CC BY
393
Е.С.СМИРНОВА, Р.А.ШЕРСТЮК, БЛ.МОЛДАВЕР, С.-Петербургская химико-фармацевтическая академия
Анализ составов лекарственных препаратов
С ДИКЛОФЕНАКОМ НАТРИЯ ДЛЯ МЕСТНОГО
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) широко применяются для лечения ревматических заболеваний. В терапии остеоартроза и ревматоидного артрита они проявляют большую эффективность, чем ненаркотические анальгетики. Однако профиль безопасности НПВП отличается серьезными недостатками — отрицательным влиянием на слизистую желудочно-кишечного тракта и негативным воздействием на работу сердечно-сосудистой системы. В связи с этим наиболее безопасным путем введения НПВП в организм являются накожные аппликации.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, остеоартроз, диклофенак, противовоспалительная активность
ля местного применения чаще остальных НПВП используют диклофенак [1]. Диклофенак обладает высокой противовоспалительной активностью наряду с флурбипрофеном, пироксикамом, индометацином и пир-профеном [2]. При местном применении системная адсорбция диклофенака составляет примерно 6%. Содержание диклофенака в подкожной клетчатке и мышечной ткани после местного применения в 1,5 раза выше, чем при перо-ральном приеме, а концентрация дик-лофенака в плазме при этом в 50 раз ниже. Это свидетельствует о хорошем высвобождении диклофенака из гелей и достаточной проницаемости через кожные покровы.
Диклофенак в форме натриевой соли помимо выраженной противовоспалительной активности обладает мощным анальгетическим потенциалом, связанным с его влиянием на опиоидные рецепторы [1]. Диклофенак натрия переносится лучше, чем большинство неселективных НПВП, и сопоставим по этому показателю с селективными НПВП, такими как рофекоксиб и целе-коксиб [3]. Это позволяет рассматривать диклофенак натрия в качестве «золотого стандарта» в лечении воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов и позвоночника, а также делает его препаратом выбора при лечении ревматоидного артрита [1].
Из лекарственных препаратов с дик-лофенаком наиболее широко применяется Вольтарен Эмульгель. Концентрация лекарственного вещества в синовиальной жидкости после аппликации этого препарата достигает 770 нг/мл, а в плазме — только 27,6 нг/мл [3]. Необходимо отметить, что в Вольтарене Эмульгеле в качестве активного вещества используется диэ-тиламиновая соль диклофенака, которая лучше проникает через кожу, чем его натриевая соль. Однако высокая эффективность Вольтарена Эмульгеля связана, вероятно, и с составом использованных вспомогательных веществ. В связи с этим представляет интерес сравнительное изучение вспомогательных веществ наиболее распространенных на рынке препаратов диклофенака для местного применения.
• СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ
Анализ листков-вкладышей препаратов диклофенака для наружного применения, наиболее широко представленных в аптечной сети (табл.), показал, что большинство из них (9 из 13) являются импортными и имеют существенно более высокую стоимость, чем отечественные.
Key words: rheumatoid arthritis, osteoarthrosis, diclofenac, anti-inflammatory activity
Non steroid anti-inflammatory drugs (NSAID) are widely used in treatment of rheumatic diseases. However, their safety profile has a number of flaws, eg. negative impact on digestive tract mucous and the function of cardiovascular system. One of the safest ways of treatment with NSAID is to apply them to skin.
E.S. SMIRNOVA, R.A. SHERSTYUK, B.L. MOLDAVER, Saint-Petersburg Chemical Pharmaceutical Academy. ANALYSIS OF COMPOSITION OF DRUGS FOR EXTERNAL USE CONTAINING DICLOFENAC SODIUM.
Лекарственные препараты с диклофе-наком натрия представляют собой прозрачные гели (42%), гели с добавлением небольшого количества жидкой гидрофобной фазы - эмульсионные гели (35%), а также мази (17%) и кремы (6%). Гелевые препараты не изменяют своих свойств при изменении температуры и не выделяют кристаллы лекарственных веществ при низких температурах. Они хорошо наносятся на кожу и, в отличие от мазей, легко смываются и не препятствуют кожному дыханию [2]. Существенным недостатком наносимых на кожу гелей является ощущение сухости и стя-нутости кожи после их высыхания. В случае неоднократных аппликаций на один и тот же участок кожи могут появиться зуд и раздражение. Эмульсионные гели свободны от этого недостатка благодаря наличию в их составе гидрофобной фазы, препятствующей быстрому высыханию препарата. Ее наличие также обеспечивает длительность действия, снижая кратность нанесения. Таким образом, эмульсионный гель является
15281613
таблица ! Вспомогательные вещества в препаратах диклофенака для накожного нанесения
№ Название, ЛФ, производитель Вспомогательные вещества
п/п Осново- образующие Неводные растворители Гидрофобная фаза Консерванты Другие вещества
1 2 3 4 5 б 7
Действующее вещество - диклофенак натрия
1. Диклобене, гель, «Ратиофарм», «Арцнаймиттель Фертрибс ГмбХ», Австрия гидроксипропил-целлюлоза, вода изопропанол кислота молочная натрия метабисульфит
2. Диклонат П, гель, «Плива Хорватская д.о.о.», Хорватия карбомер 934, раствор аммония 25% вода изопропанол, пропиленгликоль парафин жидкий цетомакрогол, цетиол, ароматизатор лаванда
3. Диклоген, гель, «Аджио Фармацев-тикалз Лтд.», Индия карбомер 940, триэтаноламин, вода изопропанол, пропиленгликоль, спирт бензиловый парафин жидкий хлорокрезол полисорбат-80 ароматизатор-дикая лаванда, натрия сульфит б/в
4. Диклак, гель, «Гексал АГ», Германия гипромелоза, вода изопропанол макроголь-7-глицерилкокоат, ароматное масло
5. Дикловит, гель, ОАО «Нижфарм», Россия карбомер, вода изопропанол, 95% спирт этиловый 40% кислота молочная натрия пиросульфат
6. Диклофенак-Акри, мазь, ОАО «ХФК «Акрихин», Россия ПЭ0-400, ПЭО-1500 димексид, пропиленгликоль
7. Ортофена мазь 2%, ОАО «Зеленая Дубрава», Россия карбомер (ареспол), натрия гидроксид, вода бензилбензоат нипагин, нипазол
S. Диклофенак-акос, мазь, ОАО «Курган-синтез», Россия ПЭО-400, ПЭО-4000 димексид, пропиленгликоль нипагин, нипазол
9. Диклофенакол, крем, «Хиперион С.А.», Румыния глицерин, вода спирт этиловый парафин жидкий нипагин, нипазол ментол, спирт цетилстеариловый,
Действующее вещество - диклофенак диэтиламин
Вольтарен Эмульгель, «Новартис Консьюмер Хелс СА», Швейцария карбомер (974Р), диэтиламин, вода изопропанол, пропиленгликоль парафин жидкий цетостеариловый эфир (цетомакрогол 1000), макро-гол, кокоилкаприл-капрат (цетиол LC), аром.крем 45
Диклоран Плюс, гель, «Юник Фармасьютикал Лабораториз», Индия карбомер 940, вода спирт бензиловый, пропиленгликоль масло льняное цетомакрогол, цетостеариловый спирт, ментол, метилсалицилат
Диклоран, гель, «Юник Фармасью-тикал Лабора-ториз», Индия водорастворимое гелевое основание
Диклофенак, гель, «Хемофарм концерн А.Д.», Словения карбомер, триэтаноламин, вода изопропанол, спирт бензиловый полисорбат, натрия метабисульфит, сорбитол
АНАЛИЗ СОСТАВОВ ЛП С ДИКЛОФЕНАКОМ НАТРИЯ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ
перспективной лекарственной формой препарата с диклофенаком натрия для накожного нанесения. Вспомогательные вещества гелей и мазей диклофенака приведены в таблице.
Большинство производителей используют в качестве субстанции натриевую соль диклофенака как наиболее доступную. Субстанция диклофенака натрия описана в ведущих зарубежных фармакопеях: США, Британской, Европейской, Японской. Министерством здравоохранения РФ зарегистрировано 7 субстанций диклофенака натрия, производимых в Польше, Индии, Израиле и Испании [4].
В качестве основообразующих вспомогательных веществ лекарственных препаратов с диклофенаком натрия используют растворы производных целлюлозы (гидроксипропилцеллю-лозы, гипромеллозы), карбомеров 940, 934 и Ареспола, а также полиэти-леноксиды (ПЭО-1500, ПЭО-400, ПЭО-4000) и их производные (макро-голь, макроголь-7-глицерилкокоат). Отечественные производители используют в качестве основы полиэти-леноксиды или гели карбомеров. По-лиэтиленоксиды характеризуются высокой химической стойкостью, не препятствуют газообмену кожи и не нарушают деятельность сальных и потовых желез [5]. Они способны к активному взаимодействию с ЛВ, в т.ч. и с образованием твердых дисперсий, что может изменять растворимость лекарственных веществ в воде [5,6,7]. Однако полиэтиленоксиды обладают значительной осмотической активностью, что важно в первую очередь при лечении повреждений кожи в первой фазе раневого процесса. Так как препараты диклофенака не предназначены для лечения ран и их не рекомендуется наносить на поврежденную кожу, использование в качестве основы карбомеров представляется более рациональным.
Гели карбомеров нетоксичны, не обладают раздражающим или сенсибилизирующим действием, совместимы со многими органическими растворителями. Они не изменяют существенно свои структурно-механические свойства при смешивании с этано-
лом, пропиленгликолем, диметилсуль-фоксидом [8], глицерином, ПЭО-400 и ПЭО-1500 [9]. По сравнению с растворами полиэтиленоксидов гели карбомеров обладают небольшой осмотической активностью [10] и высокой вязкостью, позволяющей вводить в них гидрофобные жидкости по типу эмульсии без использования эмульгаторов в количестве до 5% [11]. Гидрофобным компонентом основ в препаратах диклофенака натрия (по данным листков-вкладышей) является жидкий парафин, а в качестве эмульгаторов выступают полисорбат-80 и цетилстеариловый спирт. Жидкий парафин очень хорошо сохраняет влагу в коже, но обладает плохими органолептическими свойствами — не впитывается, оставляет ощущение липкости и жирности, нарушает газо- и вла-гообмен в коже, что приводит к окклюзионному эффекту. В составах гелей используют также и другие увлажняющие средства: глицерин, молочную кислоту, пропиленгликоль. Глицерин при кратковременном контакте с кожей оказывает увлажняющее действие, но потом, наоборот, усугубляет сухость кожи, вытягивая из нее влагу. Молочная кислота снижает толщину рогового слоя эпидермиса и, как и пропиленгликоль, размягчает эпидермис [12].
Поскольку субстанция диклофенака натрия умеренно растворима в воде и легко растворима или растворима в полярных органических растворителях - метаноле и этаноле [4], то дик-лофенак натрия вводят в основу в виде раствора в неводном растворителе: изопропаноле, этаноле, пропиленгли-коле, бензилбензоате. Наиболее часто используют изопропанол. Известно, что изопропанол токсичнее этанола в 2 раза. Основным симптомом отравления является светобоязнь. Для крыс LD50 составляет 5,74 г/кг. Описаны случаи смертельных отравлений не только при приеме изопропанола per os, но и при втирании мази, содержащей изопропанол. Возможны и аллергические реакции в виде контактного дерматита [13]. Введение неводных растворителей может быть связано не только с необходимостью растворения диклофенака, но и с тем, что не-
которые из них проявляют антимикробную активность. Так, 60% всех гелей, 75% эмульсионных гелей и 25% мазей изготавливают без консервантов, что может быть обусловлено наличием в них таких растворителей, как спирт бензиловый или пропилен-гликоль. Спирт бензиловый проявляет антимикробную активность в отношении грамположительных бактерий и некоторых видов грамотрицатель-ных бактерий. Антимикробное действие пропиленгликоля более слабое, и он может использоваться в качестве консерванта, только если введен в состав в больших количествах [14].
Ряд препаратов содержат усилители проницаемости кожных покровов для диклофенака натрия - кислоту молочную 40%, пропиленгликоль, бен-зилбензоат. Иногда в состав препаратов включают диметилсульфоксид, который, наряду с диклофенаком натрия, производители позиционируют как действующее вещество. Диметил-сульфоксид может оказывать как самостоятельное противовоспалительное действие, так и использоваться в качестве усилителя проницаемости кожи для диклофенака натрия [1, 15]. В литературе имеются сведения о том, что использование для накожных аппликаций состава с диклофенаком и диметилсульфоксидом является эффективным [1].
В качестве антимикробных консервантов в некоторых гелях используют кислоту молочную или нипагин, в эмульсионных гелях и мазях с дикло-фенаком натрия - смесь нипагина с нипазолом.
Молочная кислота оказывает сравнительно слабое антимикробное действие. Консервирующий эффект проявляется при ее концентрации в лекарственном препарате более 0,5%. Она активна в отношении бактерий, главным образом анаэробных. Для защиты от грибов и плесени молочную кислоту используют в сочетании с другими консервантами [14]. Наиболее часто в качестве консервантов в лекарственных препаратах с диклофенаком используются парабе-ны. Антимикробные свойства парабе-нов основаны на ингибировании транспорта через микробную мемб-
рану и подавлении функций митохондрий. Нанесенные на поверхность кожи парабены достаточно быстро проходят сквозь эпидермальный барьер и при длительном использовании склонны накапливаться в эпидермисе и дермальном слое кожи [16]. Спектр действия каждого из парабе-нов имеет свои особенности. Так, ни-пагин лучше подавляет рост плесневых грибов, а нипазол — дрожжевых [14]. Чаще всего их применяют в виде синергических смесей метил- и про-пилпарабена в соотношении от 2:1 до 4:1. Максимальная дозировка: 0,4% (если используется один вид парабе-на) или 0,8% (если используется смесь парабенов). Эффективными синерги-стами для парабенов являются также пропиленгликоль, различные антиоксиданты, бензиловый и фенилэтило-вый спирты [17]. При совместном применении двух или нескольких па-рабенов происходит комплементарное перекрывание их антимикробных спектров, а дополнительное введение синергистов приводит к получению всеобъемлющей консервирующей системы. Парабены отличаются низкой тоскичностью, эффективностью в широком диапазоне рН, невысокой стоимостью [18]. Однако из-за наличия в их молекулах гидроксильной группы они могут вступать в реакцию с белками, некоторыми неионогенными поверхностно-активными веществами, этоксилированными соединениями, эфирами целлюлозы, лецитином, ионами железа, а также активно адсорбироваться полиэтиленом упаковки, что, безусловно, надо учитывать при выборе последней.
В настоящее время наиболее распространенными на рынке являются 4 отечественных препарата диклофе-нака натрия, 2 из которых изготовлены на основе полиэтиленоксидов, обладающих выраженной осмотической активностью, что может усиливать побочные эффекты в виде кожного зуда и жжения из-за дегидратации кожи. В составе геля Дикловит использованы изопропанол и молочная кислота, что сообщает препарату неприятный запах и может способствовать усилению аллергических реакций. Мазь Ортофена 2%, выпускаемая объ-
единением «Зеленая Дубрава», компанией «Вертекс» и «Московской фарм-фабрикой», отличается большей концентрацией диклофенака натрия, чем у других производителей, и содержит бензилбензоат, который является сильным местнораздражающим средством.
Таким образом, на сегодняшний день на фармацевтическом рынке не существует отечественного препарата с диклофенаком натрия, обладающего
хорошими органолептическими свойствами. Проведенный анализ свидетельствует, что эффективный препарат с диклофенаком натрия для местного применения должен представлять собой эмульгель, состоящий из раствора карбомера, гидрофобной фазы, эмульгатора и консерванта. Количество органического растворителя для растворения диклофенака натрия должно быть минимально достаточным.
Ф
ЛИТЕРАТУРА
1. Горячев Д.В. Эффективность и безопасность нестероидных противовоспалительных препаратов в лекарственных формах для наружного применения / Д.В. Горячев // Хим.-фарм. журнал. — 2007. — №11. — С. 1837—1841.
2. Насыбуллина Н.М. Нестероидные противовоспалительные препараты и их лекарственные формы / Н.М. Насыбуллина // Хим-фарм. журнал. — 1999. — №2. — С. 30—35.
3. Бадокин В.В. Вольтарен как эталон НПВП в современной ревматологии / В.В. Бадокин // РМЖ. — 2007. — Т.15. - №5. — С. 335—339.
4. Карманова Т.М. Сравнительная оценка уровня требований к качеству диклофенака натрия / Т.М. Карманова, Е.Л. Ковалева, Н.П. Садчикова, В.Л. Багирова // Фармация. — 2002. — №10. — С. 13—15.
5. Попков В.А. Твердые дисперсии с полиэтиленгликолями в фармации/ В.А.Попков, В.Ю. Решетняк, Н.Н. Краснюк, Ю.В. Сковпень // Фармация. — 2005. — №3. — С. 39—42.
6. Гаврилин М.В. Исследование влияния взаимодействия ВМС с лекарственными веществами на их биофармацевтические характеристики. — Автореф. дисс. на соиск. уч. ст. докт. фарм. н. — Пятигорск, 2001. — 43 С.
7. Сковпень Ю.В. Исследование твердых дисперсий малорастворимых лекарственных веществ. — Автореф. дисс. на соиск. уч. ст. канд. фарм. н. — Москва, 2002. — 21 С.
8. Насыбуллина Н.М. Экспериментально-теоретическое обоснование технологии и состава геля пироксикама / Н.М. Насыбуллина, К.В. Алексеев, М.М. Астраханова // Фармация. — 1998. — №5. — С. 20—22.
9. Алексеев К.В. Изучение осмотической активности гелей на основе редкосшитого акрилового полимера / К.В. Алексеев, О.Л. Бондаренко // Фармация. — 1989. — №1. — С. 22—25.
10. Джавахян М.А. Разработка составов и технологии мягких лекарственных форм гипо-рамина.— Автореф.дисс.на соиск.уч.ст.канд.фарм.н. — Москва, 2006. - 21 С.
11. Кусова РД. Разработка геля и эмульсионной мази с маслом лоха // Фармация. — №6. — С. 30—32.
12. Центурион С. Увлажняющие средства / С. Центурион, Р. Шварц, И. Томас // Косметика и медицина. — 2002. — №5. — С. 26—38.
13. Вайсберг А., Проскауэр Э., Риддик Дж., Тупс Э. Органические растворители. Физические свойства и методы очистки. — М.: Изд-во «Иностранная литература», 1958.
14. Беликов О.Е. Консерванты в косметике и средствах гигиены / О.Е. Беликов, Т.В. Пучкова. — М.: Школа косметических химиков, 2003. — 250 С.
15. Гаврилин М.В. Методы получения и анализа диметилсульфоксида / М.В. Гаврилин, Г.В. Сеньчукова, Е.В. Компанцева // Хим-фарм.журнал. — 2000. — Т. 34. — №9. — С. 35—38.
16. Белякова А. Парабены - новые исследования, новые сомнения.../ А. Белякова, В. Мелихова, С. Хоронжак // Косметика & медицина. - 2007. — №6. - С. 56—57.
17. Легин Г.Я. Консервация косметических изделий и эффективные современные консерванты // Г.Я. Легин, Н.М. Шехтман, В.М. Андреев. - Пищевая промышленность. Серия 8. Парфюмерно-косметическая и эфирномасличная промышленность. Обзорная информация. — 1983, выпуск 3, 36 С.
18. С.5 07.01. — 19Р2.31 О применении парабенов. The truth about parabens / I toe Rudi (англ.) Spec.Chem. Mag. 2005, 25, №10, C. 22—26. Англ.
