CC BY
23
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2019 - V. 26, № 1 - P. 10-13
УДК: 616.12-008.46-036.12:616.153.96 DOI: 10.24411/1609-2163-2019-16232
АНАЛИЗ УРОВНЯ N-КОНЦЕВОГО ПРЕДШЕСТВЕННИКА НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА С - ТИПА И ЭНДОТЕЛИНА-1 ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Л.П. ВОРОНИНА, Е.А. ПОЛУНИНА, И.С. БЕЛЯКОВА
ФГБОУ ВО Астраханский ГМУ Минздрава России, ул. Бакинская, д.121, г. Астрахань, 414000, Россия,
e-mail: [email protected]
Аннотация. В данной статье представлены результаты анализа уровня N-концевого предшественника натрийуретиче-ского пептида С-типа (NT - proCNP) и эндотелина-1 (ET-1) у 280 больных хронической сердечной недостаточностью с сохраненной и с низкой фракцией выброса левого желудочка. Все больные хронической сердечной недостаточностью были разделены в зависимости от функционального класса (с I по IV). В качестве группы контроля было обследовано 60 соматически здоровых лиц. Уровень NT - proCNP и ET-1 определялся в сыворотки крови методом иммуноферментного анализа. По результатам анализа было выявлено, что уровень NT - proCNP и ET-1 у больных хронической сердечной недостаточностью как с сохраненной, так и с низкой фракцией выброса был статистически значимо выше, чем у группы контроля. Наблюдалось увеличение уровня NT - proCNP и ET-1 с увеличением функционального класса у всех обследуемых больных хронической сердечной недостаточностью. У больных с низкой фракцией выброса уровень NT - proCNP и ET-1 был выше, чем у больных с сохраненной фракцией выброса. По результатам корреляционного анализа были выявлены взаимосвязи между функциональным классом и уровнем NT - proCNP и ET-1. Полученные данные свидетельствуют о наличии эндотелиальной дисфункции у больных хронической сердечной недостаточностью как с сохраненной, так и с низкой фракцией выброса и прогрессировании ее выраженности с увеличением функционального класса.
Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, эндотелиальная дисфункция, эндотелин-1, N-концевой предшественник натрийуретического пептида С-типа.
Введение. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) занимает особое место среди наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний, так как имеет крайне неблагоприятное течение и прогноз, а также оказывает значительное влияние на качество жизни больных. По результатам крупных эпидемиологических исследований в РФ за последние 16 лет доля пациентов с ХСН I по IV функциональный класс (ФК) выросла с 4,9 до 8,8% [7]. По данным европейского общества кардиологов ХСН выявляется в среднем у 2% населения развитых стран, достигая 10% и более среди лиц старше 70 лет [6]. В связи с чем, улучшение ранней диагностики и изучение механизмов развития и прогрессирования ХСН являются ведущими задачами современной медицины.
По мнению ряда авторов, одним из таких механизмов является эндотелиальная дисфункция (ЭД). При этом изучение ЭД привлекает внимание исследователей как основа патогенеза не только самой ХСН, но и сердечно-сосудистых заболеваний, исходом которых является [3,8,12]. Причины развития ЭД при ХСН многообразны: снижение синтеза оксида азота, обусловленное увеличением уровнем провос-палительных цитокинов, гемодинамическая перегрузка, гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, оксидативный стресс и ДР. [1,4,14].
В настоящее время простым информативным методом диагностики ЭД у больных ХСН является определение сывороточных биомаркеров. Наиболее изученным маркером ЭД является эндотелин-1 (Еп^Ле1т-1(БТ-1)) - пептид эндотелиального происхождения, обладающий мощными вазоконстрик-торными и митогенными свойствами [5,9]. Менее изученным в настоящее время является натрийуре-
тический пептид С-типа (Natriuretic Peptide type C -CNP) [2]. При анализе сывороточного уровня CNP определяют уровень N-концевого предшественника натрийуретического пептида С-типа (NT-proCNP), так как N-концевой фрагмент более стабилен и присутствует в кровотоке в больших количествах, чем активный гормон. Данные о роли CNP в патогенезе ХСН в настоящее время находятся на стадии накопления. Его считают «компенсаторным» вазодилата-тором и предполагают, что увеличение уровня CNP происходит при недостаточной выработке оксида азота. Ряд авторов предполагают, что высвобождение данного пептида является цитопротективным механизмом, влияющим не только на клетки эндотелия, но и миокарда [10,11].
Цель исследования - проанализировать уровень N-концевого предшественника натрийуретического пептида С-типа и эндотелин-1 у больных хронической сердечной недостаточностью в зависимости от фракции выброса левого желудочка и функционального класса ХСН.
Материалы и методы исследования. Обследовано 280 больных ХСН, которые были разделены на группы в зависимости от фракции выброса (ФВ) левого желудочка и функционального класса (по классификации - Нью-Йоркской ассоциации кардиологов NYHA).
Характеристика больных представлена в табл. 1.
Диагноз ХСН выставлялся на основании клинических рекомендаций 2017 года. Для диагностики тяжести течения ХСН использовали шкалу оценки клинического состояния больных (ШОКС) и тест 6-минугный ходьбы [7].
Группу контроля составили 60 соматически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с об-
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2019 - V. 26, № 1 - P. 10-13
следуемыми больными.
Таблица 1
Характеристика больных ХСН
Показатель С сохраненной фракцией выброса (50% и >), (СНсФВ), n=148 С низкой фракцией выброса (< 40%), (СНнФВ), n=132
Пол: мужчины, п (%) женщины, п (%) 50 (33,8) 98 (66,2) 64 (48,5) 68. (51,5)
Возраст, лет 53 (49; 60) 56 (55; 60)
Длительность основного заболевания, лет 24 (15; 31) 26(14;32)
Длительность симптомов ХСН, лет 6(2;12) 8 (3; 18)
Тест 6 минутной ходьбы,м 399 [137;541] 259 [78;459]
Баллы по ШОКС 7 (2;17) 8 (4;16)
I функциональный 25чел. (16,9%) 17 чел. (12,9%) класс v ' v ' II функциональ- 53 чед. 42 чед. ныи класс v ' v ' III функциональ- sg чед. 54 чед. 0/ ныи класс v ' v ' IV Функциональ- 12 чед. 19 чед. ныи класс v ' v '
Критериями включения наличие ХСН, возникшей на фоне подтвержденной ишемической болезни сердца: стабильная стенокардия напряжения 2-3 функциональный класс, перенесенный в прошлом инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, артериальная гипертония 2-3 степени.
Критерии исключения перенесенный инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, острые и злокачественные заболевания, индекс массы тела >30 кг/м2
Примечание: различия между показателями в группах больных, как с сохраненной, так и с низкой фракцией выброса, для чистоты анализа сывороточных маркеров были статистически незначимы
Исследование соответствует положениям Хельсинкской декларации. Проведение клинического исследования было одобрено Региональным Независимым Этическим комитетом (заседание РНЭК от 17.09.2012 года, протокол №2). Поправок к исходному протоколу РНЭК не было. Все обследуемые подписали письменное информированное согласие на участие в исследовании.
Определение уровня ET-1 и NT - proCNP проводилось в образцах плазмы крови методом иммуно-ферментного анализа с помощью коммерческих тест-систем («Biomedica», Германия и «Biomedica Medizinprodukte GmbH&Co KG», Австрия).
Обработка данных проводилась в программе STATISTICA 12.0, StatSoft, Inc. В исследуемых группах признаки имели распределение отличное от нормального, поэтому данные представлены в виде Me (медиана) и процентилей [5%; 95%]. Для корреляционного анализа использовали ранговую корреляцию Спирмена. Различия считались статистически значимыми при р<0,001.
Результаты и их обсуждение. В группе СН с ФВ уровень NT - proCNP и ET-1 был статистически
значимо выше у больных I, II, III и IV функционального класса, чем в группе контроля (табл. 2).
Таблица 2
Уровень NT- proCNP и ET-1 у больных с сохраненной фракцией выброса
Группа NT- proCNP, пмоль/л ET-1, пг/мл
Контроль 6,5 [5,32; 8,5] 3,25 [2,9; 3,9]
I функциональный класс 7,85 [7,52; 10,1] Р1=0,041 4,1 [3,9; 13,2] pi=0,045
II функциональный класс 9,24 [8,1; 15,34] pi", р/ 6,7 [3,9; 13,2] pi", р/
III функциональный класс 13,1 [8,5; 17,8] pi", р/, рз" 10,5 [5,4; 15,3] pi", р/, рз"
IV функциональный класс 17,6 [11,5; 19,6] pi", р/', рз", Р4" 14,1 [11,3; 16,5] pi", р/', рз", Р4=0,021
Примечание: * - p<0,001, pi - уровень статистической значимости различий с группой контроля, р2 - уровень статистической значимости различий с группой больных ФКI, рз - уровень статистической значимости различий с группой больных ФК II, р4 - уровень статистической значимости различий с группой больных ФК III
Также было выявлено статистически значимое увеличение уровня NT - proCNP и ET-1 с увеличением функционального класса ХСН. Уровень NT -proCNP у больных IV функционального класса был в 2,2 раза, а уровень ET-1 в 4,3 раза превышал значение группы контроля.
В группе СНнФВ в изменении уровня изучаемых биомаркеров наблюдалась похожая тенденция с группой больных СНсФВ: уровень NT - proCNP и ET-1 был статистически значимо выше у больных I, II, III и IV функционального класса, чем в группе контроля (табл. 3).
Таблица 3
Уровень NT- proCNP и ET-1 у больных с низкой фракцией выброса
Группа NT- proCNP, пмоль/л ET-i, пг/мл
Контроль 6,5 [5,32; 8,5] 3,25 [2,9; 3,9]
I функциональный класс 8,24 [7,71; 10,3] pi", ps=0,061 5, 01 [5,2; 7,1] pi*, ps=0,245
II функциональный класс 10,35 [8,71; 11,3] pi *, P2=0,046, ps=0,092 7, 13 [6,3; 10,1] pi*, P2=0,011, ps=0,071
III функциональный класс 17,51 [8,2; 41,15] Pi*, P2*, рз*, ps* 14,3 [5,7; 20,8] Pi*, P2*, Рз*, ps*
IV функциональный класс 27,14 [12,3; 45,5] Pi*, P2", Рз*, P4*, ps* 17,1 [8,8; 22,4] Pi*, P2*, Рз*, P4*, Ps*
Примечание: * - p<0,001, pi - уровень статистической значимости различий с группой контроля, р2 - уровень статистической значимости различий с группой больных ФК I, рз - уровень статистической значимости различий с группой
больных ФК II, р4 - уровень статистической значимости различий с группой больных ФК III, ps - уровень статистической значимости различий с группой больных СНсФВ
Наблюдалось статистически значимое увеличение уровня NT - proCNP и ET-1 с увеличением функционального класса ХСН. При этом уровень NT -proCNP у больных IV функционального класса был
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2019 - V. 26, № 1 - P. 10-13
выше в 4,2 раза, а уровень ET-1 в 5,3 раза превышал значение группы контроля.
При анализе уровня NT - proCNP и ET-1 у больных СНсФВ и СНнФВ было установлено, что в группе больных СНнФВ III и IV функционального класса уровень изучаемых биомаркеров был статистически значимо выше, чем в группе больных СНсФВ. У больных I и II функционального класса уровень NT -proCNP и ET-1 был выше в группе больных СНнФВ, чем в группе больных СНсФВ, но не достигал статистически значимых различий.
По результатам корреляционного анализа были выявлены взаимосвязи между функциональным классом и уровнем NT - proCNP в группе больных СНсФВ r=0,39, p=0,011 и r=0,45, p<0,001 в группе больных СНнФВ, а также между функциональным классом и уровнем ET-1 в группе больных СНсФВ r=0,41, p=0,001 и r=0,42, p<0,001 в группе больных СНнФВ. Наличие данных взаимосвязей отражает ассоциацию утяжеления ХСН и увеличение уровня изучаемых биомаркеров.
Увеличение уровня ET-1 с увеличением функционального класса ХСН, на наш взгляд, связанно с развитием и усилением вазоконстрикторных эффектов у всех больных ХСН, что является основой ЭД. Увеличение продукции NT - proCNP, возможно, указывает на «дефицит» оксида азота и усиление выраженности ДЭ с увеличением функционального класса. Полученные нами результаты анализа уровня NT - proCNP совпадали с результатами других авторов. Wiley K.E. (2001) с соавторами [13] предположили, что одним из стимулов для выработки NT - proCNP является ET-1, что в свою очередь является протек-тивным механизмом при усилении вазоконстрик-
торных эффектов ЕТ-1. Подтверждением данного предположения может служить тенденция, полученная в нашем исследовании. Исследования Ка1га Р.Я. (2003) с соавт. [10] свидетельствуют о компенсаторной выработке ЫТ - ргоСЫР в ответ на ремоделиро-вание миокарда, которое, безусловно, имеет место у больных ХСН и носит прогрессирующий характер с увеличением функционального класса ХСН, что, возможно, послужило причиной увеличению уровня ЫТ - ргоСЫР и в нашем исследование. Таким образом, изучение уровня ЫТ - ргоСЫР по данным литературы и результатам нашего исследования является перспективным направлением и требует дальнейшего глубоко изучения.
Заключение. По результатам проведенного анализа было выявлено статистически значимое увеличение уровня ЫТ - ргоСЫР и ЕТ-1 с увеличением функционального класса у больных ХСН как с сохраненной, так и с низкой фракцией выброса левого желудочка, что свидетельствует о наличии эндотели-альной дисфункции и прогрессировании ее выраженности с увеличением функционального класса. Уровень изучаемых биомаркеров был выше у больных ХСН с низкой фракцией выброса как по сравнению с группой контроля, так и с больными с сохраненной фракцией выброса. Полученные данные подтверждались результатами корреляционного анализа.
Также полученные данные свидетельствуют, что определение уровня ЫТ - ргоСЫР и ЕТ-1 может способствовать улучшению диагностики эндотели-альной дисфункции у больных ХСН уже на ранних этапах развития заболевания, для составления прогностических моделей, а также, возможно, в качестве терапевтической мишени.
ANALYSIS OF THE LEVEL OF N-TERMINAL PRO-C-TYPE NATRIURETIC PEPTIDE AND ENDOTELIN-1 IN
CHRONIC CARDIAC DISEASE
L.P. VORONINA, E.A. POLUNINA, I.S. BELYAKOVA Astrakhan State Medical University, Bakinskaya Str., 121, Astrakhan, 414000, Russia
Abstract. This article presents the results of analysis of the level of N-terminal pro-C-type natriuretic peptide (NT-proCNP) and endothelin-1 (ET-1) in 280 patients with chronic heart failure (CHF) with preserved and reduced left ventricular ejection fraction. All patients with CHF were divided depending on the functional class (I to IV). As a control group, 60 somatically healthy individuals were examined. The level of NT-proCNP and ET-1 was determined in serum by the method of enzyme immunoassay. The analysis revealed that the level of NT-proCNP and ET-1 in patients with CHF both with the preserved and reduced ejection fraction was statistically significantly higher than in the control group. There was an increase in the level of NT-proCNP and ET-1 with an increase in the functional class in all patients with CHF. In patients with reduced ejection fraction, the level of NT-proCNP and ET-1 was higher than in patients with preserved ejection fraction. Based on the results of the correlation analysis, the relationships between the functional class and the NT level-proCNP and ET-1 were revealed. The obtained data testify to the presence of endothelial dysfunction in patients with CHF, both with the preserved and with a reduced ejection fraction and the progression of its expression with an increase in the functional class.
Key words: chronic heart failure, endothelial dysfunction, endothelin-1, N-terminal pro-C-type natriuretic peptide.
Литература / References
1. Абдуллаева С.С., Якусевич В.В., Петроченко A.C., Тихомирова И.А., Ослякова А.О. Особенности реологических и микроциркуляторных показателей у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью // Ярославский педагогический вестник. 2012. Т.3, №3. С. 162—
168 / Abdullayeva SS, YAkusevich VV, Petrochenko AS, Tikho-mirova IA, Oslyakova AO. Osobennosti reologicheskikh i mi-krotsirkulyatornykh pokazateley u patsiyentov s tyazheloy khronicheskoy serdechnoy nedostatochnost'yu. [Features of rheological and microcirculatory parameters in patients with
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2019 - V. 26, № 1 - P. 10-13
severe chronic heart failure]. Yaroslavskiy pedagogicheskiy vestnik. 2012;3(3):19-21. Russian.
2. Ахминеева A.X., Полунина О.С. Натрийуретический пептид типа C и выраженность дисфункции эндотелия при бронхиальной астме в сочетании с артериальной гипертен-зией // Кубанский научный медицинский вестник. 2012. № 2. С. 19-21 / Akhmineyeva AKh, Polunina OS. Na-triy-ureticheskiy peptid tipa C i vyrazhennost' disfunktsii endo-teliya pri bronkhial'noy astme v sochetanii s arterial'noy giper-tenziyey [Natriuretic peptide type C and the severity of endo-thelial dysfunction in bronchial asthma in combination with hypertension]. Kubanskiy nauchnyy meditsinskiy vestnik. 2014;1:19-21. Russian.
3. Ахминеева A.X., Полунина О.С., Воронина Л.П., Се-востьянова И.В. Клинико-диагностическое значение исследования маркеров эндотелиальной дисфункции при ише-мической болезни сердца // Кубанский научный медицинский вестник. 2014. № 1 (143). С. 29-31 / Akhmineyeva AKh, Polunina OS, Voronina LP, Sevost'yanova IV. Kliniko-diagnosticheskoye znacheniye issledovaniya markerov endo-telial'noy disfunktsii pri ishemicheskoy bolezni serdtsa. [Clinical and diagnostic value of endothelial dysfunction markers study in ischemic heart disease]. Kubanskiy nauchnyy medit-sinskiy vestnik. 2014;1(143):29-31. Russian.
4. Бокерия О.Л., Куулар A.M. Оценка влияния низкоинтенсивных электромагнитных полей на эндотелиальную функцию у больных с хронической сердечной недостаточностью // Саратовский научно-медицинский журнал. 2014. Т.10, № 1. С. 86-92 / Bokeriya OL, Kuular AM. Otsenka vliya-niya nizkointensivnykh elektromagnit-nykh poley na endoteli-al'nuyu funktsiyu u bol'nykh s khronicheskoy serdechnoy ne-dostatochnost'yu [Evaluation of the influence of low-intensity electromagnetic fields on endothelial function in patients with chronic heart failure]. Saratovskiy nauchno-meditsinskiy zhur-nal. 2014;10(1):86-92. Russian.
5. Воронина Л.П., Полунина О.С., Яценко М.К., Панцу-лая Г.Е. Результаты комплексного исследования показателей кожной микроциркуляции и уровня плазменного эндо-телина-1 у больных бронхиальной астмой // Успехи современного естествознания. 2006. № 12. С. 46-47 / Voronina LP, Polunina OS, YAtsenko MK, Pantsulaya GE. Rezul'taty kom-pleksnogo issledovaniya pokazateley kozhnoy mikrotsirkulyat-sii i urovnya plazmennogo endotelina-1 u bol'nykh bronkhial'noy astmoy [Rezul'taty kompleksnogo issledovaniya pokaza-teley kozhnoy mikrotsirkulyatsii i urovnya plazmennogo endo-telina-1 u bol'nykh bronkhial'noy astmoy]. Uspekhi sovremen-nogo estestvoznaniya. 2006;12:46-7. Russian.
6. Ларина B.H., Чукаева И.И. Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности (по рекомендациям Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности 2016 г.) // Лечебное дело 2016. № 3. С. 37-48 / Larina VN, Chukayeva II. Diagnostika i lecheniye khronicheskoy serdechnoy nedos-tatochnosti (po rekomendatsiyam Evropeyskogo obshchestva kardiologov po diagnostike i lecheniyu ostroy i khronicheskoy serdechnoy nedostatochnosti 2016 g.) [Diagnosis and treatment of chronic heart failure (according to the recommendations of the European society of cardiology for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2016)] Lechebnoye delo. 2016;3:37-48. Russian.
7. Мареев В.Ю., Фомин И.В., Агеев Ф.Т., Артюнов Г.П., Беграмбекова Ю.Л. и др. Клинические рекомендации. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) // Журнал Сердечная Недостаточность. 2017. Т.18, №1. С. 3-40 / Mareyev VYu, Fomin IV, Ageyev FT, Artyunov GP, Begrambekova YuL. i dr. Klinicheskiye rekomendatsii. KHronicheskaya serdechnaya nedostatochnost' (KHSN) [Clinical guidelines. Chronic heart failure (CHF)]. ZHurnal Serdechnaya Nedostatochnost'. 2017;18(1):3-40. Russian.
8. Подзолков В.И., Брагина A.E., Дружинина H.A. Прогностическая значимость маркеров эндотелиальной дисфункции у больных гипертонической болезнью // Российский кардиологический журнал. 2018. №4 (156). С. 7-13 / Podzolkov VI, Bragina AE, Druzhinina NA. Prognosticheskaya znachimost' markerov endotelial'noy disfunktsii u bol'nykh gipertonicheskoy bolezn'yu [Prognostic significance of endo-thelial dysfunction markers in patients with hypertension] Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal. 2018;4(156):7-13. Russian.
9. Finch J., Conklin D.J. Air Pollution-Induced Vascular Dysfunction: Potential Role of Endothelin-1 (ET-1) System // Cardiovasc Toxicol. 2016. Vol. 16, №3. P. 260-275 / Finch J, Conklin DJ. Air Pollution-Induced Vascular Dysfunction: Potential Role of Endothelin-1 (ET-1) System. Cardiovasc Toxicol. 2016;16(3):260-75.
10. Kalra P.R., Clague J.R., Bolger A.P., Anker S.D., Poole-Wilson P.A. Myocardial production of C-type natriuretic peptide in chronic heart failure // Circulation. 2003. Vol. 107, №4. P. 571-573 / Kalra PR, Clague JR, Bolger AP, Anker SD, Poole-Wilson PA. Myocardial production of C-type natriuretic peptide in chronic heart failure. Circulation. 2003;107(4):571-3.
11. Kuehnl A, Pelisek J, Pongratz J, Eckstein HH. C-type Natriuretic Peptide and its Receptors in Atherosclerotic Plaques of the Carotid Artery of Clinically Asymptomatic European // Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2012. Vol. 43, №6. P. 649-654 / Kuehnl A, Pelisek J, Pongratz J, Eckstein HH. C-type Natriuretic Peptide and its Receptors in Atherosclerotic Plaques of the Carotid Artery of Clinically Asymptomatic European. Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2012;43(6):649-54.
12. Widmer R.J., Lerman A. Endothelial dysfunction and cardiovascular disease // Global Cardiology Science and practice. 2014. Vol. 43. P. 291-308 / Widmer RJ, Lerman A. Endo-thelial dysfunction and cardiovascular disease. Global Cardiology Science and practice. 2014;43:291-308.
13. Wiley K.E., Davenport A.P. Physiological antagonism ofendothelin-1in human conductance and resistance coronary artery // British Journal of Pharmacology. 2001. Vol. 133, №4. P. 68-74 / Wiley KE, Davenport AP. Physiological antagonism ofendothelin-1in human conductance and resistance coronary artery. British Journal of Pharmacology. 2001;133(4):68-74.
14. Zakirova N.E., Zakirova A.N. The role of immune inflammatory reactions and endothelial dysfunction in myocardi-al remodeling and progression of ischemic heart disease // Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2014. Vol. 10, №5. P. 488-494 / Zakirova NE, Zakirova AN. The role of immune inflammatory reactions and endothelial dysfunction in myo-cardial remodeling and progression of ischemic heart disease. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2014;10(5):488-94.
Библиографическая ссылка:
Воронина Л.П., Полунина Е.А., Белякова И.С. Анализ уровня п-концевого предшественника натрийуретического пептида С -типа и эндотелина-1 при хронической сердечной недостаточности // Вестник новых медицинских технологий. 2019. №1. С. 10-13. БОТ: 10.24411/1609-2163-2019-16232.
Bibliographic reference:
Voronina LP, Polunina EA, Belyakova IS. Analiz urovnya n-koncevogo predshestvennika natrijureticheskogo peptida S - tipa i ehndo-telina-1 pri hronicheskoj serdechnoj nedostatochnosti [Analysis of the level of n-terminal pro-c-type natriuretic peptide and endote-lin-1 in chronic cardiac disease]. Journal of New Medical Technologies. 2019;1:10-13. DOI: 10.24411/1609-2163-2019-16232. Russian.
