CC BY
41
K^fvlребёнка
¡нфекцп в д1тей / Infections in Children
УДК 616-092:612.017.1+616.24-002-022:616.9-053.2/.6 РЫМАРЕНКО Н.В.
ГУ «Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского», г. Симферополь
АНАЛИЗ СЛУЧАЕВ ПНЕВМОЦИСТНОЙ ПНЕВМОНИИ У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ДЕТЕЙ В АР КРЫМ
Резюме. В статье проведен анализ развития пневмоцистной пневмонии у 8 ВИЧ-инфицированных детей в возрасте до 2 лет. Дана характеристика основных клинико-лабораторных показателей и лечебных мероприятий.
Ключевые слова: пневмоцистная пневмония, ВИЧ-инфекция, дети.
Пневмоцистная пневмония (ПЦП) — одна из наиболее часто встречаемых и опасных оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных детей, особенно грудного и раннего возраста, относящаяся к СПИД-индикаторным заболеваниям. Заболеваемость ПЦП резко снизилась, но не исчезла после внедрения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) и повсеместного использования медикаментозной профилактики бисептолом (три-метопримом/сульфаметоксазолом), которая назначается всем ВИЧ-инфицированным детям начиная с 1-го месяца жизни и проводится как минимум до 1 года. Широкомасштабное применение ВААРТ повлияло на снижение частоты развития ПЦП среди ВИЧ-инфицированных детей с 1,3 до 0,5 % случаев [1]. Одной из причин продолжающегося выявления ПЦП у ВИЧ-инфицированных детей в Украине является растущее число случаев инфицирования детей ВИЧ при грудном вскармливании от матерей, серонегативных во время беременности, но заразившихся от ВИЧ-позитивных половых партнеров в периоде кормления ребенка грудью. В этом случае ни мать, ни ребенок не диагностированы как ВИЧ-инфицированные, соответственно, не получают профилактическое лечение ПЦП бисептолом. Такие дети впервые тестируются на ВИЧ, попадая в медицинские учреждения, по клиническим показаниям, имея одну или несколько тяжелых оппортунистических инфекций. Кроме того, ПЦП часто диагностируется у ВИЧ-инфицированных детей из социально неблагополучных семей, которым еще не назначена ВААРТ, а мать самовольно прервала профилактическое лечение бисептолом. Пик заболеваемости ПЦП приходится на возраст 3—6 месяцев, она может протекать как самостоятельно, так и совместно с другими оппортунистическими инфекциями (цитомегало-
вирусной инфекцией, туберкулезом) [1]. Смертность при отсутствии специфического лечения среди больных ПЦП составляет 100 %, тогда как у пациентов, получающих терапию, — 15—20 %, а если они нуждаются в респираторной поддержке — 60 % [2].
Пневмоцисты — это одноклеточные эукариоты, которые проходят три стадии развития: спорозоит, трофозоит и цисту. Именно трофозоиты и цисты обнаруживаются в легких и плевральной жидкости. Возбудителем заболевания у человека является Pneumocystis jiroveci, причем в 30 % случаев от больных ПЦП выделяют сразу несколько штаммов возбудителя. Филогенетически пневмоцисты более всего сходны с грибами, однако обладают некоторыми свойствами, нетипичными для грибов, а именно: устойчивостью к обычным противогрибковым средствам (амфотери-цину и азолам) и малым числом копий генов рибосо-мальной РНК (в то время как у большинства грибов насчитываются сотни копий этих генов) [3].
Известно, что ВИЧ-инфицированные дети первого года жизни имеют повышенный риск развития ПЦП, так как заболевание у них может возникнуть при незначительном снижении CD4-лимфоцитов, в отличие от ВИЧ-инфицированных детей старшего возраста. Кроме того, число CD4-лимфоцитов у грудных детей может снизиться до критических показателей очень быстро, что также способствует развитию ПЦП [3]. Считается, что ПЦП развивается в результате реактивации латентной инфекции по мере снижения иммунитета, однако немаловажное значение имеет и аэрозольный путь заражения. Описаны случаи первичной инфекции у медицинских работников,
© Рымаренко Н.В., 2013 © «Здоровье ребенка», 2013 © Заславский А.Ю., 2013
ухаживающих за больными [3]. Нарушение функции легких при ПЦП происходит в результате эрозии альвеолярной стенки, приводящей к разрушению альве-олоцитов и нарушению целости эпителия и базальной мембраны. Разрушение альвеол сопровождается клеточной инфильтрацией, интерстициальным фиброзом и нарастающим воспалением. Прогрессирование инфекции приводит к гипертрофии межальвеолярных перегородок, возникает интерстициальный отек и, как следствие, нарушение газообмена [3].
Первоначальные клинические признаки ПЦП включают лихорадку, одышку, усиливающуюся при физической нагрузке или беспокойстве, непродуктивный кашель, снижение массы тела. К ним присоединяются признаки дыхательной недостаточности в виде раздувания крыльев носа, втяжения податливых мест грудной клетки во время вдоха, бледности (с серым оттенком) кожных покровов, периорального цианоза [1—4]. Значительное снижение показателя сатурации ^р02 меньше 80 %) при ПЦП является основным клиническим симптомом и важнейшим диагностическим признаком. При аускультации легких могут выслушиваться двусторонние влажные хрипы в нижних отделах.
Изменения в легких, выявляемые при рентгенографии грудной клетки, обычно неспецифичны. Могут обнаруживаться околокорневые интерстици-альные инфильтраты в виде «бабочки» («матового стекла», «ватных легких») либо сетчатая перестройка легочного рисунка. На компьютерной томографии (КТ) легких — гомогенные затемнения, уплотнение легочной ткани, очаговые тени, расширение междолевых щелей и тонкостенные кисты [1]. Основную диагностическую роль в подтверждении этиологии заболевания играет микроскопия окрашенных мазков образцов индуцированной мокроты или отделяемого, полученного при бронхоальвеолярном лаваже, с выявлением цист возбудителя.
Целью настоящего исследования было изучение особенностей течения ПЦП у ВИЧ-инфицированных детей грудного и раннего возраста, находившихся на лечении в КРУ «Детская инфекционная клиническая больница» г. Симферополя в периоде с 2007 по 2013 год.
Материалы и методы исследования
Под нашим наблюдением находились 8 ВИЧ-инфицированных детей (5 девочек и 3 мальчика) в возрасте от 22 дней до 2 лет, с лабораторно подтвержденным диагнозом ПЦП. Из общего количества обследованных 5 детей были рождены ВИЧ-инфицированными женщинами, состоящими на диспансерном учете, а у 3 больных ВИЧ-инфекция впервые выявлена в стационаре, куда они госпитализировались со следующими диагнозами: острая кишечная инфекция — у 1 больного; ОРВИ. Му-ковисцидоз, саркоидоз (?) — у 1 больного; об-структивный бронхит, пневмония — у 1 больного.
Данные, представленные в табл. 1, свидетельствуют, что факторами риска вертикальной трансмиссии ВИЧ со стороны матерей являлись: продвинутая ста-
дия ВИЧ-инфекции на момент беременности и родов, отсутствие ПВТ (или нерегулярный прием препаратов), преждевременные роды и родоразрешение естественным путем. Факторами риска инфицирования ВИЧ со стороны детей были: отсутствие информации о ВИЧ-инфекции у матери, низкий вес при рождении, грудное вскармливание.
При лабораторном обследовании всем больным, помимо тестирования на ВИЧ методом ИФА (детям старше 18 мес.) и выявления ДНК ВИЧ методом ПЦР (детям младше 18 мес.), производился также подсчет вирусной нагрузки ВИЧ (ВН) и количества СD4-лимфоцитов. Кроме того, проводились стандартные лабораторные исследования крови, мочи, кала; биохимические исследования крови и ликвора; микроскопическое и бактериологическое исследования крови, ликвора, мокроты, отделяемого носоглотки, мочи, кала; выявление антигенов и антител к вирусам (ИФА, ПЦР).
Результаты и обсуждение
Результаты исследований показали, что сроки появления клинических признаков ПЦП зависели от пути заражения ВИЧ. ПЦП развилась в первые 3 месяца жизни (в возрасте 22 дней, 1,5 мес., 2 и 3 мес.) у 4 детей, инфицированных ВИЧ перинатально. У остальных 4 детей, инфицированных через грудное молоко, заболевание проявилось в более поздние сроки — в 6 мес., 8 мес., 1 и 2 года.
Основные синдромы и симптомы ВИЧ-инфекции, выявленные у больных, представлены в табл. 2. Такие клинические признаки, как регресс массы тела (накануне госпитализации) и гепатолиенальный синдром, наблюдались абсолютно у всех больных. У большинства ВИЧ-инфицированных детей (62,5 %) отмечалась генерализованная лимфаденопатия, у остальных (37,5 %) периферические лимфатические узлы не пальпировались.
Обращает на себя внимание достаточно высокий процент (37,5 %) развития у больных ВИЧ-энцефалопатии, опасность которой заключается в том, что на фоне проведения ВААРТ ее проявления могут купироваться не полностью, с сохранением в последующем когнитивной дисфункции.
Основные клинические симптомы и особенности течения ПЦП у обследованных больных представлены в табл. 3.
Данные свидетельствуют, что у всех обследованных ПЦП протекала типично: превалировало острое начало заболевания, тяжесть состояния больных была обусловлена дыхательной недостаточностью, и абсолютно все дети нуждались в респираторной поддержке в условиях ОИТ.
ПЦП была не единственной инфекцией, выявленной у больных, она протекала в сочетании с кандидозом, туберкулезом, ЦМВ-инфекцией, криптоспоридиозом, бактериальными инфекциями респираторного тракта (табл. 4). Однако наиболее часто ПЦП сочеталась с кандидозом, который выявлялся у 100 % больных.
После проведения микроскопического исследования отделяемого из верхних дыхательных путей или мокроты и обнаружения пневмоцист всем больным была выставлена IV клиническая стадия ВИЧ-инфекции (классификация ВОЗ, 2012).
Результаты основных лабораторных исследований, проведенных у обследованных больных, представлены в табл. 5.
Анализ результатов лабораторных исследований показал, что у всех детей при поступлении в стационар сатурация была значительно снижена, что явилось решающим диагностическим фактором для установления предварительного диагноза ПЦП. Кроме того, в общем анализе крови отмечалась анемия 1—11 степени у 8 (100 %) больных, лейкопения и тром-боцитопения — у 2 детей (25 %). У 1 ребенка 2 лет,
инфицированного ВИЧ парентеральным путем, с клиническими проявлениями лимфоидного интер-стициального пневмонита уровень лейкоцитов при поступлении в стационар достигал 42,0—45,0 • 109/л, свидетельствуя о гиперактивации иммунной системы. Высокие показатели тимоловой пробы, которая увеличивалась в среднем в 2,8—5,6 раза, наблюдались также у всех без исключения обследованных.
В соответствии с уровнем СD4-лимфоцитов очень тяжелая степень иммуносупрессии была установлена у 3 (37,5 %) больных, тяжелая — у 4 (50 %), умеренная степень — у 1 (12,5 %) ребенка (классификация ВИЧ-ассоциированного иммунодефицита, ВОЗ, 2012).
Результаты рентгенографии грудной клетки выявили сетчатую перестройку легочного рисунка у 5
Таблица 1. Основные данные анамнеза жизни обследованных ВИЧ-инфицированных детей (п = 8)
Дети (n = 5 (62,5 %)), рожденные ВИЧ-инфицированными женщинами, состоящими на диспансерном учете Дети (п = 3 (37,5 %)) с впервые поставленным диагнозом ВИЧ-инфекции по клиническим показаниям
Клиническая стадия ВИЧ-инфекции у матерей на момент родов: I стадия — у 3 женщин, III стадия — у 2 Обследование матерей во время беременности: дважды негативный результат ИФА ВИЧ — у 2 женщин, негативный результат экспресс-теста на ВИЧ в момент родов — у 1
ПВТ у матерей: ПВТ тремя АРВ-препаратами (с 24, 25, 26 и 27-й недель беременности) получали 4 женщины, не получала ПВТ 1 женщина, т.к. не наблюдалась по беременности ПВТ матерям не проводилась, так как все женщины на момент родов были серонегативны к ВИЧ
Способ родоразрешения: кесаревым сечением — у 2 женщин (у одной — в связи с развитием генерализованной туберкулезной инфекции, у второй — плановое), естественные роды — у 3 Способ родоразрешения: естественным путем у всех 3 женщин
Срок гестации на момент родов: 34-35 недель — у 3 детей, 37 нед. — у 1, 39 нед. — у 1 Срок гестации на момент родов: 40-41 неделя у всех 3 детей
Вес детей при рождении: менее 2 кг — 2 детей, 2 кг — 1, более 2 кг — 2 Вес при рождении: более 3,5 кг у всех 3 детей
ПВТ у детей: AZT в течение 7 дней получили 4 ребенка, AZT в течение 28 дней — 1 ПВТ детям не проводилась, так как все женщины на момент родов были серонегативны к ВИЧ
Вскармливание: искусственное — у 3 детей, грудное — у 2 (несмотря на полную информированность женщин о возможном заражении ребенка ВИЧ при грудном вскармливании) Вскармливание грудное — 3 детей
Обследование детей на ВИЧ: 1-е исследование ДНК ВИЧ методом ПЦР имело негативный результат у 1 ребенка (в возрасте 1 мес.), позитивный результат — у 4 детей (в возрасте 15 дней — 1,5 мес.). Второе исследование — позитивный результат у всех 5 детей Обследование на ВИЧ проводилось в стационаре в соответствии с клиническими показаниями: позитивный результат ПЦР ДНК ВИЧ — у 2 детей (в возрасте 8 мес. и 1 год); позитивный результат ИФА — у 1 ребенка (в возрасте 2 лет). Выявление ВИЧ-инфекции у матерей проводилось в связи с обнаружением ВИЧ-инфекции у детей. Серопозитивны к ВИЧ 2 женщины (а также их половые партнеры). Серонега-тивна к ВИЧ 1 женщина (как и ее половой партнер)
Наиболее вероятный путь инфицирования ВИЧ: анте-или интранатальный — у 4 детей, через грудное молоко — у 1 (ребенок, у которого первый результат ПЦР ДНК ВИЧ был отрицательный, а второй — положительный) Наиболее вероятный путь инфицирования ВИЧ: грудное вскармливание - 2 ребенка; парентеральный — 1 ребенок
Профилактическое лечение ПЦП бисептолом не получали все 5 детей: у 4 детей матери не считали нужным проводить назначенное профлечение; у 1 ребенка ПЦП развилась до достижения 1 мес. жизни Профилактическое лечение ПЦП бисептолом не получали все 3 детей в связи с отсутствием ВИЧ-инфекции на момент рождения
Примечания: ПВТ — профилактика вертикальной трансмиссии ВИЧ от матери к ребенку; АРВ-препа-раты — антиретровирусные препараты.
(62,5 %) больных, очаговые инфильтраты — у 2 (25 %), мелкие двусторонние множественные узелковые инфильтраты в прикорневой зоне и в нижних отделах легких — у 1 (12,5 %) ребенка.
Начиная с первого/второго дня госпитализации специфическое лечение ПЦП бисептолом (триме-
топримом/сульфаметоксазолом) было назначено 6 больным (75 %) из 8 обследованных. Доза препарата составляла 20 мг/кг/сут (по триметоприму), внутривенно, разделенная на 3—4 введения. Курс лечения — 21—28 дней. У 2 детей в возрасте 8 мес. и 2 года как ВИЧ-инфекция, так и ПЦП были заподозрены на ос-
Таблица 2. Основные синдромы ВИЧ-инфекции, выявленные у обследованных больных, п = 8 (100 %)
Клинические признаки Количество детей
Генерализованная лимфаденопатия 5 (62,5)
Гепатоспленомегалия 8 (100)
Увеличение околоушных слюнных желез 1 (12,5)
Снижение (регресс) массы тела 8 (100)
Лимфоидный интерстициальный пневмонит 1 (12,5)
ВИЧ-энцефалопатия (потеря приобретенных навыков) 3 (37,5)
Таблица 3. Основные клинические признаки ПЦП, выявленные у обследованных больных, п = 8 (100 %)
Клинические признаки Количество детей
Начало заболевания: — острое — постепенное (до 2-3 недель) 5 (62,5) 3 (37,5)
Общее состояние на момент госпитализации: — тяжелое — средней тяжести 7 (87,5) 1 (12,5)
Лихорадка 7 (87,5)
Сонливость 8 (100)
Одышка 8 (100)
Мелкопузырчатые хрипы при аускультации легких 5 (62,5)
Бледность кожных покровов, серый оттенок кожи, цианоз носогубного треугольника 8 (100)
Резкое снижение аппетита 8 (100)
Необходимость пребывания в отделении интенсивной терапии для проведения респираторной поддержки 8 (100)
Таблица 4. Оппортунистические и другие инфекции, протекающие одновременно с ПЦП, п = 8 (100 %)
Инфекции Количество детей
Рецидивирующие инфекции респираторного тракта 4 (50)
Кандидозный стоматит 8 (100)
Внелегочный туберкулез (менингит) 1 (12,5)
Легочный туберкулез 1 (12,5)
ЦМВ-инфекция с поражением легких, печени, центральной нервной системы 2 (25)
Криптоспоридиоз (с диарейным синдромом) 1 (12,5)
Таблица 5. Результаты лабораторных исследований ВИЧ-инфицированных больных с ПЦП (п = 8)
Лабораторный показатель Минимум/максимум M ± m
Гемоглобин, г/л 67,0/103,0 84,9 ± 4,7
Сатурация — насыщение гемоглобина кислородом, % 76,0/88,0 81,1 ± 2,0
Лейкоциты, х 109/л 3,5/45,0 8,1 ± 1,9
Тромбоциты, х 109/л 50,0/234,0 144,9 ± 20,7
Тимоловая проба, ед. 11,0/22,5 16,3 ± 1,4
ВН ВИЧ, ^ копий/мл 4,1/6,8 6,2 ± 0,3
СD4-лимфоциты, % 6,0/33,0 22,0 ± 3,5
СD4-лимфоциты, абс. 110/1765 1102,0 ± 199,8
новании имеющихся клинических симптомов и впервые выявлены только на 10-й и 12-й день от момента госпитализации, поэтому этим детям специфическое лечение ПЦП было начато позже (соответственно на 10-й и 12-й день). Одновременно с бисептолом всем больным назначали глюкокортикостероиды в дозе 1—2 мг/кг/сут (по преднизолону) внутривенно в течение 7—10 дней. В программу лечения входила также терапия других оппортунистических инфекций, выявленных у больных, для чего использовали соответствующие препараты (антибиотики широкого спектра действия, флуконазол, противотуберкулезные препараты, ганцикловир). С целью профилактики развития бактериальных инфекций всем больным назначался иммуноглобулин для внутривенного применения (биовен моно).
В течение первой недели после установления диагноза и начала лечения бисептолом всем больным была назначена ВААРТ, причем схема AZT + + 3TC + LPV/r использовалась у 5 детей, ABC + 3TC + + LPV/r - у 1 ребенка и AZT + 3TC + NVP - у 2 детей. Переносимость препаратов у большинства больных была хорошей. Тяжелая токсическая реакция на AZT, которая проявилась развитием анемии со снижением гемоглобина до 35 г/л на 2-м месяце получения ВААРТ, наблюдалась у 1 (12,5 %) ребенка.
Проведенное лечение было успешным у 7 (87,5 %) детей, которые живы по настоящее время, получают ВААРТ, имеют стабильные показатели иммунного статуса и неопределяемый уровень вирусной нагрузки ВИЧ. У 1 (12,5 %) ребенка, у которого как ВИЧ-инфекция, так и ПЦП были впервые заподозрены и выявлены в 8 месяцев, практически в терминальной стадии заболевания, когда показатель СD4-лимфоцитов уже снизился до критического уровня и составлял всего 8 % (110 клеток/мл), заболевание окончилось смертью, несмотря на проводимую терапию.
Заключение
Таким образом, ПЦП остается одной из частых причин заболеваемости и смертности у детей с иммунодефицитом, обусловленным ВИЧ-инфекцией. Решение проблемы снижения количества случаев развития ПЦП у ВИЧ-инфицированных детей в Украине лежит в двух плоскостях. Во-первых, необходима ранняя диагностика ВИЧ-инфекции у детей,
Римаренко Н.В.
АУ «Кримський державний медичний унверситет Im.C.I. Георг1евського», м. С1мферополь
AHAAÍ3 ВИПАДЮВ ПНЕВМОЦИСТНОТ ПНЕВМОНИ У ВiA-iHФiKОВAHИX ДЛЕЙ В АР КРИМ
Резюме. У статп наведений аналiз розвитку пневмо-цистно1 пневмони у 8 ВШ-шфшованих дггей bíkom до 2 poKiB. Подана характеристика основних клшко-лабора-торних показниыв i л^вальних захoдiв.
Kro40BÍ слова: пневмоцистна пневмотя, ВIЛ-iнфекцiя, дни.
рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами, которая бы проводилась с помощью вирусологических тестов (ПЦР) уже через 48 часов после рождения, а не с 1 месяца, как принято до настоящего времени. При выявлении положительного результата ПЦР ребенку необходимо сразу же начинать ВААРТ. Такая тактика позволит предупредить прогрессию ВИЧ-инфекции с развитием тяжелых оппортунистических инфекций уже в периоде новорожденности у детей, которые инфицировались ВИЧ антенатально [1]. Во-вторых, необходима своевременная диагностика ВИЧ-инфекции у детей, которые заразились от матерей, серонегативных к ВИЧ во время беременности, но инфицировавшихся от своих половых партнеров в периоде кормления ребенка грудью. В подобных случаях мать даже не догадывается о том, что она инфицирована ВИЧ, и может заразить своего ребенка через грудное молоко. В данной ситуации диагностика ВИЧ-инфекции у ребенка основывается только лишь на знании педиатрами (семейными врачами) основных клинических проявлений заболевания, их интересе к этой проблеме и понимании, что своевременное проведение такому ребенку тестирования на ВИЧ подчас равноценно его шансу выжить. Кроме того, в условиях продолжающейся в нашей стране эпидемии ВИЧ-инфекции врач любой специальности обязан обращать внимание на анамнестические и клинические признаки, которые могут свидетельствовать о наличии данного заболевания, независимо от диагноза (инфекционного или неинфекционного), по поводу которого обследуется или уже наблюдается ребенок. В случае выявления у ребенка клинических признаков, характерных для ВИЧ-инфекции, необходимо активно предлагать и проводить тестирование на ВИЧ (после получения на то добровольного согласия родителей).
Список литературы
1. Клжчна настанова «Медична допомога дтям, хворим на В1Л-тфекцию». — К..:K.I.C, 2013. — 207с.
2. Бартлетт Дж. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции. 2009—2010 / Дж. Бартлетт, Дж. Гамант, П. Фам. — М.: Р.Валент, 2010. — 490с.
3. Zeichner S.L. Textbook of Pediatric HIV Care / Zeichner S.L., Read J.S. — USA: Cambridge University, 2005. — 600р.
4. Хоффман К.К. Лечение ВИЧ-инфекции 2011/К.К. Хоффман, Ю.К.. Рокштро. — М.: Р.Валент, 2012. — 736 с.
Получено 25.09.13 □
Rymarenko N.V.
State Institution «Crimean State Medical University named after S.I. Georgiyevsky», Simferopol, Ukraine
ANALYSIS OF CASES OF PNEUMOCYSTIS PNEUMONIA IN HIV-INFECTED CHILDREN IN THE AUTONOMOUS REPUBLIC OF CRIMEA
Summary. The article analyzes the development of Pneumocystis pneumonia in 8 HIV-infected children under the age of 2 years. Characteristics of main clinical and laboratory parameters and treatment are provided.
Key words: pneumocystis pneumonia, HIV infection, children.
