CC BY
235
Богданов А. Н.12, Щербак С. Г12, Павлович Д.1
1 Санкт-Петербургский государственный университет,
2 ГБУЗ «Городская больница № 40», Санкт-Петербург
АНЕМИИ В ГЕРИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ: ИСТОРИЯ И СОВРЕМЕННОСТЬ
Bogdanov A. N.12, Sherbak S. G.12, Pavlovich D.1
1 Saint-Petersburg State University,
2 SBIH «City hospital #40», Saint-Petersburg
ANEMIAS IN GERIATRIC PATIENTS: HISTORY AND MODERN INFORMATION (REVIEW)
Резюме. В обзоре рассматриваются краткая история анемий, современные представления о частоте, этиологии, патогенезе, принципах диагностики и лечения различных анемий (железодефицитной, анемии хронических заболеваний, мегалобластных, гемолитических, неясного генеза) у гериатрических пациентов.
Ключевые слова. Анемии, история, частота, этиология, патогенез, диагностика, лечение, гериатрические пациенты.
Диагноз анемии (под термином «хлороз») появился во второй половине XVI века, однако при изучении скелетов людей, которые жили 4000 лет тому назад в Юго-Восточной Азии, были выявлены изменения костей, характерные для талассемии [1].
В 1554 году немецкий врач Иоханнес Лан-ге описал «болезнь девственниц» («de morbo virgíneo»), которая проявлялась бледностью кожи, сердцебиениями, одышкой, отвращением к мясной пище. В связи с бледно-зеленоватой окраской кожи при этой болезни в 1615 году французский клиницист Жан Варандаль предложил термин «хлороз». В 1680 году английский врач Томас Сиденгам успешно применял при хлорозе железистую минеральную воду, однако считал заболевание вариантом истерии [2]. В 1713 году французские ученые Николя Лемери и Этьен Франсуа Жоффруа обнаружили взаимосвязь хлороза с дефицитом железа, подтвердив правильность эмпирического лечения хлороза, предложенного Сиденгамом.
В начале 1830-х годов было установлено, что при хлорозе уменьшено количество эритроцитов, предложен эффективный препарат, содержащий сульфат железа (пилюли Блауда), однако хлороз по-прежнему расценивали как истерию. Во второй половине XIX века хлороз стали диагностировать чаще, что связано
Abstract. Short history of anemias, modern information about frequency, etiology, pathogenesis, principles of diagnostic and treatment of different anemias (iron deficiency, chronic diseases, megaloblastic, hemolytic, unexplained anemia) in geriatric patients are presented in this review.
Key words. Anemias, history, freguency, etiology, pathogenesis, diagnostic, treatment, geriatric patients.
с выявлением анемии при туберкулезе, язве и других заболеваниях. Выделяли истинный и ложный (вторичный) хлороз, но обе формы считали нервным заболеванием, характерным для женщин, а анемию — частью этой патологии [3; 4]. Современные представления о железодефицитной анемии сложились лишь в 1930-1940-х годах [5].
В 1849 году английский врач Томас Аддисон описал новую форму малокровия, названную идиопатической анемией. В 1874 году швейцарский клиницист Антон Бирмер в связи с фатальным течением заболевания, которое неизбежно приводило к летальному исходу через 1-2 года, предложил термин «пернициозная», т.е. злокачественная анемия [6]. В 1928 г. американский врач Вильям Кастл доказал роль патологии желудка в развитии этого заболевания и сделал вывод о том, что для предупреждения анемии необходимо наличие в желудочно-кишечном тракте двух факторов, один из которых поступает с пищей (внешний), второй находится в желудочном соке (внутренний). Лечение пернициозной анемии различными методами (препараты железа, мышьяка и др.) было безуспешным до середины 1920-х гг., когда американские врачи Джордж Майнот и Уильям Мерфи стали с большим успехом использовать для лечения анемии печеночную диету, за что
в 1934 году были удостоены Нобелевской премии по медицине.
В 1888 году немецкий патолог Пауль Эрлих описал пациентку, у которой при жизни отмечалась тяжелая анемия, кровоточивость, лихорадка, а при аутопсии выявлено резкое снижение клеточности костного мозга [7]. Вскоре заболевание получило название «апласти-ческая анемия».
Наследственный микросфероцитоз независимо друг от друга описали немецкий врач Оскар Минковский в 1900 году и французский врач Антуан Шоффар в 1907 году, поэтому термин «болезнь Минковского-Шоффара» является синонимом наследственного микросфероци-тоза [8].
На рубеже 20 и 21 веков было установлено, что анемии являются наиболее частой формой патологии человека. Исследование ВОЗ, включившее более 800 миллионов человек почти в 200 странах, показало, что анемический синдром имеется у 24,8 % популяции [9]. В настоящее время эксперты ВОЗ считают, что анемиями страдает каждый третий житель Земли, особенно в странах «третьего мира» [10]. Чаще всего анемии выявляются у детей дошкольного возраста, фертильных женщин и пациентов пожилого и старческого возраста [9; 10; 11].
Наряду с увеличением численности населения растет и количество людей пожилого возраста. В настоящее время в мире проживает около 500 миллионов человек старше 60 лет (7 % популяции), к 2030 году их количество превысит 1 миллиард (12 % населения), к 2050 году — 2 миллиарда [11].
Основными причинами анемического синдрома у гериатрических пациентов являются алиментарный дефицит железа, витамина В12 и фолиевой кислоты (1/3 случаев), анемии хронических заболеваний и патология почек (1/3 больных), у 1/3 пациентов генез анемии остается неясным. При исключении гемобла-стозов количество пожилых больных анемиями неясного генеза составляет около 25 % [11].
При анемии у пожилых лиц достоверно чаще встречаются хроническая сердечная недостаточность, хроническая болезнь почек, деменция, хроническая обструктивная болезнь легких, патология суставов и депрессия [12]. У 90% пожилых пациентов выявляется анемия легкой степени, однако это приводит к ухудшению течения сопутствующих заболеваний, снижению качества жизни, повышению часто-
ты госпитализации и риска летального исхода [13]. Большое значение анемия имеет в развитии у гериатрических пациентов синдрома «frailty» (уязвимости, немощи), включающего генерализованную слабость, снижение массы тела, саркопению, нарушение мобильности и потерю равновесия с повышенной частотой падениИ [14].
Причины высокой частоты анемий у гериатрических пациентов разнообразны. Старение организма сопровождается накоплением повреждений ДНК, укорочением теломер, изменениями экспрессии генов и/или фенотипа клеток, что приводит к нарушениям функции стволовых кроветворных клеток, увеличению частоты цитопений и риска развития миело-диспластического синдрома [15]. С возрастом и развитием соматических заболеваний (сахарный диабет, артериальная гипертензия, хронический пиелонефрит, старческая почка) снижаются ответ эритроидных клеток на эритропоэтин, при снижении клубочковой фильтрации — и концентрация эритропоэти-на [16]. Развитию анемии в старших возрастных группах способствуют также нарушения гормональной регуляции, пищевой дефицит железа вследствие малабсорбции, нарушения гормональной регуляции (снижение андро-генов, гипотиреоз) и ожирение, в развитых странах — полипрагмазия и алкоголь [17; 18].
Железодефицитные анемии (ЖДА) у гериатрических пациентов встречаются в 15-20 % случаев, что значительно реже, чем в более молодом возрасте [4]. Сидеропенический синдром для больных старших возрастных групп нехарактерен, чаще ЖДА манифестирует общей слабостью, сердечной недостаточностью и когнитивными нарушениями [19].
В анализе крови выявляется микроцитарная, реже — нормоцитарная анемия (при коротком анамнезе или сочетании ЖДА с б12дефицитной анемией), гипохромия и микроцитоз эритроцитов. При постгеморрагическом характере анемии часто имеются умеренный ретикуло-цитоз и тромбоцитоз.
Для диагностики ЖДА и дифференциальной диагностики с анемией хронических заболеваний (АХВЗ) необходима комплексная оценка всех параметров феррокинетики. Концентрация сывороточного железа при ЖДА снижена, но это возможно и при АХВЗ. Содержание ферритина четко коррелирует с запасами железа в организме, однако ферритин — белок острой фазы воспаления, что делает сложным интерпретацию
этого показателя при сочетании ЖДА и АХВЗ. Снижение насыщения трансферрина ниже 20 % характерно для ЖДА, но этот показатель имеет ценность только при сопоставлении с другими параметрами феррокинетики [20; 21]. Растворимый рецептор трансферрина отражает дефицит железа и активность эритропоэза. Увеличение его концентрации характерно для ЖДА и не встречается при АХВЗ. Для оценки содержания железа, дифференциальной диагностики анемий и мониторинга феррокинетики в последнее время рекомендуется ферритино-вый индекс — соотношение количества растворимого рецептора трансферрина к десятичному логарифму количества ферритина [20]. Гипо-ферритинемия и снижение сатурации трансферрина типично для ЖДА; при сочетании ЖДА с АХВЗ концентрация ферритина в норме или умеренно повышена, ферритиновый индекс > 2; при повышении ферритина, нормальном уровне трансферриновых рецепторов и фер-ритиновом индексе < 1 диагностируется АХВЗ [20]. Таким образом, основными параметрами для диагностики ЖДА и дифференциальной диагностики с АХВЗ являются ферритин, растворимый рецептор трансферрина и ферритиновый индекс.
При использовании современных методов изучения феррокинетики оказалось, что «изолированные» ЖДА и АХВЗ у пожилых пациентов встречаются гораздо реже, чем сочетание этих форм анемии [21].
Основной причиной ЖДА у пожилых больных являются оккультные кровопотери из желудочно-кишечного тракта вследствие опухолевых и неопухолевых заболеваний (язвенная болезнь, геморрой, сосудистые мальформации, дивертикулез, болезнь Крона) и приема медикаментов (аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты).
При кровопотере в кишечнике в 2-3 раза увеличивается абсорбция железа, однако ежедневная потеря более 5-10 мл крови (что не сопровождается изменениями окраски кала), приводит к постепенному развитию анемии [5]. Для верификации источника кровопотери показано проведение эндоскопических исследований (фиброгастроскопия, фиброколоноскопия), однако у 1/3 пациентов причину кровопотери установить не удается. Для выявления причины ЖДА у гериатрических пациентов, прежде всего при подозрении на болезнь Крона, используют капсульную эндовидеоскопию [22]. Нередко ЖДА развивается при снижении посту-
пления железа вследствие дефицита питания и малабсорбции при заболеваниях желудочно-кишечного тракта и после хирургических вмешательств на желудке и кишечнике [23].
Методом выбора при лечении ЖДА являются препараты железа для приема внутрь в дозе 3 мг/кг в сутки. При отсутствии продолжающейся кровопотери нормальная концентрация гемоглобина достигается через 8-12 недель [5; 17; 24]. После нормализации уровня гемоглобина проводят поддерживающую терапию. При рецидиве ЖДА курс лечения препаратами железа может быть проведен повторно (если невозможно хирургическое устранение источника кровопотери).
При необходимости быстрого восполнения дефицита железа, противопоказаниях к пе-роральным препаратам (энтерит, операции на желудочно-кишечном тракте) или отсутствии их эффекта показано назначение современных препаратов железа внутривенно (венофер, космофер, феринжект, монофер). Вопрос о трансфузиях эритроцитарной массы решается индивидуально при оценке выраженности гипоксии и риска развития или увеличения левожелудочковой недостаточности [24].
Анемии хронических заболеваний (АХВЗ) возникают на фоне воспалительных, опухолевых заболеваний, патологии почек. Патогенез АХВЗ сложен и обусловлен воздействием медиаторов воспаления на продукцию эритро-поэтина (ЭПО) и мобилизацию запасов железа из депо [25; 26]. Повышение концентрации провоспалительных цитокинов, прежде всего фактора некроза опухоли, интерлейкина-1 и интерлейкина-6 у пациентов с хроническими заболеваниями, ингибирует продукцию ЭПО и уменьшает чувствительность эритроидных клеток к ЭПО. Это один из ведущих элементов патогенеза АХВЗ, что актуально для пациентов старших возрастных групп, которые в большей степени реагируют на гипоксию почек [27]. Нарушение мобилизации железа из депо — второй фактор, имеющий значение в развитии АХВЗ. Нарушения метаболизма железа обусловлены увеличением содержания гепсидина — пептидного гормона, который продуцируется в печени и является главным регулятором обмена железа в организме [25; 28; 29]. Повышение уровня С-реактивного белка и прововоспалительных цитокинов, особенно интерлейкина-6, коррелирует с повышением уровня гепсидина и снижением содержания гемоглобина у пациентов пожилого и старче-
ского возраста [27]. Интерлейкин-6 считают «геронтологическим цитокином» и главной причиной анемического синдрома при АХВЗ, заболеваниях почек и солидных опухолях [30].
Лечение АХВЗ направлено, прежде всего, на причину развития анемического синдрома (купирование инфекционного или иммунного воспаления). В последние годы при АХВЗ используют препараты железа внутривенно, что приводит к преодолению блокады макрофагов и выходу железа из депо. Длительное парентеральное введение железа при отсутствии лечения основного заболевания может приводить к развитию гемосидероза. При дефиците эндогенного эритропоэтина показано назначение его препаратов, однако общепринятые рекомендации отсутствуют.
Мегалобластные анемии (В12дефицитные и фолиево-дефицитные).
Макроцитарная анемия не всегда является мегалобластной. Макроцитоз в сочетании с анемией или без анемии встречается при применении ряда медикаментов (цитостатики, анти-конвульсанты, противовирусные препараты), заболеваниях системы крови (миелодиспла-стический синдром, лейкозы, апластическая анемия), алкоголизме, заболеваниях печени, гипотиреозе [31].
Немегалобластический макроцитоз характерен для алкоголизма (в сочетании с поражением печени или без него), причинами макроцито-за могут быть прямое токсическое воздействие алкоголя на костный мозг, сопутствующее заболевание печени и дефицит фолатов [31].
Алгоритм обследования при макроцитозе включает: 1) анализ мазка периферической крови (анизоцитоз, пойкилоцитоз, признаки дисплазии); 2) подсчет количества ретикуло-цитов (исключить гемолиз и кровотечение); 3) анализ мазка костного мозга (исключить мегалобластную анемию, лейкоз, миелоди-спластический синдром); 4) определение содержания витамина В12 и фолиевой кислоты в сыворотке, фолатов в эритроцитах [31].
В12дефицитные анемии — один из наиболее частых видов анемий у пациентов пожилого и старческого возраста [17]. Основной причиной заболевания является малабсорбция, обусловленная заболеваниями желудочно-кишечного тракта, резекцией желудка или га-стрэктомией, вегетарианством (в том числе вынужденным).
В клинической картине у пожилых больных В12дефицитной анемией преобладают проявле-
ния анемического синдром, значительно реже имеются признаки глоссита (пощипывание языка) и поражения нервной системы: снижение чувствительности стоп, которые пациенты обычно описывают как «хождение по мягкому ковру» [17]. На ранней стадии заболевания при незначительном снижении концентрации гемоглобина и витамина В12 в клинической картине могут преобладать когнитивные нарушения, которые нивелируются при назначении препаратов витамина В12 [32]. В связи с относительно медленным развитием заболевания пациенты нередко обращаются к врачу с крайне тяжелой степенью анемии: при уровне гемоглобина менее 30-40 г/л и количестве эритроцитов менее 1-1,5 х 10/12л.
В анализе крови выявляется макроцитарная анемия (МСУ > 100, часто — 120 фемтолитров) с резким снижением количества ретикулоцитов, лейкопения (<3,0 х 109/л) и тромбоцитопения (<100 х 109/л), при отсутствии инфекционных и геморрагических осложнений. При просмотре мазка периферической крови отмечаются макроцитоз, гиперхромия, часто — мегалоциты, а также гигантские нейтрофилы с гиперсегмен-тированными ядрами («сдвиг лейкоцитарной формулы вправо»).
Диагноз подтверждается низкой концентрацией витамина В12 в сыворотке крови и/или при выявлении мегалобластического эритропоэза в миелограмме [24; 31].
Обязательно проведение фиброгастроско-пии (подтверждение атрофического гастрита, исключение опухоли желудка как причины анемии), при подозрении на фуникулярный миелоз — осмотр невропатолога.
У пожилых больных анемия нередко носит смешанный характер. Чаще всего имеется сочетание ЖДА и В12дефицитной анемии, особенно после резекции желудка и гастрэктомии. Диагноз уточняется после исследования концентрации сывороточного железа, ферритина и витамина В12.
Лечение В12дефицитной анемии у больных пожилого и старческого возраста не имеет различий с пациентами более молодого возраста: назначаются препараты витамина В12 в дозе 400-500 мкг в сутки (при фуникулярном миело-зе — 1000 мкг в сутки). Через 5-8 дней наблюдается повышение количества ретикулоцитов до 200-300 %о («ретикулоцитарный криз»). Если в течение 1,5-2 месяцев лечения нормализации концентрации гемоглобина не происходит, необходимо повторное обследование для
верификации диагноза. При успешном лечении необходимо пожизненное лечение витамином В12 (ежемесячное введение 200-400 мкг либо два курса в год по 5-6 введений в той же дозе) и контрольные фиброгастроскопии.
Фолиево-дефицитные анемии у пациентов пожилого и старческого возраста как самостоятельное заболевание возникают крайне редко. Чаще выявляется относительный дефицит фолатов при аутоиммунной гемолитической анемии или на фоне цитостатической терапии [17].
Клинико-лабораторные данные у больных фолиево-дефицитной анемией аналогичны наблюдающимся при дефиците витамина В12 (отсутствуют признаки глоссита и фунику-лярный миелоз, однако эти проявления редко встречаются и при В12дефицитной анемии).
Лечение В12дефицитной и фолиево-дефи-цитной анемии должно быть дифференцированным: пациентам с дефицитом витамина В12 в связи с возможностью усугубления неврологической симптоматики препараты фолиевой кислоты назначать не следует [17].
Гемолитические анемии (ГА) у гериатрических пациентов встречаются редко. Описаны случаи выявления наследственных гемолитических анемий в пожилом возрасте (практически всегда у лиц азиатского и африканского происхождения). Наибольшее значение имеют аутоиммунные ГА (АИГА), частота которых в популяции составляет 1:40000-1:80000, причем женщины болеют в 2 раза чаще мужчин. Выделяют первичные и вторичные АИГА. Более чем у половины пожилых пациентов развивается первичная АИГА, основной причиной вторичной АИГА являются лимфомы, реже — солидные опухоли, заболевания соединительной ткани. У 80% пожилых больных АИГА вызываются тепловыми антителами [17; 33].
При АИГА выявляют анемию, иктеричность склер (реже кожи), умеренную спленомегалию. При выраженной спленомегалии следует думать о вторичной анемии на фоне хронического лимфолейкоза или лимфомы селезенки [17; 33].
В клиническом анализе крови выявляется нормохромная анемия различной степени с нормоцитозом и высоким ретикулоцито-зом, в ряде случаев — анемия в сочетании с аутоиммунной тромбоцитопенией (синдром Фишера-Ивенса). Для гемолитического криза характерны нейтрофильный лейкоцитоз и увеличение количества нормоцитов в периферической крови. При биохимическом
исследовании обнаруживается гипербилиру-бинемия за счет непрямой фракции и повышение концентрации лактатдегидрогеназы. Характерно наличие антител к эритроцитам, однако их отсутствие не исключает диагноза АИГА. При пункции костного мозга выявляется гиперплазия эритроидного ростка, при вторичной анемии на фоне лимфомы — увеличение количества лимфоидных клеток, часто атипичных [17].
Стандарт первой линии терапии АИГА — глюкокортикостероиды per os в начальной дозе 1 мг/кг в сутки, причем у пожилых пациентов эффект достигается обычно при дозе пред-низолона не более 60 мг в сутки. При гемолитическом кризе возможно проведение пульс-терапии метилпреднизолоном [24; 33]. При улучшении (нормализация уровня гемоглобина, резкое уменьшение ретикулоцитоза) начинают уменьшение дозы стероидов, полная отмена возможна не ранее 3-4 месяцев терапии.
При рецидиве АИГА эффективность глю-кокортикостероидов не уменьшается, однако резко увеличивается количество побочных эффектов (инфекционные осложнения, стероидный сахарный диабет, остеопороз с патологическими переломами). В этой связи предпочтительно использование второй линии терапии, к которой у больных пожилого и старческого возраста относятся иммуносупрессивные и цитостатические препарата (азатиоприн, циклофосфан). Значительно реже используют циклоспорин (в связи с нефрологической токсичностью), моноклональные антитела (ритуксимаб), иммуноглобулин и спленэкто-мию [17; 24].
Апластические анемии (АА) у гериатрических пациентов практически не встречаются [17]. Подозрение на АА обычно вызывает выявленная у пожилого пациента выраженная анемия в сочетании с лейко/нейтропенией и тромбоцитопенией. В этой ситуации проводят дифференциальную диагностику с острым лейкозом, миелодиспластическими синдромами и В12дефицитной анемией.
Возможны другие причины панцитопении: 1) злокачественные опухоли (другие лейкозы и лимфомы, метастазы солидных опухолей в костном мозге); 2) неопухолевые заболевания системы крови (парциальная красноклеточная аплазия, пароксизмальная ночная гемогло-бинурия); 3) прочие заболевания (системная красная волчанка, синдром Фелти, хронический гепатит, милиарный туберкулез).
Основными методами для уточнения диагноза являются трепанобиопсия костного мозга и стернальная пункция.
Для лечения АА у пожилых больных применяют иммуносупрессивную терапию (антилим-фоцитарный глобулин, циклоспорин), однако прогноз значительно хуже, нежели у молодых пациентов, что обусловлено гематологической и негематологической токсичностью препаратов [17].
Анемии неясного генеза (АНГ) выявляются у 25% пожилых пациентов после проведения полноценного обследования [11]. Эта анемия характеризуется умеренным снижением гемоглобина, нормальными параметрами обмена железа и является «диагнозом исключения».
Для постановки диагноза АНГ необходимо исключить: 1) ЖДА (отсутствие нормализации гемоглобина через 3 месяца лечения препаратами железа); 2) АХВЗ (отсутствуют ревматические заболевания, воспалительные болезни кишечника, документированные инфекции); 3) В12-дефицитную и фолиево-дефицитную анемию (отсутствие нормализации гемоглобина через 3 месяца лечения витамином В12 или фолиевой кислотой); 4) гипертиреоз и гипотиреоз; 5) миелодиспластический синдром и другие опухоли системы крови; 6) заболевания почек со снижением скорости клубочковой
фильтрации менее 30 мл/мин; 7) андрогенную депривацию (гормональная терапия в течение последнего года); 8) злоупотребление алкоголем [14; 34].
В патогенезе АНГ имеют значение факторы, способствующие развитию анемии у пожилых лиц: изменения стволовых кроветворных клеток, нарушения гормональной регуляции и функции почек. Часто при АНГ выявляется умеренное повышение концентрации СРБ и снижение МСУ. Необходимость выделения АНГ подтверждается и тем, что, в отличие от других видов анемии, выживаемость этих пациентов такая же, как у лиц без анемического синдрома [35].
Таким образом, частота анемий в старших возрастных группах выше, чем у более молодых лиц и сравнима с частотой анемий у детей и женщин детородного возраста. Наиболее распространенными видами анемий являются железодефицитные, В12дефицитные, анемии хронических заболеваний и анемии, обусловленные патологией почек. У 25% пациентов причина анемии остается неясной. Независимо от своей причины, анемический синдром приводит к снижению качества жизни, повышению заболеваемости и летальности у лиц пожилого и старческого возраста за исключением пациентов с анемией неясного генеза.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Tayles N., Anemia, genetic diseases, and malaria in prehistoric mainland southeast
2. Asia // American J Physical Anthropology. 1996. Vol. 101. P. 11-27.
3. Low G. Thomas Sydenham: the English Hippocrates // Austr N-Z J. Surg. 1999. Vol. 69, N4. P. 258-262.
4. Боткин С. П.. Курс клиники внутренних болезней. Третье издание. С.- Петербург, 1912, Т. 2.— С. 77-90.
5. Guggenheim K. Y. Chlorosis: the rise and disappearance of a nutritional disease // J. Nutrition. 1995. Vol.125. P. 1822-1825.
6. Johnson-Wimbley T. D. Diagnosis and management of iron deficiency anemia in the 21st century // Therap. Adv. Gastroenterol. 2011. Vol. 4, N3. P. 177-184.
7. Pearce J. Thomas Addison // J. R. Soc. Med. 2004. Vol. 97, N6. P. 297-300.
8. MarmountA. M. Who really discovered aplastic anemia? // Hematologica. 1995. Vol.
9. 80. P. 294.
10. Galagher P. G., Glader B. Hereditary spherocytosis, hereditary elliptocytosis and other
11. disorders associated with abnormalities of the erythrocyte membrane — Wintrobe- s
12. Clinical Hematology. 12th ed / Ed. by Greer J. P., Foerster J., Rodgers G. M. et al. 2009.
13. P. 911-932.
14. Worldwide prevalence of anaemia 1993-2005: WHO global database of anaemia / Ed. by B. de Benoist, E. McLean, I. Egli, M. Cogswell. 2008. 40 р.
15. The global prevalence of anemia in 2011. WHO, Geneva, 2015. 43 р.
16. Merchant A. A., Roy C. N. Not so benign haematology: anaemia of the elderly // Br. J. Haematol. 2012. Vol. 156, N2. P. 173-185.
17. Lang C. C., Mancini D. M. Non-cardiac comorbidities in chronic heart failure // Heart. 2007. Vol. 93, N6. P. 665-671.
18. Penninx B., Pahor M., Woodman R., Guralnik J. Anemia in old age is associated with increased mortality and hospitalization // J. Geront. 2006. Vol. 61. P. 474-479.
19. Price E. A., Mehra R., Holmes T. H., Schrier S. L. Anemia in older persons: etiology and evaluation // Blood Cells Molec. Dis. 2011. Vol.46. P. 159-165.
20. Young N. S. Telomere biology and telomere diseases: implications for practice and research // Hematology: American Society of Hematology Educational Program. 2010. P. 30-35.
21. Ershler W. B., Sheng S., McKelvey J. et al. Serum erythropoietin and aging: a longitudinal analysis // J. Amer. Geriatr. Soc. 2005. Vol. 53. P. 1360-1365.
22. Гериатрическая гематология. Заболевания системы крови в старших возрастных группах / Под ред. Л. Д. Гриншпун, А. В. Пивника. М.: Медиум, 2012. Т. 2. С. 407-452.
23. Bross M. N., Soch K., Smith-Knuppel T. Anemia in older persons // Amer. Fam. Physician. 2010. Vol. 82, N5. P. 480-487.
24. Roy C. N. Anemia in frailty // Clin. Geriatr. Med. 2011. Vol. 27. P. 670-678.
25. Auerbach M., Adamson J. W. How we diagnose and treat iron deficiency anemia // Am J Hematol. 2016. Vol. 91. P. 31-38.
26. Nairz M., Theurl I., Wolf D, Weiss G. Iron deficiency or anemia of inflammation?
27. Differential diagnosis and mechanisms of anemia of inflammation // Wien Med Wochenschr. 2016. Vol. 166, N13. P. 411-423.
28. Chao CY, Duchatellier CF, Seidman EG. Unsuspected small-bowel Crohn's disease in elderly patients diagnosed by video capsule endoscopy // Diagn Ther Endosc. 2018. 2018: 9416483
29. Рациональная фармакотерапия заболеваний системы крови. Руководство для практикующих врачей / Ред. А. И. Воробьев. М.: Литтерра, 2009.— С. 503-561.
30. Павлов А. Д., Морщакова У. Ф., Румянцев Ф. Г. Эритропоэз, эритропоэтин, железо. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011, 304 с.
31. Weiss G., Goodnough L. T. Anemia of chronic disease // N-Engl. J. Med. 2005. Vol. 352. P. 1011-1023.
32. Roy C. N. Anemia of inflammation // Hematology: American Society of Hematology Educational Program. 2010. P. 276-280.
33. Angelo G. D. Role of hepsidin in the pathophysiology and diagnosis of anemia // Blood Res. 2013. Vol. 48, N1. P. 10-15.
34. den Elzen W. P., de Craen A. J., Wiegerinck E. T. Plasma hepcidin levels and anemia in old age. The Leiden 85-Plus Study // Haematologica. 2013. Vol. 98. P. 448-454.
35. Ferrucci L., Balducci L. Anemia of aging: the role of chronic inflammation and cancer // Semin. Hematol. 2008. Vol. 45, N4. P. 242-249.
36. Aslinia F., Mazza J. J., Yale S. H. Megaloblastic anemia and other causes of macrocytosis // Clin. Med. Res. 2006. Vol. 43, N3. P. 236-241.
37. Dangour A. D., Allen E., Clarke R. A randomised controlled trial investigating the effect of vitamin B12 supplementation on neurological function in healthy older people: the Older People and Enhanced Neurological function (OPEN) study protocol //. Nutr J. 2011. Vol.10. P. 22.
38. Zeerleder S. Autoimmune haemolytic anaemia — a practical guide to cope with diagnostic and theurapeutic challenge//Netherlands J. Med. 2011. Vol. 69. P. 177-184.
39. Artz A. S., Thirman M. J. Unexplained anemia predominates despite an intensive evaluation in a racially diverse cohort of older adults from a referral anemia clinic // J. Gerontol. 2011. Vol. 66. P. 925-932.
40. Willems J. M., den Elzen W. P. J., Vlasveld L. T. et al. No increased mortality risk in older persons with unexplained anaemia // Age Ageing, 2012. Vol. 41. P. 501-506.
