CC BY
56
ЦУРКО В.В.1, ЕГОРОВ И.В.1, КРАСНОСЕЛЬСКИЙ М.Я.3, БРАТАНОВА М.З.2, ИВАНОВА Т.Б.2 Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, г. Москва
'Московский государственный медико-стоматологический университет 3Городская клиническая больница № 67, г. Москва, Россия
АНАТОМО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ПОЗВОНОЧНИКА У ПОЖИЛЫХ: РОЛЬ АЦЕКЛОФЕНАКА В КУПИРОВАНИИ ДОРСОПАТИИ
ПОПЪ,
Практична медицина СУ СТА БЫ.
ПШВОНОЧЕ [ИЕ\
Боль в области спины у человека — такая же старая проблема, как само человечество. Она, по-видимому, впервые проявилась в большей мере при пря-мохождении, когда человек поднялся с четверенек, приобрел новую функциональную способность — бипедализм, т.е. стал ходить на двух ногах. Исторически бипедализм был первым простейшим путем развития скоростной локомоции при парасагитталь-ной постановке конечностей [1]. Это новое состояние в эволюционном плане высвободило руки для труда и привело к формированию физиологических изгибов позвоночника как органа, приспособленного и наделенного природой свойством выполнять новые функции, в том числе и опоры.
Старение связано с дистрофическими изменениями в тканях и фиброзом, что определяет физическое состояние человека пожилого и старческого возраста [2], проявляется остеоcклерозом и остеопорозом, заметно снижающими функциональные возможности позвоночника. Потеря эластичности межпозвоночных дисков, фасеточных суставов и сухожильно-мышечного аппарата на фоне стирания границ физиологических изгибов в области как шейного и поясничного лордоза, так и грудного и крестцового кифоза приводит к перераспределению нагрузки на позвоночник. Эти изменения приводят к патологическому мышечному напряжению, ограничению подвижности позвоночника и быстрой усталости спины [3].
Остеопороз и атрофический процесс в мышцах — взаимосвязанные процессы, которые приводят к уменьшению костной и мышечной массы, что является наиболее характерным маркером возрастной инволюции [4]. Потеря мышечной массы неизбежно приводит к снижению мышечной силы, что влияет на походку человека. Изменение походки является маркером возраста у пожилых [5].
Боль в области спины, обусловленную переломом, особенно у лиц пожилого возраста с распространенным остеопорозом, вызывает травма, в том числе и минимальная. Важно помнить, что у этой группы больных может иметь место и самопроизвольный перелом. Тщательно собранный анамнез, в котором есть указания на падение с высоты, даже незначительной, в том числе с высоты собственного роста, или дорожно-транспортную аварию, помогает в постановке диагноза.
Боль в области спины у пожилых в части случаев может быть обусловлена опухолью, реже — инфекцией. Особого внимания заслуживают пациенты 50 лет и старше с онкологическими заболеваниями в анамнезе или такими симптомами, как озноб и потеря массы тела. В группу риска относят пациентов, страдающих хронической инфекцией, наркоманией или иммунодефицитом [6]. Ночной болевой синдром требует от специалистов пристального внимания и проведения дифференциальной диагностики в самое короткое время.
Позвоночный столб — вязкоупругая структура, в которой связочно-мышечный аппарат выполняет несколько сопряженных во времени функций, главная из которых — механическая стабильность, обеспечивающая физиологический механизм движения. Связки в структурно-функциональном плане обеспечивают пассивную роль каркаса позвоночника. В пожилом возрасте они часто теряют способность к синхронному сокращению из-за нарушения целостности. Мышцы выполняют функцию движения и стабильности в позвоночнике и конечностях с расходом энергии, что важно учитывать в пожилом возрасте при назначении или титровании нагрузки пациентам [7]. Активная мышца в состоянии напряжения — единственная ткань, которой можно сознательно управлять. Повторные нагрузки в пожилом возрасте могут быстро приводить к усталости, и тогда нередко повседневные нагрузки становятся трудно выполнимыми [8].
Хронизация боли в спине у лиц пожилого возраста во многом зависит от психического состояния человека. Страх перед болью усиливает депрессию и заметно снижает физическую активность. Эту особенность болевой трансформации необходимо учитывать у пожилых людей. Порог болевой чувствительности — это показатель уровня восприятия боли, при этом отмечается увеличение латентного периода до начала восприятия боли и увеличивается время ее максимальной интенсивности. Боль и гипералгезия у пожилых продолжаются, как правило, дольше, чем у пациентов молодого и среднего возраста [9]. Ряд авторов приходят к выводу, что у пожилых и пациентов старческого возраста при длительном болевом синдроме заметно снижается пластичность в центральной нервной системе, что клинически проявляет-
ся повышенной болевой чувствительностью и более медленным ее восстановлением [10].
Наиболее часто у пожилых людей поражаются ду-гоотростчатые (фасеточные; от фран. facette — фасет, малая поверхность) суставы, которые выполняют все функции суставов, но в большей степени обеспечивают участие в движении позвонков, а из-за анатомических особенностей частично ограничивают их в движении, обеспечивая стабильность [11, 12]. Они являются синовиальными и покрыты гиалиновым хрящом, имеют вертикальное расположение суставных поверхностей и на протяжении наиболее нагружаемого — поясничного отдела меняют угол наклона. Верхние — ограничивают растяжение при сгибании, последние два поясничных позвонка и частично третий ограничивают осевое вращение, но способствуют вытяжению при сгибании в пояснице. В общем, при наклоне вперед фасеточные суставы увеличивают свой угол от Lt к LV, но при этом анатомически сохраняют свои изгибы и параллельное расположение. В пожилом возрасте патологические и/или возрастные изменения в них формируют артропатический синдром — одну из частых причин боли в спине. Клинико-диагностической особенностью является локализованный болевой синдром в проекции дугоотростчатых суставов в любом отделе позвоночника, чаще в поясничном, при его разгибании и ротации.
Межпозвоночный диск — второе по важности структурное образование позвоночника, состоящее из двух замыкательных пластинок — суставных поверхностей, покрывающих кортикальный слой позвонка, фиброзного кольца и пульпозного ядра. Дегенеративные изменения в межпозвоночном диске, начавшись в пожилом возрасте, быстро прогрессируют, диск теряет воду, рассыхается, утрачивает амортизирующие свойства. Дистрофические изменения дисков и позвонков, рассматривающиеся как процесс физиологического старения, при воздействии факторов риска могут стать патологическими и обусловить дорсопатию — болевой синдром в области туловища и конечностей невисцеральной этиологии [13].
Фиброзное кольцо, расположенное по периферии диска, истончается, в нем появляются трещины, пульпозное ядро может смещаться к периферии, формируя протрузию диска. В пожилом возрасте даже незначительная травма может способствовать увеличению протрузии и приводить к выпячиванию пульпозного ядра и части фиброзного кольца в сторону позвоночного канала, межпозвоночных отверстий или в тело смежного позвонка.
Долгое время считалось, что межпозвоночный диск не содержит нервных окончаний и индифферентен к генерации болевых импульсов. Однако проведенные в последнее время более детальные анато-мо-гистохимические, в том числе электронно-микроскопические исследования диска показали наличие нервных окончаний в области наружной трети фиброзного кольца. Заднелатеральная и задняя область фиброзного кольца, а также задняя продольная
связка и вентральная часть твердой мозговой оболочки иннервируются синовертебральным нервом, но при этом на 1—2 сегмента выше или ниже места своего выхода. Этой особенностью часто объясняются трудности в четкой локализации боли в спине.
Тело позвонка наиболее уязвимо к компрессионному воздействию при дистрофических изменениях. Наклоны туловища приводят к патологическому повышению гидростатического давления в пульпозном ядре, волокна фиброзного кольца на стороне компрессии теряют эластичность, патологически растягиваются, что приводит к выпячиванию фиброзного кольца.
В экспериментальных исследованиях показано, что компрессионное воздействие на неизмененные изолированные позвоночные сегменты чаще может способствовать перелому костных замыкательных пластинок, чем повреждению диска. По этой причине изолированная компрессия без дополнительно -го воздействия скручивающих усилий не может рассматриваться как причина, провоцирующая патологическое выпячивание фиброзного кольца, т.е. провоцировать развитие протрузии диска [14].
Однако большинство больных с повреждением или выпадением межпозвоночного диска, которые диагностируются в среднем возрасте у каждого третьего, а в пожилом еще чаще, не предъявляют жалоб на боль в спине [15]. Результаты патоморфоло-гических и гистохимических исследований позволили отнести дегенеративные изменения в межпозвоночном диске к мультифакторному процессу [16]. Более того, процессы дегенерации хряща в периферических суставах и в суставах позвоночника, в том числе в межпозвоночных дисках, идентичны.
В связи с высокой частотой признаков дегенеративно-дистрофического поражения, обнаруживаемых на спондилограммах у пациентов пожилого возраста, сформировалось представление о несомненной зависимости боли от остеохондроза. Пропаганда подобных взглядов не только в медицинской литературе, но и в средствах массовой информации привела к тому, что остеохондроз стал основной жалобой как при посещении врача, так в повседневном общении [17]. Одновременно со снижением высоты межпозвоночного диска происходят инклинация суставных отростков позвонков, уменьшение и деформация площади межпозвоночных отверстий с развитием дегенерации хряща, реактивного синовита и ростом краевых остеофитов. Болевой синдром может иметь несколько причин: остео-артроз фасеточных суставов, механическая блокада фасеточного сустава синовиальной оболочкой, динамическая и статическая компрессия корешка нерва дегенеративно измененным суставом [18]. Болевой синдром при поражении трехсуставного комплекса (позвоноч-но-двигательного сегмента, в том числе дугоотростча-тых суставов) на пояснично-крестцовом уровне характеризуется хроническим течением, симметричным характером боли, утренней скованностью и/или тугопод-вижностью в пояснице (5—10 мин), ощущением хруста и усилением боли при разгибании и в положении стоя, облегчением боли при ходьбе и сидении.
Стеноз позвоночного канала чаще встречается в поясничном отделе позвоночника, может быть врожденным, но в основном это приобретенное сужение центральной части позвоночного канала, латерального кармана, т.е. корешкового канала или межпозвоночного отверстия с компрессией корешков конского хвоста и спинальных корешков. Он формируется гипертрофическим разрастанием краевой поверхности дугоотростчатых суставов, протру-зией межпозвоночных дисков, задними остеофитами, спондилолистезом и гипертрофией желтой связки, в том числе отложением кристаллов кальция. Заболевание чаще развивается у лиц пожилого возраста и обусловливает устойчивое уменьшение объема позвоночного канала на этом уровне [19]. Посттравматический стеноз возникает в результате недиагно-стированного перелома позвонков с деформацией и сужением позвоночного канала на фоне сформировавшейся нестабильности и рубцовых изменений в эпидуральном пространстве [20]. Характерное клиническое проявление поясничного стеноза — ней-рогенная перемежающаяся хромота. Диагностически важно ограничение разгибания в поясничном отделе при нормальном сгибании.
Воспаление сакроилеальных сочленений у лиц пожилого возраста в последнее время привлекает клиницистов и чаще связано с хронической или часто рецидивирующей мочеполовой инфекцией и заканчивается дегенеративным процессом в виде склероза и остеофитов в этом сочленении. Занятия в пожилом возрасте такими видами спорта, как водный и конный, езда на велосипеде, особенно по горной местности, могут приводить к поражению сакроилеаль-ного сочленения. При этом на начальном этапе поражения возможно развитие дисфункции крестцо-во-подвздошного сочленения без установления причины. Сакроилеит, как правило, асимметричный и односторонний. Поражение крестцово-подвздош-ных сочленений вызывает как острую, так и хроническую боль, которая может иррадиировать в паховую область или в зону дерматома Б1. Боль, как правило, интенсивная в первую половину дня, уменьшается в вечернее время, однако у больных пожилого возраста эта тенденция четко не прослеживается.
Дегенеративный спондилолистез развивается, как правило, в возрасте 50 лет и старше и со временем резко увеличивается, его считают одной из важнейших проблем гериатрии [21, 22]. Различают два варианта дегенеративного спондилолистеза: простой (дегенеративный) без спондилолиза и спон-дилолизный (дискогенный). Встречается спонди-лолистез как единичный, так и множественный, то есть с вовлечением в процесс нескольких двигательных сегментов позвонков, который получил название «лестничный дегенеративный спондилолистез». Анализ данных рентгенологического исследования (сплошная выборка) 788 женщин в возрасте 65 лет и старше показал, что дегенеративный антелистез 3 мм и более диагностировался в 28,9 % случаев и в основном клинически проявлялся болевым синдро-
мом, а у 50 % из них сочетался с неврологическими расстройствами. Также показано, что в 10,2 % случаев диагностировался лестничный спондилолистез двух и даже трех нижних поясничных позвонков.
Ведение пациентов с дорсопатиями
Лечение боли в спине основывается на принципах доказательной медицины и современных стандартах с учетом следующих рекомендаций: пациенту следует продолжать обычную повседневную деятельность или как можно скорее возобновить ее, избегать постельного режима. Исследования показали, что постельный режим часто способствует трансформации острой боли в подострую и хроническую, что особенно актуально для больных пожилого возраста. При этом достоверных доказательств эффективности ношения корсета не существует; эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) имеет высокую степень доказательства.
НПВП
Первой ступенью лечения боли в спине практически во всех стандартах развитых стран мира являются НПВП. При этом врачу общей практики необходимо всегда помнить, что лечение боли в спине у лиц пожилого возраста с наличием частой сопутствующей патологии должно быть особенно дифференцированным и щадящим. Ответ на прием НПВП у пожилого пациента колеблется в широких пределах, и часто подбор препарата требует длительного времени.
«Идеальный» анальгетик должен отвечать ряду требований. Во-первых, это должен быть препарат для приема внутрь с эффектом быстрой абсорбции в желудке и кишечнике. За счет этого пиковая концентрация препарата в плазме крови создается за короткое время. Во-вторых, препарат должен быть с относительно коротким периодом элиминации из плазмы крови, с достаточно продолжительным действием и минимальным спектром побочных эффектов. Чем раньше начато лечение и быстрее достигнут значимый анальгетический эффект, тем меньше вероятность развития боли в хроническую. При этом выбор конкретного препарата для купирования боли и способа его введения осуществляется индивидуально. Длительность приема составляет, как правило, в среднем от 7 до 14 дней.
Болеутоляющий эффект НПВП отчасти связан с их противовоспалительным действием — уменьшением отека тканей в очаге воспаления. Но прямой связи между степенью подавления синтеза проста-гландинов при применении НПВП и их анальгети-ческой активностью не продемонстрировано.
Ацеклофенак (Аэртал) обладает улучшенной переносимостью из-за слабого угнетения простаглан-динов слизистой оболочки желудка. Коэффициент циклооксигеназа-2/циклооксигеназа-1, то есть средняя ингибирующая концентрация для Аэртала, составляет 0,26 мкМ, тогда как для целекоксиба этот коэффициент равен 0,70 мкМ [23]. После перораль-
ного приема ацеклофенак быстро и хорошо абсорбируется, связывается с белками плазмы до 99 % и выделяется с мочой в виде гидроксилированных метаболитов. Пик его плазменной концентрации достигается через 1—3 ч, время полужизни препарата составляет 4 ч, а 50 % плазменного уровня ацекло-фенака проникает в синовиальную жидкость, подавляя и местную активность, что особенно важно для пожилых больных, которые страдают, как правило, полиморбидностью. Препарат хорошо переносится больными, в том числе пожилого возраста, не оказывает отрицательного действия на функцию почек, что позволяет назначать его при легкой почечной недостаточности [24]. Наиболее значимым является Европейское когортное исследование по оценке эффективности и переносимости аце-клофенака, осуществленное с целью получения практического опыта по его применению у 23 407 пациентов с острой и хронической болью воспалительного происхождения, а также оценки степени удовлетворенности пациентов и врачей проводимой терапией и накопления опыта применения ацеклофе-нака вне условий контролируемых клинических испытаний [25]. В исследование включались пациенты с остеоартрозом, ревматоидным артритом, анкило-зирующим спондилоартритом и, что особенно важно в контексте рассматриваемой статьи, — с болью в нижней части спины. Пациенты были переведены на терапию ацеклофенаком потому, что предыдущий прием НПВП не был эффективным (45,5 %), из-за плохой переносимости препарата (35 %) либо из-за комбинации этих двух причин (19,5 %). Ацеклофенак назначали по 100 мг 2 раза в день, дикло-фенак — в эквивалентной дозе по 75 мг 2 раза в сутки (соотношение больных, принимавших эти препараты, — 3 : 1). Период лечения составлял 12 мес.
При клинической оценке ацеклофенака 90 % пациентов и 84 % врачей подтвердили его высокую терапевтическую эффективность и были удовлетворены результатами лечения. Обезболивающий эффект на фоне приема препарата наступал быстро и сохранялся на протяжении всего периода наблюдения. Интенсивность боли во время 1-го визита к врачу была оценена как сильная у 41 % больных, во время 2-го визита — у 5 %, 3-го — лишь у 2 %. Пациенты с умеренно выраженным болевым синдромом во время 2-го визита в 32 % случаев отрицали наличие боли, остальные описывали болевой синдром как легкий. Общее состояние 84 % больных во время 2-го визита оценено врачами как значительно улучшившееся. При этом оценка врача и самого пациента совпадала. Авторы отмечают высокую комплаентность (94 %), то есть аккуратное выполнение пациентами всех назначений врача на фоне приема этого препарата.
Наш опыт типичной практики по применению Аэртала в условиях двух городских поликлиник и одного дневного стационара включал лечение 72 больных (61 мужчина, 11 женщин; возраст от 54 до 69 лет) с болью в спине, обусловленной поражением фасеточных суставов (5 пациентов с локализацией
процесса в грудном отделе, остальные — в поясничном). Диагноз подтверждался данными рентгенологического исследования, в том числе компьютерной и магнитно-резонансной томографией (51, 21 и 7 пациентов соответственно).
Критериями исключения были возраст 70 лет и старше, переломы позвонков, опухоли и инфаркт миокарда в анамнезе, нестабильная стенокардия и недостаточность кровообращения II—IV функционального класса по NYHA.
Аэртал назначали пациентам по 100 мг 2 раза в день через 3 суток после отмены ранее применяемых препаратов из группы НПВП и миорелаксантов. Период лечения составлял 14 дней у 69 пациентов из 72. Трое больных выбыли из исследования (на 6, 10 и 11-й день терапии) в связи с отказом от дальнейшего лечения по причине, не связанной с приемом препарата. Обезболивающий эффект на фоне приема препарата наступал достаточно быстро (в среднем через 1 ч после 1-го приема) и продолжался весь период наблюдения и приема препарата.
Во время 1-го визита к врачу (накануне назначения препарата) выраженность боли была оценена как тяжелая у 25 % больных, во время 2-го визита (3-й день приема) — уже только у 10 %, 3-го (10-й день приема Аэртала) — лишь у 5 %.
Пациенты с умеренно выраженным болевым синдромом во время 1-го визита составили 60 %. Во время 2-го визита 50 % пациентов отрицали наличие постоянной боли, остальные описывали болевой синдром как легкий, и в основном только к вечеру.
Общее состояние 84 % больных во время 2-го визита было оценено врачами как значительное улучшение. К концу первых 7 суток терапии удалось уменьшить суточную дозу Аэртала до 100 мг у 45 из 69, а у 21 больного со слабым болевым синдромом — полностью отказаться от приема Аэртала. Хороший эффект сохранялся весь период наблюдения. При этом оценка врача и самого пациента совпадала. Клиническая оценка эффекта терапии Аэрталом пациентами и врачами подтвердила его высокую терапевтическую эффективность и удовлетворенность результатами лечения. Специалистами отмечена высокая (93 %) степень комплайентности.
Таким образом, знание особенностей развития боли в спине, в том числе у больных пожилого возраста, имеет огромное значение для предупреждения прогрессирования заболевания и является важным шагом к предупреждению ранней инвалидизации и улучшению качества жизни больных. В настоящее время первоочередной задачей терапии рассматриваемой патологии является назначение лечения, включающего НПВП. Аэртал безопасен и показан для лечения дорсопатии: подавляет боль и улучшает качество жизни, что особенно важно у пожилых лиц. Немалый отечественный опыт применения Аэртала при боли в спине показал его значительную клиническую эффективность, что сочеталось с хорошей переносимостью препарата. Все это позволяет рекомендовать Аэртал для лечения болевого синдрома в спине.
Список литературы
1. Никитин В.Б. Историческая оценка бипедализма человека // Морфология. — 2004. — 4. — 89.
2. Воробьев П.А. Тромбоцитарно-эндотелиальные взаимодействия — теория старения и горизонты геропротек-ции // Клин. геронтол. — 2001. — 12. — 3-8.
3. Жарков П.Л., Жарков А.П., Бубновский С.М. «Поясничные» боли. Диагностика, причины, лечение. — М.: Юниартпринт, 2001.
4. Silverman S.L., Piziak V.K., Chen P. et al. Relationship of health related quality of life to prevalent and new or worsening beck in postmenopausae women with osteoporosis // J. Rheumatol. — 2005. — 12(32). — 2405-10.
5. Цурко В.В. Боль в спине у пожилых // Клин. геронтол. — 2006. — 2. — 3-10.
6. Koes B., van Tulder W., Thomas S. Diagnosis and treatment of low back pain // BMJ. — 2006. — 332. — 1430-4.
7. Нинель В.Г., Норкин И.А., Островский В.В. и др. Лечение дискогенных болевых и радикуломиелопатических синдромов у больных с поясничным остеохондрозом. — Саратов: Новый ветер, 2008.
8. Nitz A.J., Peck D. Comparisons of muscle spindle concentrations in large and small human epaxial muscles acting in parallel comsbinations // Am. Surg. — 1986. — 52. — 273-7.
9. Решетняк В.К., Кукушкин М.Л. Возрастные и половые различия восприятия боли // Клин. геронтол. — 2003. — 6. — 34-8.
10. Вennett R. Fibromyalgia // Pain. — 2002. — 8 (17-22 august). — 37-50.
11. Васильева Л.Ф. Мануальная диагностика и терапия (клиническая биомеханика и патобиомеханика): Руководство для врачей. — Санкт-Петербург: Фолиант, 2001.
12. Panjabi M.M., White A.A. Physical properties and functional bio-mechanics of the spine // Panjabi M. and White A., eds. Clinical biomechanics of the Spine, 2nd ed. — Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 1990.
13. Алексеев В.В., Яхно Н.Н. Основные синдромы поражения нервной системы. Болезни нервной системы / Под ред. Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульмана. — М.: Медицина, 2001.
14. Brooks J., Tracey I. From nociception to pain perception: imaging the spinal and supraspinal pathways // J. Anat. — 2005. — 1(207). — 19-34.
15. Leveille S.G., Zhang Y.Q., McMullen W. et al. Sex differences in muscleskeleton pain in older duet // Pain. — 2005. — 3(116). — 332-9.
16. Haughton V. Medical Imaging of Intervertebral Disc Degeneration // Spine. — 2006. — 29(23). — 2751-6.
17. Алексеев В.В. Боль в поясничном отделе позвоночника: диагностика и лечение // Трудн. пациент. — 2004. — 4. — 26-31.
18. Yamashita T., Cavanaugh J.M., El-Bohy A.A. et al. Mech-anosensitive afferent units in the lumbar facet joint // J. Bone Joint. Surg. — 1990. — 72. — 865.
19. Leveille S.G., Zhang Y.Q., McMullen W. et al. Sex differences in muscleskeleton pain in older duet // Pain. — 2005. — 3(116). — 332-9.
20. Карахан В., Кувшинов К. Стеноз позвоночного канала в поясничном отделе: хирургическое лечение // Врач. — 2002. — 4. — 25-7.
21. Продан А.И., Куценко В.А., Колесниченко В.А., Пе-репечай О.А. Дегенеративный спондилез: современные концепции, этиология и патогенез // Вестн. травматол. и ортопед. — 2005. — 2. — 89-93.
22. Качков И.А., Филимонов Б.А., Кедров А.В. Боль в нижней части спины // РМЖ. — 1997. — 5. — 997-102.
23. Lidburg P.S., Vojnovic I., Warner T.D. COX-2/COX-1 selectivity of aceclofenac in comparison with celecoxib and rofe-coxib in the human whole blood assay // Osteoarthritis and Cartilage. — 2000. — 8 (Suppl. B). — TH0 53.
24. Rahme E., Pettitt D., LeLorier J. Determinants and Sequelae Associated With Utilization of Acetaminophen Versus Traditional Nonsteroidal Antiinflammatori Drugs in an Elderly Population // Arthritis Rheum. — 2002. — 11(46). — 3046-54.
25. Леммел У.М., Лееп Б., Баст Дж., Асландис С. Удовлетворенность пациентов и врачей препаратом ацеклофенак: результаты Европейского обсервационного когортного исследования (опыт применения ацеклофенака при болях воспалительного происхождения в повседневной практике) // РМЖ. — 2003. — 7. — 410-5.
Получено 29.04.12 ■
