия при опухолевых и паразитарных заболеваниях обусловлена цитостатической терапией, сопутствующей кахексией, ингибицией эритропоэза цитоки-нами, кровотечением и гемолизом [62].
Диагноз и дифференциальный диагноз. Клиническая картина при АХЗ сходна с ЖДА (общая слабость, утомляемость, головокружения, бледность кожи и слизистых оболочек, одышка при физической нагрузке, сердцебиение, у пожилых пациентов возможно развитие когнитивных нарушений, снижение памяти), различные виды анемии могут сочетаться, при этом имеются симптомы основного заболевания [69].
Обычно АХЗ развивается постепенно (в течение недель, месяцев), кроме анемий при критических состояниях (сепсис, острые инфекции). Как правило, тяжесть анемии коррелирует с длительностью основного заболевания [61; 63].
В клиническом анализе крови обычно выявляется умеренное снижение концентрации гемоглобина (> 80 г/л), анемия нормоцитар-ная нормохромная, реже и при длительном течении основного заболевания может обнаруживаться микроцитоз и гипохромия [61; 62]. Эритроцитарные индексы, реже снижены, особенно при сочетании с ЖДА. Количество ретикулоцитов (предпочтительнее использовать подсчет ретикулоцитарного индекса) в норме или снижено. Часто отмечаются изменения гемограммы, характерные для основного заболевания: увеличение СОЭ и ней-трофильный лейкоцитоз со сдвигом «влево» и токсической зернистостью нейтрофилов при сепсисе, тромбоцитоз при хронической кровопотере, гиперсегментированные ней-трофилы при сочетании АХЗ с фолиеводефи-цитной анемией при опухолях [62].
Исследования феррокинетики изложены в разделе «Железодефицитные анемии»
Исследование концентрации эритропоэ-тина проводят для прогнозирования эффективности терапии препаратами ЭПО [62]. Если через 2 недели лечения стимуляторами эритропоэзаконцентрация ЭПО > 100 и/Ь, а ферритина> 400 нг/мл, то с высокой вероятностью можно говорить о недостаточном эффекте этой терапии, за исключением случаев, когда пациенты получали противоопухолевые препараты [70].
Другие исследования (определение уровня витамина В12, фолиевой кислоты, тиреотроп-ного гормона, лактатдегидрогеназы, гапто-глобина, креатинина с расчетом СКФ) по показаниям проводят для дифференциальной диагностики с другими типами анемий.
Стернальную пункцию выполняют при необходимости дифференциальной диагностики. В миелограмме при АХЗ отмечается реактивная гиперплазия миелоидного ростка, увеличение лейкоэритробластического соотношения, снижение уровня сидеробластов. При отсутствии другой патологии (например, опухоли системы крови) изменения костного мозга обычно не имеют диагностического значения [71].
Инструментальные исследования, прежде всего эндоскопическое исследование желудочно-кишечного тракта проводят для исключения сопутствующей ЖДА, кровопотери и опухоли [3; 72]. У пациентов старших возрастных групп при наличии множественной сопутствующей патологии возможно проведение виртуальной колоноскопии, однако ее диагностическое значение неясно [32]. Другие инструментальные исследования (эхо-кардиография, функция внешнего дыхания, УЗИ, компьютерная томография) проводят по показаниям [61].
Следует подчеркнуть, что диагноз АХЗ не может быть автоматически поставлен всем больным с хроническими заболеваниями, это «диагноз исключения», который требует проведения обследования и поиска других причин анемии [68].
Лечение. Адекватное лечение основного заболевания обычно приводит к купированию АХЗ и влияет на все звенья патогенеза, что приводит к нормализации концентрации гемоглобина, сывороточного железа и гепси-дина [73].
Анемия является независимым фактором
риска летальности и требует самостоятельного лечения. Так, у пациентов с хронической болезнью почек, находящихся на программном гемодиализе, при уровне гемоглобина < 80 г/л вероятность летального исхода в 2 раза выше, чем при концентрации гемоглобина 100-110 г/л [74].
Методы лечения АХЗ включают препараты железа, ЭПО и трансфузии эритроцитарной массы. Перспективным методом является модуляция уровня гепсидина.
Препараты железа показаны только при сочетании АХЗ и ЖДА, особенно у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и хронической болезнью почек [61]. При повышении концентрации гепсидина всасывание железа энтероцитами блокируется, поэтому методом выбора являются препараты железа для внутривенного введения, которые показаны при исходно невысокой концентрации ферритина [75].
Монотерапия препаратами железа эффективна в 50 % случаев, что связано с низкой продукцией ЭПО и снижением чувствительности к нему, поэтому более обосновано комбинированное использование препаратов железа и ЭПО [62;76]. Препараты ЭПО стимулируют пролиферацию эритроидных клеток-предшественниц в костном мозге, активируя костный морфогенетический белок ВМР-SMAD и сигнальный путь |АК^ТАТ5 [62]. Препараты ЭПО вводятся подкожно или внутривенно в дозе 50-100 МЕ/кг 3 раза в неделю. Подкожное введение предпочтительно, так как позволяет использовать меньшие дозы препарата и снизить стоимость лечения. При ответе на комбинированное лечение через 2 недели концентрация гемоглобина увеличивается > 5 г/л при концентрации феррити-на <400 нг/мл [76; 77].
Целевой уровень гемоглобина при хронической почечной недостаточности и АХЗ другой этиологии составляет 110 г/л, поскольку при более высокой концентрации, увеличивается риск развития тромбоэмболических осложнений [77].
Трансфузии эритромассы используют при тяжелой анемии с сердечной декомпенсацией и продолжающемся кровотечении [62; 78]. При наличии воспаления (воспалительные заболевания кишечника, ревматоидный артрит) чаще показана медикаментозная коррекция анемии антицитокиновыми препаратами, в других случаях применяют сти-
муляторы эритропоэза и препараты железа [61].
Нормализация уровня гепсидина является перспективным методом лечения АХЗ. Анти-цитокиновые препараты при ревматических заболеваниях хорошо купируют анемию, причем тоцилизумаб оказался эффективнее, чем моноклональные антитела к ФНО-а (инфлик-симаб, адалимумаб, голимумаб и др.), что объясняется более выраженным участием ИЛ-6 в патогенезе АХЗ [73]. При мультицентри-
ческой болезни Кастлемана моноклональ-ные антитела к ИЛ-6 (тоцилизумаб, сарилу-маб) достоверно уменьшают выраженность анемии [79]. Изучение других методов нормализации уровня гепсидина (нейтрализация с помощью антикалинов и шпигельмеров, ингибиция в сигнальном пути BMP-SMAD, высокие дозы эритропоэтина и др.) находится на фазе лабораторных или 1-11 фазы клинических исследований [73; 80].
Мегалобластные анемии
Макроцитоз отмечается у 2-4 % популяции, причем мегалобластные анемии выявляются у меньшей части пациентов [81;82]. Макроцитоз в сочетании с немегалобласт-ной анемией или без анемии встречается при применении медикаментов (цитостатики, антиконвульсанты, противовирусные препараты), заболеваниях системы крови (мие-лодиспластический синдром, апластическая анемия), алкоголизме, заболеваниях печени, гипотиреозе [83; 84]. Все эти состояния ассоциируются с повышением МСУ, но не сопровождаются другими признаками мегало-бластной анемии.
Причины макроцитоза различны в зависимости от региона и выборки пациентов. Например, в Нью-Йорке у 37% пациентов ма-кроцитарная анемия обусловлена приемом медикаментов, в том числе у 13% — анти-ретровирусных препаратов [85], тогда как в Финляндии причиной макроцитарной анемии в 65% случаев явилось злоупотребление алкоголем, в 28 % — недостаток витамина В12 или фолиевой кислоты [86; 87].
Основными причинами мегалобластных анемий являются дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты, реже —врожденные нарушения метаболизма витамина В12, прием медикаментов (химиотерапевтические препараты, антагонисты фолиевой кислоты), дефицит микроэлементов и воздействие окиси азота [82; 88].
В12-дефицитные анемии широко распространены у гериатрических пациентов, что обусловлено высокой частотой атрофи-ческого гастрита и ассоциированными с этим нарушениями обмена витамина В12 [89].
Обмен витамина В12. У взрослого человека общий запас В12 в организме составляет
3-5 мг [88]. Абсорбция и транспорт кобала-мина зависят преимущественно от трех протеинов: гаптокоррина, внутреннего фактора и транскобаламина [90].
Содержащийся в пище кобаламин связывается с белком слюны гаптокоррином. Комплекс гаптокоррин-кобаламин поступает в желудок, где под воздействием рН и проте-олитической активности пепсина освобождается около 70 % кобаламина [90]. Внутренний фактор — гликопротеин, который секретиру-ется париетальными клетками и обладает высоким аффинитетом к кобаламину [91]. Кобаламин связывается с внутренним фактором и транспортируется в подвздошную кишку. Комплекс внутренний фактор-витамин В12 распознается рецептором кубили-ном на внутренней поверхности подвздошной кишки, после чего поступает в плазму [88;90]. В плазме витамин В12 связывается с транскобаламиномП и доставляется к транс-кобаламиновымклеточным рецепторам [82]. В клетках кобаламин превращается в адено-зилкобаламин в митохондриях и метилкоба-ламин в цитозоле, которые являются кофакторами для двух зависимых от витамина В12 реакций: превращения метил мал онил-КоА в сукцинил-КоА и гомоцистеина в метионин [88].
Этиология и патогенез. Классическая В12-дефицитная (пернициозная) анемия — аутоиммунное заболевание, обусловленно-ехроническим аутоиммунным атрофическим гастритом со снижением абсорбции кобала-мина под воздействием аутоантител к внутреннему фактору и париетальным клеткам, при этом основной мишенью антител является АТФ-аза протонной помпы париетальных клеток[82; 88; 90].
Развитие В12-дефицитной анемиивозмож-но также при других заболеваниях и патологических состояниях: после гастрэктомии, резекции подвздошной кишки, шунтирующих операций на желудочном-кишечном тракте, при целиакии, заболеваниях тонкой кишки, реже — при веганской диете, воздействии окиси азота, дифиллоботриозе, применении медикаментов (метформин, ингибиторы протонной помпы), врожденных нарушениях метаболизма витамина В12 [82; 92].
Антитела к париетальным клеткам выявляются и при других аутоиммунных заболеваниях [93], что объясняет ассоциацию В12-дефицитной анемии с аутоиммунным тиреоидитом, сахарным диабетом и другой аутоиммунной патологией.
Абсорбция витамина В12 из пищи становится менее эффективной с возрастом. Это может приводить к синдрому малабсорбции кобаламина из пищи, который часто вызывает В12-дефицитную анемию у гериатрических пациентов и характеризуется снижением способности извлекать витамин В12, связанный с пищевыми белками, при сохраненной желудочной секреции [94]. Другими причинами малабсорбции кобаламина из пищи являются длительное применение ан-тацидных препаратов и алкоголизм [95].
Диагноз и дифференциальный диагноз. В клинической картине у пожилых больных В12дефицитной анемией преобладают проявления анемии, реже имеются признаки глоссита и поражения нервной системы: нарушения чувствительности, которые пациенты описывают как «хождение по мягкому ковру» [3]. На ранней стадии при незначительном снижении концентрации гемоглобина и витамина В12 могут преобладать когнитивные нарушения, которые нивелируются препаратами витамина В12 [96].
Иногда неврологические симптомы (периферическая невропатия, двигательные нарушения, нарушения зрения, когнитивные нарушения) являются единственной манифестацией заболевания, а анемия отсутствует [95; 97]. В этих случаях дефицит витамина В12 подтверждается при выявлении симметричной аномально повышенной интенсивности сигнала Т2 в задних и/или боковые столбах шейного и грудного отделов спинного мозга [82].
В анализе крови выявляется макроци-тарная анемия при отсутствии или резком
снижении количества ретикулоцитов, характерны лейкопения и тромбоцитопения без увеличения частоты инфекционных и геморрагических осложнений. При просмотре мазка периферической крови выявляются ма-кроцитоз, гиперхромия, часто — мегалоциты, а также гигантские нейтрофилы с гиперсег-ментированными ядрами [71].
«Золотой стандарт» диагностики В12-дефицитной анемии отсутствует. Чаще всего диагноз ставят на основании клинико-лабо-раторных данных (макроцитарная анемия, гиперсегментация нейтрофилов) в сочетании со снижением концентрации витамина В12 < 200 пг/мл [89; 97]. Диагноз, особенно у пожилых пациентов, не всегда прост. Макроцитоз может выявляться при других заболеваниях (миелодиспластический синдром, болезни печени, алкоголизм), возможно ложное снижение концентрации витамина В12 (например, при множественной миеломе), ложно нормальный уровень — при заболеваниях печени, миелодиспластическом синдром и ми-елопролиферативных заболеваниях [89; 97].
Стернальная пункция не относится к рутинным методам диагностики, ее проведение показано при макроцитарной анемии и ре-тикулоцитопении без доказанного дефицита витамина В12 [90].
В ряде случаев морфологические изменения клеток крови и костного мозга требуют проведения дифференциальной диагностики с миелодиспластическим синдромом, сидеро-бластной анемией, тромботической микроан-гиопатией [97].
При нормальном уровне витамина В12 и клиническом подозрении на его дефицит показано определение концентрации гомо-цистеина иметилмалоновой кислоты, а также антител к внутреннему фактору и париетальным клеткам [90; 97].
Для подтверждения атрофического гастрита и исключения опухоли желудка как причины анемии по показаниям проводят фиброгастроскопию, при подозрении на фу-никулярный миелоз — осмотр невропатолога.
У пожилых больных В12-дефицитная анемия нередко сочетается с другими видами анемии: ЖДА, реже — с аутоиммунной гемолитической анемией и талассемией [97].
Лечение. Большинство пациентов с дефицитом витамина В12, манифестирующим мегалобластной анемией и/или фуникуляр-ныммиелозом, имеют синдром малабсорбции
и требуют неотложного введения витамина В12 парентерально для предупреждения необратимой полиорганной недостаточности [92; 98]. В большинстве случаев лечение проводится пожизненно, поскольку после отмены терапии в течение 6 месяцев развивается неврологическая симптоматика [99].
В США основным лечебным препаратом является цианкобаламин, в Европе — гидрок-сикобаламин, которые вводят в дозе 1000 мг внутримышечно ежедневно или через день в течение недели, затем 1 раз в неделю 1-2 месяца и ежемесячно пожизненно [99]. В Российской Федерации назначают цианкобала-мин внутримышечно или внутривенно по 200-400 мкг в сутки в течение 2-4 недель [92; 100]. Адекватность лечения оценивают по развитию ретикулоцитарного криза через 5-7 дней лечения и изменениям ретикулоцитар-ных индексов, которые опережают развитие ретикулоцитарного криза. Повышение уровня гемоглобина достигается через 7-10 дней, восстановление других гематологических показателей — через 3-5 недель [92]. После регресса анемии, лейкопении, тромбоцитопении и морфологических аномалий эритроцитов лечение продолжается еще 10-14 дней с целью создания запасов витамина В12 в печени [92; 100].
При плохой адаптации к анемии, что нередко наблюдается при В12-дефицитной
анемии, рекомендуются трансфузии эритро-цит-содержащих компонентов крови по индивидуальным показаниям для улучшения общего состояния [100]. Пациенты пожилого и старческого возраста зачастую требуют проведения гемокомпонентной терапии даже при снижении концентрации гемоглобина до 75-85 г/л [92].
У многих пациентов на фоне лечения витамином В12 и активизации эритропоэза возможен дефицит железа, который препятствует полной нормализации показателей красной крови и требует стандартного лечения препаратами железа [92].
По окончании лечения клинический анализ крови с учетом ретикулоцитов и ретику-лоцитарных индексов контролируют каждые 3-4 месяца. При невозможности устранить причину анемии ежегодно проводят противо-рецидивные курсы лечения витамином В12 в дозе 500 мкг в сутки по 5-15 инъекций препарата [100]. К группе риска развития рецидива В12- дефицитной анемии относятся пациенты с синдромом малабсорбции (целиакия, хронические воспалительные заболевания кишечника), резекцией желудка и кишечника в анамнезе, находящиеся на программном гемодиализе, а также беременные женщины, соблюдающие вегетарианскую диету [92].
Фолиеводефицитные анемии
В отличие от дефицита витамина В12 истощение запасов фолатов наступает быстро, уже через несколько недель или месяцев с момента появления причины. Фолаты содержатся во многих растительных (помидоры, авокадо, лук, грибы) и животных (печень, мясо) продуктах и в отличие от витамина В12 при термической обработке быстро разрушаются [101].
Всасывается фолиевая кислота в тощей кишке, в соединении с молекулой глутамино-вой кислоты. В организме фолиевая кислота превращается в активный метаболит тетра-гидрофолиевую кислоту (коферментная форма фолатов). Фолаты участвуют в синтезе пуринов и пиримидинов, тимидин-монофос-фата из уридина и образовании метионина из гомоцистеина (процесс метилирования). Дефицит фолиевой кислоты приводит к нарушению клеточного деления и накоплению
токсичных метаболитов, таких как гомоци-стеин [92; 101].
Основные причины дефицита фолиевой кислоты: 1) алиментарная недостаточность; 2) нарушение всасывания (резекция тощей кишки, энтерит, алкоголизм); 3) использование медикаментов (метотрексат, триметоприм, фенито-ин); 4) повышенная потребность (наследственные гемолитические анемии); 5) повышенное потребление в кишечнике (глистная инвазия, синдром слепой кишки); 6) повышенное выведение (гемодиализ) [81; 101].
У гериатрических пациентов фолиеводе-фицитные анемии как самостоятельное заболевание возникают довольно редко, чаще имеется относительный дефицит фолатов при аутоиммунной гемолитической анемии, на фоне цитостатической терапии [3].
Клиническая картина фолиеводефицит-ной анемии сходна с В12-дефицитной ане-
мией, но симптомы обычно менее выражены. В отличие от В12-дефицитной анемии, поражение нервной системы не характерно, за исключением пациентов с алкоголизмом и эпилепсией, имеющих неврологическую симптоматику по другой причине [101].
В клиническом анализе крови выявляется макроцитарная, гиперхромная анемия, прямая проба Кумбса отрицательна. Основным лабораторным маркером является концентрация фолиевой кислоты в эритроцитах, отражающая тканевые запасы фолата, уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови зависит от рациона питания [102].
Пациентам с установленным диагнозом фолиеводефицитной анемии назначают прием фолиевой кислоты в дозе 2-5 мг в сутки. Пероральный прием эффективен даже в слу-
чае малабсорбции, однако в этом случае дозу фолиевой кислоты увеличивают до 5-15 мг в сутки [100; 101]. Критерием эффективности лечения является развитие ретикулоци-тарного криза (через 7-10 дней), который выражен значительно слабее, чем при В12-дефицитной анемии [101].
Курс лечения длительностью 4 месяца обычно достаточен для достижения ремиссии. Если основная причина дефицита фола-тов не устранена, требуется длительный или постоянный прием фолиевой кислоты в дозе 2-4 мг в сутки, например, при наследственных гемолитических анемиях [100; 101]. При сочетании дефицита фолиевой кислоты и дефицита витамина В12 лечение начинают с препаратов витамина В12, далее присоединяют препараты фолиевой кислоты [101].
Гемолитические анемии
Наследственные гемолитические анемии встречаются у гериатрических пациентов азиатского и африканского происхождения и жителей южной Европы, причем в последние годы в связи с улучшением результатов лечения увеличилось количество пожилых больных ß-талассемией major и intermedia и серповидноклеточной анемией [103; 104].
Большее практическое значение имеют аутоиммунные гемолитические анемии (АИГА), частота которых в общей популяции составляет 1-3 случая на 100~<000 населения [105]. Распространенность АИГА в пожилом и старческом возрасте изучена недостаточно [106], особенно у пациентов старше 75 лет [107].
Более чем у половины пожилых пациентов развивается первичная АИГА, основной причиной вторичной АИГА являются неходжкин-ские лимфомы, реже — солидные опухоли, заболевания соединительной ткани. В большинстве случаев (85 %) АИГА вызываются тепловыми антителами [3;108].
Клинико-лабораторные признаки АИГА у гериатрических пациентов не имеют характерных особенностей: выявляются анемия, иктеричность склер (реже кожи), умеренная спленомегалия. При выраженной спленоме-галии следует думать о вторичной АИГА [3; 108]. При внутрисосудистом гемолизе моча приобретает темно-бурую или черную окраску. В клиническом анализе крови выявляется нормохромная анемия различной степени
с нормоцитозом и высоким ретикулоцитозом, в ряде случаев — анемия в сочетании с аутоиммунной тромбоцитопенией. Характерно наличие антител к эритроцитам, однако их отсутствие не исключает диагноза АИГА. При пункции костного мозга выявляется гиперплазия эритроидного ростка, при вторичной анемии на фоне лимфомы — увеличение количества лимфоидных клеток, часто атипичных [3].
Стандартом первой линии терапии АИГА с тепловыми антитела остаются пе-роральные глюкокортикостероиды в дозе 1-1,5 мг/кг в сутки, в тяжелых случаях или при отсутствии эффекта дополнительно назначают ритуксимаб [108; 109]. Обычно эффект достигается при дозе преднизолона не более 60 мг в сутки [3]. При гемолитическом кризе возможно проведение пульс-терапии метилпреднизолоном в дозе 0,5-1,0 г в сутки внутривенно 3-5 дней [108]. При улучшении (нормализация уровня гемоглобина, резкое уменьшение ретикулоцитоза) начинают постепенное уменьшение дозы стероидов, полная отмена возможна не ранее 3-4 месяцев терапии.
При холодовой гемагглютининовой болезни у гериатрических пациентов первой линией терапии является ритуксимаб, в том числе в сочетании с бендамустином [109].
При рецидиве АИГА эффективность глюко-кортикостероидов обычно сохраняется, од-
нако резко возрастает количество побочных у больных пожилого и старческого возраста эффектов, поэтому предпочтительно исполь- относятся иммуносупрессивные и цитоста-зование второй линии терапии, к которой тические препараты [3].
Апластические анемии
Частота апластической анемии в популяции составляет 2-7 случаев на 1 миллион населения в год [110; 111], причем у гериатрических пациентов заболевание развивается чаще, чем в более молодом возрасте [110;112]. Обычно апластическая анемия у пожилых лиц является идиопатической, ассоциация с воздействием вирусов или генетическими нарушениями практически не встречается [110].
Подозрение на апластическую анемию обычно вызывает панцитопения у пожилого пациента. В этой ситуации необходим дифференциальный диагноз с острым лейкозом, миелодиспластическим синдромом, В12де-фицитной анемией, реже — злокачественными опухолями (другие лейкозы и лимфо-мы, метастазы солидных опухолей в костном мозге), системной красной волчанкой, синдромом Фелти, хроническим гепатитом [3; 71]. Основными диагностическими методами являются трепанобиопсия костного мозга и стернальная пункция.
При выявлении заболевания необходимо лечение, которое в зависимости от соматического статуса и коморбидной патологии включает поддерживающую (компоненты крови, антибиотики) или иммуносупрессив-ную терапию [113].
Первой линией терапии является комбинированная иммуносупрессивная терапия антимоцитарным глобулином и циклоспорином А. Возраст не ограничивает применение этого метода, большее значение имеют сома-
тический статус и коморбидность. При противопоказаниях к назначению антимоцитар-ного глобулина используется монотерапия циклоспорином А, хороший эффект может оказать элтромбопаг [110].
Прогноз у больных апластической анемией пожилого и старческого возраста достоверно хуже, чем у более молодых пациентов, что обусловлено коморбидной патологией и сниженной толерантностью к лечению [3; 110; 113].
Анемии неясного генеза. Долгое время постулировалось, что у большой части гериатрических пациентов генез анемии неясен, после исключения онкогематологических заболеваний количество таких больных составляло около 25 % [6; 27].
Основой патогенеза считали факторы, способствующие развитию анемии у пожилых лиц: изменения стволовых кроветворных клеток, нарушения гормональной регуляции и функции почек [26; 114]. В настоящее время эти анемии обычно относят к АХЗ, реже к идиопатической цитопении неустановленного значения [28; 75].
Таким образом, анемический синдром часто встречается у гериатрических пациентов и требует своевременной диагностики и лечения, направленного на купирование анемии, что способствует улучшению качества жизни и увеличению ее продолжительности, снижению риска заболеваемости и летальных исходов.
Конфликты интересов отсутствует
Источник финансирования
Исследование не имело источника финансирования Вклад авторов
Концепция и дизайн: А. Н. Богданов
Сбор и обработка данных литературных данных: все авторы Предоставление материалов исследования: все авторы Анализ и интерпретация: все авторы Подготовка рукописи: А. Н. Богданов Окончательное одобрение рукописи: все авторы
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Kassebaum N. J., Jasrasaria R., Naghavi M. et al. A systematic analysis of global anemia burden from 1990 to 2010 // Blood — 2014 — Vol. 123.— P. 615-624.
2. Chaparro C. M., Suchdev P. S. Anemia epidemiology, pathophysiology, and etiology in low- and middle-income countries // Ann. N Y Acad. Sci.— 2019 — Vol. 1450, N1.— P. 15-31.
3. Гериатрическая гематология. Заболевания системы крови в старших возрастных группах / Под ред. Л. Д. Гриншпун, А. В. Пивника. М.: Медиум, 2012, Т. 2. С. 407-452.
4. Stauder R, Valent P., Theurl I.Anemia at older age: etiologies, clinical implications, and management // Blood.— 2018 — Vol.131, N5.— P. 505-514.
5. Lanier J. B., ParkJ.J., CallahanR.C.Anemia in older adults // Am Fam Physician- 2018 -Vol. 98, N7.— P. 437-442.
6. Merchant A. A., Roy C. N. Not so benign haematology: anaemia of the elderly // Br. J. Haematol.— 2012- Vol. 156. № 2.— P. 173-185.
7. Ageing and health. WHO. 2018. http://www. who. int/mediacentre/factsheets/fs404/en/.
8. Blanc B., Finch C. A., Hallberg L. et al. Nutritional anaemias. Report of a WHO scientific group. World Health Organ Tech Rep Ser. 1968-Vol. 405.—P. 5-37.
9. Patel K. V., Longo D. L., Guralnik J. M. Hemoglobin concentration and the risk of death in older adults: differences by race/ethnicity in the NHANES III Follow-up // Brit. J. Haematol.— 2009.—Vol. 145. № 4.—P. 514-523.
10. Zakai N. A., Katz R., Hirsch C., et al. A prospective study of anemia status, hemoglobin concentration, and mortality in an elderly cohort: the Cardiovascular Health Study // Arch. Intern. Med.— 2005 -Vol.165, N19.— P. 2214-2220.
11. Culleton B. F., Manns B. J., Zhang J., et al. Impact of anemia on hospitalization and mortality in older adults / Blood — 2006.—Vol. 107, N10- P. 3841-3846.
12. Beutler E., Waalen J. The definition of anemia: what is the lower limit of normal of the blood hemoglobin concentration? // Blood- 2006 — Vol. 107, N5.— P. 1747-1750.
13. Stauder R., Thein S. L. Anemia in the elderly: clinical implications and new therapeutic concepts // Haematologica — 2014 — Vol. 99, N7.— P. 1127-1130.
14. Gaskell H, Derry S, Andrew Moore R et al. Prevalence of anaemia in older persons: systematic review // BMC Geriatr.— 2008 — Vol. 8:1https://doi. org/10.1186/1471-2318-8-1.
15. denElzen W. P. J., Gussekloo J. Anaemia in older person // Netherlands J. Med.— 2011.— Vol. 69. № 6.— P. 260-267.
16. BachV., Schruckmayer G., Sam I. et al. Prevalence and possible causes of anemia in the elderly: a cross-sectional analysis of a large European university hospital cohort // Clin. Interv. Aging — 2014,—Vol. 9.— P. 1187-1196.
17. Beerman I., Bhattacharya D., Zandi S. et al. Functionally distinct hematopoietic stem cells modulate hematopoietic lineage potential during aging by a mechanism of clonal expansion // Proc. Nat. Acad. Sci. USA.— 2010.— Vol. 107.— P. 5465-5470.
18. den Elzen W. P. J., Martin-Ruiz C., von Zglinicki T. Telomere length and anaemia in old age: results from the Newcastle 85-plus Study and the Leiden 85-plus Study // Age Ageing.—2011.—Vol. 40. № 4.—P. 494-500.
19. Burgstaller S., Wiesinger P., Stauder R. Myelodysplastic syndromes in the elderly: treatment options and personalized management // Drugs Aging.—2015 — Vol. 32. P. 891-905.
20. Lippi G., Franchini M., Guidi G. C. Determinants of anaemia in the very elderly: a major contribution from impaired renal function? // Blood Transf.— 2010.— Vol. 8.— P. 44-48.
21. Adamson J.W. Hyporesponsiveness to erythropoiesis stimulating agents in chronic kidney disease: the many faces of inflammation // Adv. ChronicKidneyDis.—2009.— Vol. 16.— P. 76-82.
22. Ershler W. B., Sheng S., McKelvey J. et al. Serum erythropoietin and aging: a longitudinal analysis // J. Amer. Geriatr. Soc.—2005.—Vol. 53.— P. 1360-1365.
23. Ausk K. J., Ioannou G. N. Is obesity associated with anemia of chronic disease? A population-based study // Obesity (Silver Spring).— 2008.—Vol. 16.—P. 2356-2361.
24. Bayne S., Jones M. E., Li H., Liu J. P. Potential roles for estrogen in regulation of telomerase activity in aging // Ann. NY Acad. Scienc.— 2007.—Vol. 114.—P. 48-55.
25. Ferrucci L., Maggio M., Longo D. L. Low testosterone levels and the risk of anemia in older men and women // Arch. Int. Med.—2006.— Vol. 166. № 13.— P. 1380-1388.
26. Artz AS, Thirman MJ. Unexplained anemia predominates despite an intensive evaluation in a racially diverse cohort of older adults from a referral anemia clinic // J. Gerontol. ABiol. Sci. Med. Sci.— 2011.— Vol. 66A, N8.— P. 925-932.
27. Bross M. N., Soch K., Smith-Knuppel T. Anemia in older persons // Amer. Fam. Physician.—2010.— Vol. 82, № 5.— P. 480-487.
28. Valent P., Orazi A., Steensma D. P. et al. Proposed minimal diagnostic criteria for myelodysplastic syndromes (MDS) and potential pre-MDS conditions // Oncotarget — 2017- Vol. 8.— N43.— P. 73483-73500.
29. BachV., Schruckmayer G., Sam I. et al. Prevalence and possible causes of anemia in the elderly: a cross-sectional analysis of a large European university hospital cohort // Clin. Interv. Aging.— 2014.— Vol. 9.— P. 1187-1196.
30. Zakai N. A., French B., ArnoldA. M., et al. Hemoglobin decline, function, and mortality in the elderly: the cardiovascular health study // Am. J. Hematol.— 2013.—Vol. 88, N1.— P. 5-9.
31. Joosten E., Detroyer E., Milisen K. Effect of anaemia on hand grip strength, walking speed, functionality and 1 year mortality in older hospitalized patients // BMC Geriatr.— 2016.— Vol. 16, N1. P. 153. https://doi. org/10.1186/s12877-016-0326-y.
32. Goodnough L. T, Schrier SL. Evaluation and management of anemia in the elderly // Am J Hematol.— 2014.— Vol. 89, N1.— P. 88-96.
33. Nairz M., Theurl I., Wolf D., Weiss G. Differential diagnosis and mechanisms of anemia of inflammation // Wien Med. Wochenschr.— 2016 — Vol.166. N13 — P. 411-423.
34. Fairweather-TaitS. J., Wawer A. A., Gillings R. et al. Iron status in the elderly // Mech Ageing Dev.— 2014 — Vol. 136-137, N100.— P. 22-28.
35. Wawer A. A., Jennings A., Fairwetter-Tait S.J. Iron status in the elderly: a review of recent evidence // Mechanism of Ageing and Development — 2018 — Vol.185 -P. 55-73.
36. Busti F, Campostrini N., Martinelli N., Girelli D. Iron deficiency in the elderly population, revisited in the hepcidin era // Front Pharmacol.— 2014 — Vol. 5 — P. 83. doi: 10.3389/fphar.2014.00083.
37. Krayenbuehl P. A., Battegay E., Breymann C. et al. Intravenous iron for the treatment of fatigue in nonanemic, premenopausal women with low serum ferritin concentration // Blood — 2011 — Vol. 118 — P. 32223227.
38. Hsu H. S., Li C. I., Liu C. S. et al. Iron deficiency is associated with increased risk for cardiovascular disease and all-cause mortality in the elderly living in long-term care facilities. // Nutrition -2013- Vol. 29, N5.—P.737-43.
39. M0rkedal B., Laugsand L. E., Romundstad P. R., Vatten L. J. Mortality from ischaemic heart disease: sex-specific effects of transferrin saturation, serum iron, and total iron binding capacity. The HUNT study // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil.— 2011 — Vol.18 — P. 687-694.
40. Camaschella C., Nai A., Silvestri L. Iron metabolism and iron disorders revisited in the hepcidin era // Haematologica.— 2020.—Vol. 105://doi. org/10.3324/haematol.2019.232124
41. Yiannikourides A., Latunde-Dada G. O. A short review of iron metabolism and pathophysiology of iron disorders // Medicines (Basel).— 2019 — Vol. 6, N3 — P. 85. doi: 10.3390/medicines6030085
42. Lopez A., Cacoub P., Macdaugall I. C., Peyrin-Biroulet L.Iron deficiency anaemia // Lancet- 2016 -Vol. 387 — P. 907-916.
43. Suchdev P. S., Williams A. M., Mei Z. et al. Assessment of iron status in settings of inflammation: challenges and potential approaches // Am. J. Clin. Nutr.— 2017 — Vol. 106.— P. 1626-1633.
44. Cappellini M. D., Comin-Colet J., de Francisco A. et al. Iron deficiency across chronic inflammatory conditions: International expert opinion on definition, diagnosis, and management // Am. J. Hematol.— 2017- Vol. 92- P. 1068-1078.
45. Infusino I., Braga F., Dolci A., Panteghini M. Soluble transferrin receptor (sTfR) and sTfR/log ferritin index for the diagnosis of iron-deficiency anemia. A meta-analysis // Am J ClinPathol -2012- Vol. 138- P. 642-649.
46. Buttarello M. Laboratory diagnosis of anemia: are the old and new red cell parameters useful in classification and treatment, how? // International Journal of laboratory hematology.—2016 — Vol.38 — Issue S1https://doi. org/10.1111/ijlh.12500.
47. Karlsson T. Mass spectrometry evaluation of the hepcidin — 25 assay in the differential diagnosis of iron-deficiency anaemia with concurrent inflammation and anaemia of inflammation in elderly patients // Eur. J. Haematol — 2015- Vol. 5 — P. 467-471.
48. Barron B. A., Hoyer J. D., Tefferi A. A bone marrow report of absent stainable iron is not diagnostic of iron-deficiency // Ann. Hematol.— 2001.— Vol. 80-P. 166-169.
49. Lopez-Contreas M. J., Zamoro-Portero S, Lopez MA et al. Dietary and iron status of instutionalized elderly people: relationship with different factors // J. Nutr. Health Aging -2010 -Vol.10 — P. 816-821.
50. Annibale B., Capuro G., Chistolini A. et al. Gastrointestinal causes of refractory iron deficiency anemia in patients without gastrointestinal symptoms // Am. J. Med.— 2001 — Vol. 111- P. 439-445.
51. Goddard A. F, James M. W., McIntyre A. S., Scott B. B. Guidelines for the management of iron deficiency anemia // Gut- 2011 -Vol. 60.—P. 1309-1316.
52. Soon A., Cohen B. L., GroesslE.J., Ho S. B. Long-term outcomes and prognostic factors for patients with endoscopy-negative iron deficiency // Dig. Dis. Sci.—2013- Vol. 58 — P. 488-495.
53. Muhammad A., Vidyarthi G., Brady P. Role of small bowel capsule endoscopy in the diagnosis and management of iron deficiency anemia in the elderly: a comprehensive review of the current literature // World J. Gastroenterol .—2014.—Vol. 20 — P. 8416-8423.
54. Hershko C, Camaschella C. How I treat unexplained refractory iron-deficiency anemia // Blood -2014 — Vol. 123 — P. 326-333.
55. Pasricha S-R., Drakesmith H., Black J. et al. Control of iron deficiency anemia in low- and middle-income countries // Blood -2013 — Vol.121, N14 — P. 2607-2617.
56. Румянцев А. Г., МасчанА.А., Чернов В. М., Тарасова И. С. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению железодефицитной анемии. М.: 2015. 16 с.
57. Moretti D., Goede J. S., Zeder C. et al. Oral iron supplements increase hepcidin and decrease iron absorption from daily or twice daily dosis in iron-depleted young women // Blood.— 2015.—Vol. 126.— P. 19811989.
58. Auerbach M., Adamson J. W. How we diagnose and treat iron deficiency anaemia // Am. J. Hematol.— 2016 — Vol. 91.— P. 31-38.
59. Beyer I., Compte N., Busuioc A. et al. Anemia and transfusions in geriatric patients: a time for evaluation // Hematology.— 2010 — Vol. 15, N2.— P. 116-121.
60. ABIM Foundation. Choosing Wisely: lists — American Society of Hematology. http://www. choosingwisely. org/clinician-lists/american-society-hematology-red-blood-cell-transfusions-for-anemia / Accessed 22 September 2017
61. Weiss G., Ganz T., Goodnough L.T.Anemia of inflammation // Blood-2019- Vol. 133, N1.— P. 40-50.
62. Madu A. J., Ughasoro M. D. Anaemia of chronic disease: an in-depth review // Med. Princ. Pract.—2017.— Vol. 26, N1.— P. 1-9.
63. Рукавицын О. А.Анемия хронических заболеваний: отдельные аспекты патогенеза и пути коррекции // Онкогематология — 2016.—Т 11, № 1.— С. 37-46.
64. Muckenthaler M. U., Rivella S., Hentze M.W., Galy B. A red carpet for iron metabolism. Cell // 2017.— Vol.168, N3.— P. 344-361.
65. Latour C., Wlodarczyk M. F., Jung G., et al. Erythroferrone contributes to hepcidin repression in a mouse model of malarial anemia // Haematologica — 2017.—Vol. 102, N1.— P. 60-68.
66. Dallalio G., Means R.T. Jr. Effects of oxidative stress on human erythroid colony formation: modulation by gamma-interferon // J. Lab. Clin. Med.—2003.— Vol. 141, N6.— P. 395-400.
67. Libregts S. F., Gutiérrez L., de Bruin A.M., et al. Chronic IFN-y production in mice induces anemia by reducing erythrocyte life span and inhibiting erythropoiesis through an IRF-1/PU.1 axis // Blood.— 2011.— Vol.118, N9.— P. 2578-2588.
68. Gaspar B. L., Sharma P., Das R.Anemia in malignancies: pathogenetic and diagnostic considerations // Hematology.— 2015.— Vol. 20.— P. 18-25.
69. Camaschella C. Iron-deficiency anemia // N Engl J Med.— 2015.— Vol. 372.— P. 1832-1843.
70. Spivak J.L.Iron and the anemia of chronic disease // Oncology (Williston Park) — 2002.— Vol. 16.— P. 25-33.
71. Богданов А. Н., Волошин С. В., Кулибаба Т. Г. и др. Изменения системы крови в клинической практике. СПб: Фолиант, 2017: 172 с.
72. Joosten E. Iron deficiency anemia in older adults: a review // Geriatr. Gerontol. Int.— 2018.— Vol. 18.— P. 373-379.
73. Petzer V., Theurl I., Weiss G. Established and emerging concepts to treat imbalances of iron homeostasis in inflammatory diseases // Pharmaceuticals (Basel).—2018. Vol. 11.— P. 135.
74. Przybyszewska J., Zekanowska E., Kedziora-Kornatowska K., et al. Serum prohepcidin and other iron metabolism parameters in elderly patients with anemia ofchronic disease and with iron deficiency anemia // Pol. Arch. Med. Wewn.—2013.—Vol. 123.— P. 105-111.
75. Cappellini M. D., Comin-Colet J., de Francisco A. et al. Iron deficiency across chronic inflammatory conditions: International expert opinion on definition, diagnosis, and management // Am. J. Hematol.—2017- Vol.92-P. 1068-1078.
76. Румянцев А. Г., МасчанА.А. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению анемий хронических болезней. М., 2014.—9 с.
77. Шило В. Ю., Добронравов В.А., ЗемченковА. Ю. и др. Национальные рекомендации «Диагностика и лечение анемии при хронической болезни почек». М., 2014.— 35 с.
78. Docherty A. B., Turgeon A. F., Walsh T. S. Best practice in critical care: anaemia in acute and critical illness // Transfus. Med.— 2018.— Vol. 28, N2.— P. 181-189.
79. Casper C., Chaturvedi S., Munshi N. et al. Analysis of inflammatory and anemia-related biomarkers in a randomized, double-blind, placebo-controlled study of siltuximab (anti-IL6 monoclonal antibody) in patients with multicentricCastleman disease // Clin. Cancer Res.— 2015.— Vol. 21.— P. 4294-4304.
80. Katsarou A., Pantopoulos K. Hepcidin therapeutics // Pharmaceuticals (Basel).—2018.—Vol. 11, N4.— P. 127.
81. Nagao T., Hirokawa M. Diagnosis and treatment of macrocytic anemias in adults // J Gen Fam Med.— 2017.— Vol. 18, N5.— P. 200-204.
82. Socha D. S., DeSouza S. I., Flagg A. et al. Severe megaloblastic anemia: Vitamin deficiency and other causes // Cleveland Clinic Journal of Medicine- 2020 — Vol. 87, N3.— P. 153-164.
83. Aslinia F., Mazza J. J., Yale S. H. Megaloblastic anemia and other causes of macrocytosis // Clin. Med. Res.— 2006.— Vol. № 3.— P. 236-241.
84. Steensma D. P. Dysplasia has a differential diagnosis: distinguishing genuine myelodysplastic syndromes (MDS) from mimics, imitators, copycats and impostors // Curr. Hematol. Malig. Rep.— 2012.— Vol. 7, N4.— P. 310-320.
85. Savage D. G, Ogundipe A, Allen R. H. et al. Etiology and diagnostic evaluation of macrocytosis // Am. J. Med. Sci.— 2000.—Vol. 319.— P. 343-352.
86. Seppa K, Heinila K, Sillanaukee P, Saarni M. Evaluation of macrocytosis by general practitioners // J Stud Alcohol.—1996.— Vol. 57.— P. 97-100.
87. Mahmoud MY, Lugon M, Anderson CC. Unexplained macrocytosis in elderly patient // Age Ageing.—1996.— Vol. 25.— P. 310-312.
88. Green R., Datta Mitra A. Megaloblasticanemias: nutritional and other causes // Med. Clin. North Am.—2017.— Vol. 101, N2.— P. 297-317.
89. Wong C. W. Vitamin B12 deficiency in the elderly: is it worth screening? // Hong Kong Med. J. 2015.— Vol. 21, N2.— P. 155-164.
90. Rojas Hernandez C. M., OO TH Advances in mechanisms, diagnosis, and treatment of pernicious anemia // Discov. Med.— 2015 — Vol. 104.— P. 159-168.
91. Alpers D. H., Russell-Jones G. Gastric intrinsic factor: the gastric and small intestinal stages of cobalamin absorption. A personal journey // Biochimi.— 2013 — Vol. 95, N5.— P. 989-994.
92. Лукина Е.А. Цветаева H. В., Двирнык В. Н. и др. В12-дефицитная анемия. Клинические рекомендации. М., 2020.— 28 с.
93. Neumann WL, Coss E, Rugge M, Genta RM. Autoimmune atrophic gastritis-pathogenesis, pathology and management // Nat Rev GastroenterolHepatol.— 2013.— Vol. 10.— P. 529-541.
94. Andres E., Goichot B., Schlienger J. L. Food-cobalamin malabsorption: a usual cause ofvitamin B12 deficiency // Arch Intern Med.—2000.— Vol. 160.— P. 2061-2062
95. Stover P. J. Vitamin B12 and older adults // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care.— 2010.— Vol. 13.— P. 2427.
96. denElzen W. P. J., van der Weele G. M., Gussekloo J. et al. Subnormal vitamin B12 concentrations and anaemia in older people: a systematic review//BMC Geriatr.—2010.—Vol. 10.—P. 42.
97. Oo T. H. Diagnostic difficulties in Pernicious Anemia // Discov. Med.— 2019.—Vol. 28.— P. 247-253.
98. Toh B-H. Pathophysiology and laboratory diagnosis of pernicious anemia // Immunol. Res.—2017.—Vol. 65.— P. 326-30.
99. Stabler S. P. Clinical practice. Vitamin B12 deficiency // N. Engl. J. Med.— 2013.— Vol. 368, N2.— P. 149160.
100. Воробьев А. И. Руководство по гематологии, «Ньюдиамед», М, 2005, т. 3, с. 198-210.
101. Лукина Е.А. Цветаева Н. В., Сысоева Е. П. и др. Фолиеводефицитная анемия. Клинические рекомендации. М., 2020.— 27 с.
102. Kaferle J, Strzoda CE. Evaluation of macrocytosis // Am Fam Physician.— 2009.—Vol.79.—P. 203-208.
103. Shargian-Alon L., Pazgal I., Raanani P., Rachmilewitz E. Thalassemia major and intermedia in older patients — a single center experience // Blood.— 2014.— Vol.124, N21.— P. 2685. https://doi. org/10.1182/blood. V124.21.2685.2685
104. Thein S. L., How I treat the older adult with sickle cell disease // Blood.— 2018 — Vol. 132, N17.— P. 1750-1760.
105. Hoffman PC. Immune hemolytic anemia — selected topics // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program.— 2009.— N. 1.— P. 80-86.
106. Roth S., ObrechtV., Putetto M. et al. Anemia in the elderly: experience in an acute geriatric unit and recommendations // Rev Med Intern.— 2009.— Vol.30.— S111.
107. Zulfiqar A-A., Pennaforte J-L., Andres E. Autoimmune hemolytic anemia in individuals aged 75 and older: a study of 10 individuals // J AmerGer Soc.— 2016.— Vol. 64, N6.— P. 1372-1374.
108. Zeerleder S. Autoimmune haemolyticanaemia — a practical guide to cope with diagnostic and theurapeutic challenge // Netherlands J. Med.— 2011.— Vol. 69.— P. 177-184.
109. Jäger U., Barcellini W., Broome C. M. et alDiagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia in adults: Recommendations from the First International Consensus Meeting // Blood Reviews.— 2020.— Vol.41.— P. 100648. https://doi. org/10.1016/j. blre.2019.
110. Contejean A., Resche-Rigon M., JeromeTamburini J. et al. Aplastic anemia in the elderly: a nationwide survey on behalf of the French Reference Center for Aplastic Anemia // Haematologica.— 2019 — Vol. 104, N2.— P. 256-262.
111. Young N. S., Kaufman D. W. The epidemiology of acquired aplastic anemia // Haematologica.— 2008.— P. 93, N4.— P. 489-492.
112. Montane E., Ibanez L., VidalX., et al. Epidemiology of aplastic anemia: a prospective multicenter study // Haematologica.— 2008.—Vol. 93, N4.— P. 518-523.
113. Tichelli A., Rovo A., Marsh J. C. W. Congenital and Acquired Bone Marrow Failure. Chapter 12 — Treatment of Elderly Patients With Aplastic Anemia.— 2017.— P. 141-151.
114. Price E. A., Mehra R., Holmes T. H., Schrier S. L. Anemia in older persons: etiology and evaluation // Blood Cells Molec. Dis.—2011.—Vol. 46.—P. 159-165.
