CC BY
20
Анализ скорости набора пациентов в международных мультицентровых клинических
исследованиях
Analysis of the rate of patient recruitment in international multicenter clinical studies
Милованов Святослав Сергеевич
специалист по клиническим исследованиям.
Россия, Москва, E-mail: milovanovss@gmail. com
Milovanov Svyatoslav S.
Clinical Specialist.
Russia Moscow, E-mail: [email protected]
Аннотация.
Клинические исследования на сегодняшний день это динамично развивающаяся и открытая область медицины. Открытая именно из-за заболеваний, как таковых и не знающих границ в своем распространении. Поскольку пациенты могут находиться в самых разных странах, то и успех того или иного клинического исследования зависит именно от возможностей вовлечь пациента в исследование. С какой скоростью вовлечение происходит отражается на ходе всего исследования.
Annotation.
Clinical research today is a dynamic and open field of medicine. Open precisely because of the disease, as such, and do not know the boundaries in its distribution. Since patients may be located in a wide variety of countries, the success of a clinical study depends on the possibilities to involve the patient in the study. How fast is doing the involvement will reflect in the whole duration of the study.
Ключевые слова: скорость набора пациентов.
Key words: rate of recruitment.
Клинические исследования как многоступенчатый многозадачный комплекс необходимых целенаправленных действий в основе своей требует вовлечения пациентов или добровольцев. (ICF GCP E6(R1) Step 4 version dated 9 November 2016). Важной составляющей проведения клинического исследования является время, потраченное на исследование. Увеличение длительности времени исследования увеличивает финансовые траты на спонсора исследования. С.Завидова (2011) приводит результаты IMS Health по 2007 году, согласно которым каждый дополнительный день исследования стоил компаниям - спонсорам 37 тысяч долларов США и, одновременно, потери от непроданного продукта составляли цифры на два три порядка выше - от 0,6 - 8,0 млн долларов США до 23 млн. долларов США. (Завидова С. 2011). Общая длительность исследования постоянно увеличивается, в частности в связи со сложностью протоколов и, как следствие, количеством информации, требуемой от сайта. В частности, PhRMA в 2015 году приводит данные по количеству страниц регистрационных карт и критериев включения пациентов в протоколах от 2000 года (55 и 31 соответственно) и от 2011 года (171 и 46), что соответствует увеличению на 227% и 58% соответственно.
Набор пациентов происходит в самом начале исследования любой фазы - в рекрутинговый период. Активность исследовательских сайтов в этот период влияет на длительность этого периода, а в конечном итоге на стоимость исследования и длительность всего исследования. IGEA Pharmaceutical club (2018) расценивает рекрутинговый период как один из барьеров клинических исследований.
Целью данного анализа ставилось ретроспективно просмотреть набор пациентов в различных сайтах, участвующих в международных мультицентровых клинических исследованиях с учётом разных факторов.
Проанализировано 69 сайтов в России, Украине и Белоруссии за период 2008 по 2017 года. Данные представлены на рисунке 1.
Общее количество сайтов сайтов, абсолютное число / %
Рисунок 1. Общее количество сайтов
Мы взяли методику определения скорости набора Eric B. Lynam and co. (2012) и модифицировали её разделив количество пациентов, включенных в исследвоание и количество фактических месяцев затраченных сайтом на вовлечение пациента в исследование. Сайты распределили на четыре категории в зависимости от скорости набора пациентов в месяц (30 дней):
- молчащие сайты - со скоростью набора - 0 пациентов в месяц;
- низкорекрутинговые - скорость набора от 0,01 до 0,19 пациентов в месяц (то есть 1 пациент за пять месяцев);
- среднерекрутинговые - скорость набора от 0,20 до 0,89 пациентов в месяц (то есть 1 пациент за 5 -1,4 месяца);
- высокорекрутинговые - скорость набора от 0,90 до 3 пациентов в месяц, то есть 1 пациент за 1,1 - 0,3
месяца).
■ Молчащие ■ Низкорекрутинговые ■ Среднерекрутинговые В Высокорекрутинговые
Рисунок 2. Распределение сайтов по скорости набранных пациентов
Рисунок 2 показывает, что количество центров, в которых на всем протяжении исследования не было пациентов составляло 37%. Наши данные сопоставимы с данным NCBI за 2010 год где процент сайтов не набравших пациентов достигал 50%. Такой высокий процент влияет на длительность исследования.
Распределение ранжированных центров по скорости набора в различных странах представлено на рисунке 3.
Распределение центров по скорости набора в различных странах 100%
чо ОЧ
<0 О
I-
>5 ГО
и
О <0
80% 60% 40% 20% 0%
Высокорекрутинговые
Среднерекрутинговые
Низкорекрутинговые
Молчащие
РОССИЯ
14
17
УКРАИНА
БЕЛОРУССИЯ
Рисунок 3. Распределение центров по скорости набора в различных странах.
Данные рисунка 3 показывают отсутствие молчащих сайтов в некоторых странах, что связано на наш взгляд с общим количеством международных мультицентровых исследований. По данным clinicaltrial.gov в России период с 2008 по 2017 года проведено 2744 исследования, на Украине - 1143 и в Белоруссии - 135 исследований.
Распределение исследований в центрах по нозологическим единицам представлено на рисунке 4.
Распределение исследований в центрах по нозологическим единицам
21%
39% ■ Рак головы и шеи Тромбоцитопеническая Пурпура ■ Рак прямой кишки
27% ■ Рак легких
13% 1
Рисунок 4. Распределение исследований в центрах по нозологическим единицам. Данные рисунка 4 показывают, что онкология в указанный период превалировала в исследованиях, что сопоставимо с общей тенденцией роста исследований в области онкологии.
6
3
1
7
3
1
9
0
9
0
Вопросы студенческой науки
Выпуск №5 (33), май 2019
100% 90% 80% 70% 60% 50°% 40% 30% 20% 10% 0%
1
У
/
I
/
2 9
14
У
Нозологии
Высокорекрутинговые
I Среднерекрутинговые
Низкорекрутинговые
Молчащие
2
4
4
7
6
1
6
3
Рисунок 5. Распределение ранжированных центров в зависимости от нозологии.
Рисунок 5 показывает, что исследователи сталкиваются с отсутствием пациентов для исследования при всех патологиях и процент таких центров составляет от 15 до 40%. Очевидно, что такой процент молчащих сайтов прямо влияет на длительность набора. Также видно, что в случае с раком прямой кишки высокий процент молчащих сайтов (33%) компенсируется более высоким процентом высокорекрутинговых сайтов (44%), однако это является исключением и общая тенденция это большой процент молчащих сайтов и маленький -высокорекрутинговых.
В дальнейшем мы проанализировали
1. Опыт исследователя;
2. Потенциально заявленный в начале исследования план по набору пациентов.
По опыту исследователя сайт распределили на три категории
- с опытом работы до 4 лет - начинающие
- с опытом работы от 4,1 до 6,9 лет - опытные
- с опытом работы больше 7 лет - с большим опытом работы
100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
14
15
I
с опытом работы до 4 с опытом работы от 4,1 с опытом работы лет до 6,9 лет больше 7 лет
опыт работы главного исследователя в клинических исследованиях
Высокорекрутинговые
Среднерекрутинговые
Низкорекрутинговые
Молчащие
5
2
3
4
3
4
4
8
3
Рисунок 6. Распределение центров с разным опытом работы главного исследователя.
Анализ показывает картину двухкратного большего процента молчащих сайтов (43%) в центрах с опытом работы главного исследователя более 7 лет. Данный факт можно трактовать как большую активность в поиске пациентов молодых исследователей зарабатывающих себе репутацию, однако этот процент активности уходит в низкий рекрутинг. Количество высокорекрутинговых сайтов примерно одинаково во всех группах.
Сайты потенциально имевшие пациентов и планировавшие набрать определенное количество пациентов распределены в четыре группы:
- до 1 пациента - низкий потенциал набора пациентов;
- от 1 пациента до 10 - умеренный потенциал набора пациентов;
- от 11 пациентов до 23 - средний потенциал набора пациентов;
- больше 23 пациентов - высокий потенциал набора пациентов.
100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
0
4 4
1
6 6
1
Высокорекрутинговые
Среднерекрутинговые
Низкорекрутинговые
14
Молчащие
до 1 пациента от 1 пациента от 11 пациентов Больше 23 до 10 до 23 пациентов
начальный потенциал сайта по планируемому набору пациентов
2
2
2
9
6
3
3
Рисунок 7. Распределение центров с разным изначальным потенциалом набора пациентов.
Анализ данных рисунка 7 показывает что центры, планировавшие средние наборы пациентов, как правило выполняли свои планы. Центры, которые занижали изначально планы набора не стремились к их выполнению и в следствие этого имели высокий процент полного отсутствия набора и отсутствие высокого набора. Центры изначально завышавшие свои планы по набору пациентов имели самый высокий процент полного отсутствия пациентов, но частично этот процент компенсировался наличие высокого рекрутинга (8%).
Данные об опыте главных исследователей в связи с планами по набору представлены в таблице 1
Таблица 1. Распределение сайтов по планам набора пациентов и опытностью исследователя
Молчащие %
с опытом работы до 4 с опытом работы от 4,1 до с опытом работы больше 7
лет 6,9 лет лет
до 1 пациента 33,3 33,3 33,3
от 1 пациента до 10 0 100 0
от 11 пациентов до 23 50 0 50
Больше 23 пациентов 0 72 28
Низкорекрутинговые %
с опытом работы до 4 с опытом работы от 4,1 до с опытом работы больше 7
лет 6,9 лет лет
до 1 пациента 43 57 0
от 1 пациента до 10 0 33 67
от 11 пациентов до 23 100 0 0
Больше 23 пациентов 0 100 0
Среднерекрутинговые %
с опытом работы до 4 с опытом работы от 4,1 до с опытом работы больше 7
лет 6,9 лет лет
до 1 пациента 50 50 0
от 1 пациента до 10 0 100 0
от 11 пациентов до 23 50 17 33
Больше 23 пациентов 0 100 0
Высокорекрутинговые %
с опытом работы до 4 с опытом работы от 4,1 до с опытом работы больше 7
лет 6,9 лет лет
до 1 пациента 0 0 0
от 1 пациента до 10 25 25 50
от 11 пациентов до 23 25 50 25
Больше 23 пациентов 0 100 0
Анализ данных таблицы 1 в первую очередь необходим для молчащих сайтов, которые не набрали ни одного пациента. Среди молчащих сайтов, изначально оценивающих свой потенциал набора пациентов как высокий - нет исследователей с опытом работы до 4 лет.
Среди молчащих сайтов все группы исследователей, которые оценивали потенциал как низкий участвовали в исследовании по тромбоцитопенической пурпуре, то есть редко встречающееся заболевание.
Молчащие сайты с опытными главными исследователями и с большим опытом завышали потенциальный набор пациентов, что требует дополнительного анализа
Среди высокорекрутинговых сайтов у исследователей с различным опытом участия в исследованиях отсутствуют сайты, оценивающие изначально потенциал набора пациентов как низкий.
Таким образом, анализ скорости набора пациентов в международные мультицентровые клинические исследования выявил некоторые возможности сайта по проведению заданного исследования с учётом исходных данных опыта исследователя и запланированного набора пациентов, что позволит в дальнейшем прогнозировать длительность набора пациентов.
Список используемой литературы:
1. Елена Калиновская. В России более чем на 20% снизилось количество разрешений на клинические исследования. Фармацевтический вестник. 6 октября 2017 // https://pharmvestnik.ru/content/news/v-rossii-bolee-chem-na-20-snizilosj-6-10-17.html.
2. Завидова Светлана. Медицинский вестник // №8 (549). - 18 марта 2011 г. -С.17.
3. Перечень жизнеугрожающих и хронических прогрессирующих редких (орфанных) заболеваний, приводящих к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности // https://www.mzsocial-rk.ru/dejatel-nost/organizacija-lekarstvennogo-obespechenija/orfannye-zabolevanija/.
4. Biopharmaceutical Industry-Sponsored Clinical Trials: Impact on State Economies // Prepared for Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA).- March 2015.
5. Eric B. Lynam, M.Sc., Jiin Leaw, M.D., and Matthew B. Wiener, Pharm.D. A Patient Focused Solution for Enrolling Clinical Trials in Rare and Selective Cancer Indications: A Landscape of Haystacks and Needles // Drug Inf J. 2012 Jul; - 46(4):- P.472-478.
6. Evaluation of Clinical Trial Costs and Barriers to Drug Development. 28AUG2018 // https://www.igeahub.com/2018/08/28/evaluation-of-clinical-trial-costs-and-barriers-to-drug-development/.
7. Integrated addendum to ich e6(r1): guideline for good clinical practice e6(r2) // current step 4 version dated 9 november 2016.
8. KA Getz, RA Campo, and KI Kaitin. "Variability in Protocol Design Complexity by Phase and Therapeutic Area." Drug Information Journal 2011; 45(4):413-420; Updated data provided through PhRMA correspondence with Tufts Center for the Study of Drug Development.
9. The complete analysis of the costs and barriers to drug development in 2018. All the expenses to conduct clinical trials and the split by disease areas // https://www.igeahub.com/2018/08/28/evaluation-of-clinical-trial-costs-and-barriers-to-drug-development/.
10. Transforming Clinical Research in the United States: Challenges and Opportunities: Workshop Summary. // https: //www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK50888/.
