CC BY
3
DOI: 10.24412/2071-5315-2023-13026
Анализ сердечно-сосудистых осложнений у больных немелкоклеточным раком легкого (по данным отделения полихимиотерапии ГБУЗ НО "Городская клиническая больница № 1")
Рак легкого, в том числе немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), занимает лидирующие позиции по заболеваемости и смертности среди злокачественных новообразований как в России, так и в мире. Сердечно-сосудистые заболевания, имеющиеся у больных НМРЛ исходно, а также химиотерапевтическая кардиотоксичность, несомненно, вносят свой вклад в долгосрочную выживаемость таких больных. В связи с этим актуальной является разработка способа оценки риска сердечно-сосудистых осложнений у больных НМРЛ при различных тактиках противоопухолевого лечения. Цель исследования: в условиях реальной клинической практики построить прогностическую модель риска сердечно-сосудистых осложнений у больных НМРЛ с помощью свободной кроссплатформенной системы визуального программирования Orange и сравнить ее с моделью логистического типа программы SPSS 22.0. Проведено ретроспективное когортное исследование, в которое включено 179 больных с впервые выявленным НМРЛ, последовательно поступивших в период с января 2020 г. по декабрь 2020 г. в отделение полихимиотерапии ГБУЗ НО "Городская клиническая больница № 1" Новосибирска (145 мужчин (81%), 34 женщины (19%); средний возраст мужчин 65,17 ± 8,09 года, женщин — 64,55 ± 8,54 года). Период оценки динамики заболевания НМРЛ и сердечно-сосудистых исходов составил 2 года. Построены прогнозные модели вероятности сердечно-сосудистых событий у больных НМРЛ с использованием свободной кроссплатформенной системы визуального программирования Orange и SPSS 22.0 (модуль Регрессия). В течение 2 лет наблюдения у 179 пациентов с впервые выявленным НМРЛ отмечена высокая частота фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий: госпитализаций в связи с сердечно-сосудистыми причинами — 16,2%, фатальных исходов по всем причинам — 37,4% и вследствие сердечно-сосудистых причин — 7,8%. Было установлено, что модель 2-годичного суммарного сердечно-сосудистого риска, включающая такие показатели, как возраст, пол, стадия рака, гистологический тип, сопутствующая патология (артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность выше I функционального класса по NYHA (New York Heart Association — Нью-Йоркская ассоциация кардиологов), хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный диабет 2-го типа), варианты полихимиотерапии (цисплатин, паклитаксел, этопозид, винорелбин, пеметрексед) либо иммунотерапия, хирургическое лечение, построенная на основе нейро-сети Orange, имеет высокий коэффициент точности — 0,732 (73,2%).
Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, сердечно-сосудистые осложнения, кардио-токсичность, отдаленные исходы.
^ А.А. Филиппов1, Н.Г. Ложкина1, 2 - 3, Е.Ю. Феланюк3
1 ГБУЗ НО "Городская клиническая больница № 1", Новосибирск 2 ФГБНУ "Федеральный исследовательский центр фундаментальной
и трансляционной медицины ", Новосибирск 3 ФГАОУВО "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет "
Контактная информация: Ложкина Наталья Геннадьевна, lozhkina.n@mail.ru
64 Лечебное дело 4.2023-
Введение
Рак легкого занимает лидирующие позиции по заболеваемости и смертности среди злокачественных новообразований как в России, так и в мире. В высокоразвитых странах год от года уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний имеет тенденцию к снижению, в то время как смертность от онкологических заболеваний повышается наряду с возрастанием заболеваемости, что касается и немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ)
[1]. Прогресс в противоопухолевом лечении за последние десятилетия обусловил улучшение долгосрочной выживаемости пациентов с НМРЛ, но увеличилась частота развития кардиотоксичности, ассоциированной с полихимиотерапией (ПХТ)
[2]. Ранняя диагностика сердечно-сосудистых осложнений может повысить пользу от противоопухолевой терапии. В связи с этим необходимо выяснить исходную частоту сердечно-сосудистых заболеваний у больных НМРЛ и частоту осложнений при различных тактиках противоопухолевого лечения с целью стратификации риска, выбора наиболее оптимальной персонализированной терапии, что определяет актуальность настоящего исследования.
Цель исследования: в условиях реальной клинической практики построить прогностическую модель риска сердечно-сосудистых осложнений у больных НМРЛ.
Материал и методы
В ретроспективное когортное исследование было включено 179 больных с впервые выявленным НМРЛ, последовательно поступивших в период с января 2020 г. по декабрь 2020 г. в отделение полихимиотерапии ГБУЗ НО "Городская клиническая больница № 1" (ГКБ № 1) Новосибирска (145 мужчин (81%), 34 женщины (19%); средний возраст мужчин 65,17 ± 8,09 года, женщин — 64,55 ± 8,54 года).
В анализ включены анамнестические, демографические, доступные клиниче-
ские, биохимические данные, данные инструментальных исследований; использовалась информация из локального регистра рака легкого ГКБ № 1 Новосибирска, а также из федеральной медицинской информационной системы. Работа выполнена в соответствии с договором о сотрудничестве от 2019 г. между ФГАОУ ВО "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет" и ГКБ № 1. Данные из локального регистра были представлены в заслепленном виде.
Период оценки динамики заболевания НМРЛ и сердечно-сосудистых исходов составил 2 года.
Критерии включения в исследование:
1) пациенты обоего пола;
2) возраст от 40 до 80 лет;
3) морфологически верифицированный впервые выявленный НМРЛ;
4) подписанное информированное добровольное согласие на обработку персональных данных.
Критерии невключения:
1) морфологически верифицированный мелкоклеточный рак легкого;
2) наличие других злокачественных новообразований.
Диагноз НМРЛ был верифицирован на основании результатов комплексного обследования по оценке распространенности опухолевого процесса и морфологической верификации в соответствии с национальными клиническими рекомендациями "Злокачественное новообразование бронхов и легкого" (2021) [1]. Диагноз артериальной гипертонии (АГ) устанавливали в соответствии с рекомендациями Российского кардиологического общества (РКО) (2020), Европейского общества кардиологов (2018) — при уровне систолического артериального давления >140 мм рт. ст. и/или диастолического артериального давления >90 мм рт. ст. [3]. Диагноз хронической сердечной недостаточности (ХСН) устанавливали в соответствии с национальными рекомендациями Общества специалистов по сердечной недостаточности, РКО и Рос-Лечебное дело 4.2023
сийского научного медицинского общества терапевтов по диагностике и лечению ХСН (5-й пересмотр, 2018) [4, 5]. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) верифицировалась на основании национальных рекомендаций (2020) [6].
Были изучены 2-годовые конечные точки: летальный исход и госпитализация вследствие сердечно-сосудистых причин, таких как фибрилляция предсердий, па-роксизмальная наджелудочковая атрио-вентрикулярная тахикардия, артериальная гипотония, атеросклероз артерий нижних конечностей, внеплановая коронарная реваскуляризация, инфаркт миокарда и инсульт, нестабильная стенокардия, декомпенсация ХСН. Оценка конечных точек проводилась исследователями путем анализа медицинской документации, включая федеральную электронную базу данных.
Методы статистического анализа. Статистический анализ проводился с помощью Excel 15.0. Прогнозные модели влияния различных исследуемых параметров на вероятность событий создавались при помощи свободной кроссплатформенной системы визуального программирования Orange и нелинейной регрессионной модели логистического типа с использованием модуля Регрессия статистического пакета SPSS (версия 22).
Результаты и обсуждение
На первом этапе исследования проведен анализ частоты сердечно-сосудистых заболеваний у больных НМРЛ. Перед началом лечения НМРЛ отмечена высокая частота сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, примерно 65,4%. Артериальная гипертония встречалась у 60,3% пациентов, ИБС — у 17,8%, фибрилляция предсердий — у 9,5%, ХСН II—IV функционального класса (ФК) по NYHA (New York Heart Association — Нью-Йоркская ассоциация кардиологов) — у 2,8%. Около половины пациентов (50,1%) с сердечно-
сосудистыми заболеваниями имели сочетание 2 кардиологических патологий. Частота сопутствующей хронической об-структивной болезни легких (ХОБЛ) составила 16,8%. Сахарный диабет (СД) был обнаружен у 12,8% пациентов. По этим данным очевидно, что у пациентов с НМРЛ имела место высокая распространенность сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний.
В сравнении с ретроспективными данными австрийского центра за 5 лет: в их популяции среди пациентов с НМРЛ у 67,2% присутствовало хотя бы 1 сопутствующее сердечно-сосудистое заболевание [7].
Еще в одном ретроспективном исследовании у пациентов с НМРЛ частота СД 2-го типа была сопоставимой с таковой в настоящем исследовании [8].
Были проанализированы технологии лечения пациентов с НМРЛ: в большинстве случаев (79,1%) использовались препараты на основе платины (цисплатин, карбоплатин) в комбинации с пеметрексе-дом (35,2%), паклитакселом (22,7%) и это-позидом (9,3%). Иммунная терапия (пем-бролизумаб, эрлотиниб, бевацизумаб) проводилась в 20,9% случаев. Сопутствующие заболевания недостаточно лечились на догоспитальном этапе: частота приема ингибиторов ангиотензинпревращающе-го фермента и сартанов составила 45,0%, Р-блокаторов — 50,0%, антагонистов ми-нералокортикоидных рецепторов — 17,0%; частота проведения антитромботической терапии составила 18,0% от необходимого (в соответствии с клиническими рекомендациями). В период установления диагноза и активного лечения назначенная терапия соответствовала клиническим рекомендациям, но истинную приверженность лечению в дальнейшем при данном дизайне исследования установить было невозможно.
Химиотерапия на основе платины (цис-платин, карбоплатин) является основным методом первой линии терапии НМРЛ [9]. Лечение цисплатином повышает риск
тромбоэмболических осложнений [10]. Ви-норелбин может вызывать сердечную недостаточность, симптомы ИБС, включая инфаркты миокарда [11—13]. Паклитаксел и доцетаксел вызывают тахиаритмии и бра-диаритмии более чем в половине случаев лечения [14, 15].
В настоящем исследовании проведен анализ сердечно-сосудистых событий в течение 2 лет у больных с впервые выявленным НМРЛ. За 24 мес произошло 67 случаев летального исхода (37,4%), из них 14 (7,8%) — вследствие сердечно-сосудистых причин; выявлено 29 случаев (16,2%) госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых событий/заболеваний. В 35,7% случаев причиной смерти было прогрессирова-ние сердечной недостаточности. К другим причинам смерти относились массивная тромбоэмболия ветвей легочной артерии (ТЭЛА) — 28,6% случаев, желудочковые нарушения ритма — 21,4%, инфаркт миокарда — 14,3%.
У 29 больных, госпитализированных по сердечно-сосудистым причинам, самая ранняя госпитализация была через 4 дня и самая поздняя — через 730 дней, а большинство событий произошло в первые 6 мес после верификации диагноза НМРЛ. При анализе методов лечения этих 29 больных установлено, что 16 пациентам проводилась только ПХТ, 8 пациентам были проведены курс ПХТ и хирургическое лечение, 5 пациентам — только хирургическое лечение НМРЛ. Среди причин госпитализаций наибольшую долю составили декомпенсация ХСН (27,6% случаев), а также ТЭЛА, фибрилляция предсердий, пароксизмаль-ная атриовентрикулярная тахикардия, ишемический инсульт, острый коронарный синдром (ОКС) без подъема сегмента ST, ОКС с подъемом ST, артериальная гипотония неясного генеза, тромбоз артерий нижних конечностей (таблица).
По результатам исследования F. Kocher et al., в котором были ретроспективно оценены данные 687 человек, только 9,5% пациентов имели побочные эффекты со
Причины госпитализаций больных НМРЛ в течение 2 лет после установления диагноза
Сердечно-сосудистое осложнение Доля, %
Прогрессирование сердечной недостаточности 27,6
ТЭЛА 17,2
Фибрилляция предсердий 13,8
Пароксизмальная атриовентрикулярная тахикардия 13,8
ОКС с подъемом ST 6,9
Артериальная гипотония 6,9
Тромбоз артерий нижних конечностей 6,9
Ишемический инсульт 3,4
ОКС без подъема ST 3,4
стороны сердечно-сосудистой системы. При этом важные кардиологические события не увеличивали смертность, т.е. существенно не снижали общую выживаемость [7]. Однако эти данные не подтверждаются в других исследованиях, в том числе в настоящем.
Следующий этап исследования предполагал построение моделей риска у больных НМРЛ с применением факторного и корреляционного анализа в свободной кросс-платформенной системе визуального программирования Orange.
Вначале была построена модель 2-го-дичного риска госпитализации вследствие сердечно-сосудистых причин. Предварительному анализу были подвергнуты 80 факторов клинико-демографического, функционального, биохимического характера, а также касающихся морфологии опухоли и стадии онкологической болезни. На рис. 1 представлен скриншот таблицы, в которой видна взаимосвязь таких факторов, как возраст, пол, стадия рака, гистологический тип, сопутствующая патология (АГ, ИБС, ХСН выше I ФК по NYHA, ХОБЛ, СД 2-го типа), вариант ПХТ (цисплатин, паклитаксел, этопозид, винорелбин, пеметрексед) либо иммунотерапии, хирургическое лечение, и исхода (госпитализации). Всё это категориальные
в с D E G M 1 1 К I M N о р Q R s
ие*Оды<в£е СС СобьИи» i Пол[1г*уч( BOîpact Гиаологий(0 С»адия^ ЛГ<0не1, lAt ИБС(1дя) ХСК{3-4Ф*<№(1да) ХОБ/1(1Ди СД 1(да> Платине ПЛ НЛИМИ П£«Мрек< Вино рель ЭтоПМид ИТ Хмр.лечени
0 1 « 0 4 1 0 0 0 0 1 ] 1 0 0 0 I 0
1 t 71 Cl 2 1 0 0 1 0 о а 0 0 0 D 0 1
0 «0 г î 0 0 e: 0 о 0 1 0 0 0 0 1
0 66 i « i D о 0 о i 1 0 0 0 1 1
0 60 i 1 0 0 e 0 0 0 1 0 0 0 I 1
57 1 Л 0 0 ft! 0 а 0 1 0 0 0 1 0
D S4 1 î 0 0 « 0 о о 1 о 0 D 0 1
0 82 i 4 1 0 ft! 0 а 0 1 1 0 0 0 0 0
0 73 0 г 0 0 ft 0 о о ] 1 0 0 0 О 0
i 63 0 1 0 ft: 0 а 0 0 0 0 0 0 0 0
0 70 J i 1 0 o; 0 а 0 1 1 Ù 0 0 О 0
0 71 2 1 1 о 0 о 0 1 1 0 0 0 0 1
0 53 t î 0 0 ft: 0 0 о 1 1 0 0 D о 1
Рис. 1. Фрагмент таблицы с исходными данными (факторами). ИТ — иммунотерапия, СС — сердечно-сосудистые, ФП — фибрилляция предсердий.
переменные, и они вносятся по принципу: если есть фактор, то вносим 1, если фактор отсутствует, то вносим 0. Данные факторы были отобраны в связи с тем, что они имели высокую корреляцию с зависимой переменной (исходом) и слабую корреляцию между собой.
Т i I 31Й1-1П1 £ 179|1*179
Рис. 2. Скриншот фрагмента программы Orange, демонстрирующий результат построения модели риска госпитализаций вследствие сердечно-сосудистых причин.
та -зITSI'ici Е- 1Ч|i
Рис. 3. Скриншот фрагмента, демонстрирующий результат построения модели 2-годич-ного риска фатального исхода от всех причин.
Была проведена перекрестная проверка (cross-validation) рассматриваемого алгоритма. В основном она используется в ситуациях, когда целью является прогнозирование и требуется оценить, насколько точно прогностическая модель будет работать на практике. Исходный набор данных случайным образом делится на N равных частей. Сначала происходит обучение по N-1 частям, а тестирование — по N-й части. Затем тестовая часть меняется, и обучение проходит по оставшимся N-1 частям. Цикл состоит из N итераций, в ходе которых каждая часть будет использована в качестве тестовой. Результаты цикла обобщаются (усредняются). Коэффициент точности (Кточ) представлен как СА (classification accuracy — точность классификации) со значением 0,849 (84,9%) (рис. 2).
Очевидно, что построенная модель риска госпитализаций вследствие сердечно-сосудистых причин имеет высокий Кточ, и это позволяет рекомендовать ее использование в клинической практике.
Вторым шагом было построение модели 2-годичного риска летального исхода от всех причин. В модель вошли те же переменные, а Кточ данной модели составил 0,749 (74,9%) (рис. 3).
Третьим шагом стало построение модели 2-годичного суммарного сердечно-сосудистого риска (рис. 4). Системой Orange были отобраны все те же 17 факторов, Кточ модели составил 0,732 (73,2%).
1 S [ 3 - ЦП I - Qi79|t*1?3 .l Smntsi0riS£0(*riiinEM0Sfflpu1fd.
Рис. 4. Модель 2-годичного суммарного сердечно-сосудистого риска у больных НМРЛ.
Поскольку в настоящее время построение моделей риска в свободной кроссплат-форменной системе визуального программирования Orange еще не получило широкого распространения, в работе проведено сравнение этого способа с методом нелинейной логистической регрессии (модуль в пакете SPSS 22.0), который применяется довольно часто. Для вычислений использовали такие же независимые переменные, что и для машинного обучения: возраст, пол, стадию рака, гистологический тип, сопутствующую патологию и вариант лечения рака. При использовании логистической регрессии SPSS получены следующие значения коэффициентов: K = 83,1% (0,831), Кспец = 79,9% (0,799), К^ = 81,5% (0,815) (K и K — коэффициенты чувст-
\ ' / \ Чув спец т т J
вительности и специфичности соответственно), которые свидетельствуют о высоких точностных характеристиках модели. Для сравнения: Кточ в модели машинного обучения сердечно-сосудистого риска СА составил 0,849 (84,9%).
Выводы
1. В течение 2 лет наблюдения у 179 пациентов с впервые выявленным НМРЛ отмечена высокая частота фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, а именно госпитализаций в связи с сердечно-сосудистыми причинами, — 16,2%. Кроме того, имело место 37,4% фатальных исходов по всем причинам и 7,8% — вследствие сердечно-сосудистых причин.
2. Построены авторские модели: 1) 2-го-дичного риска госпитализации вследствие сердечно-сосудистых причин; 2) 2-годич-ного риска фатального исхода от всех причин; 3) 2-годичного суммарного риска (госпитализации и смерти) — с высокими Кточ (0,849 (84,9%), 0,749 (74,9%) и 0,732 (73,2%) соответственно); модели просты и доступны для врача любой специальности, поскольку используют свободную кроссплат-форменную систему визуального программирования Orange.
3. Модель 2-годичного суммарного сердечно-сосудистого риска, построенная на основе машинного обучения Orange, обладает более высокими точностными характеристиками, чем модель на основе логистической регрессии SPSS.
Ограничения в интерпретации результатов исследования: 1) в исследование включены пациенты отдельно взятой клиники; 2) мнение авторов по интерпретации данных может не совпадать с мнением других специалистов в этой области.
Вклад авторов. Ложкина Н.Г., Филиппов А.А. — концепция и дизайн исследования, утверждение окончательной версии для публикации, полная ответственность за содержание; Феланюк Е.Ю. — дизайн исследования, сбор и анализ данных, обзор литературы, написание статьи.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
The Analysis of Cardiovascular Complications in Patients with Non-small Cell Lung Cancer According to the Data of Polychemotherapy Department of Novosibirsk City Clinical Hospital No. 1 A.A. Filippov, N.G. Lozhkina, and E.Yu. Felanyuk
Lung cancer, including non-small cell lung cancer (NSCLC), is the leading cause of morbidity and mortality among malignancies both in Russia and worldwide. Cardiovascular diseases present in patients with NSCLC, accompanied by cardiotoxicity of chemotherapy, clearly affect the long-term survival of such patients. Therefore, it is urgent to elaborate the ways to assess risks of cardiovascular complications in patients with NSCLC treated using different tactics of anti-tumor therapy. The purpose of this study was to construct a prognostic model for risk of cardiovascular complications in patients with NSCLC using free cross-platform system of visual programming (Orange) in the conditions of real clinical practice and compare it with logistic model of SPSS 22.0 software. A retrospective cohort trial was performed, including 179 patients with newly diagnosed NSCLC, admitted to polychemotherapy department of State Budgetary Healthcare Institution of Novosibirsk region, City Clinical Hospital no. 1, Novosibirsk, from January 2020 to December 2020 (145 men (81%) and 34 women (19%); mead age of 65.17 ± 8.09 years in men and 64.55 ± 8.54 years in women). The follow-up period for assessing the dynamics of NSCLC and cardiovascular outcomes was 2 years. Prognostic models were constructed for the probability of cardiovascular events in NSCLC patients using free cross-platform system of visual programming Orange and SPSS 22.0 (Regression module). Over 2 years 170 patients with newly diagnosed NSCLC demonstrated a high rate of fatal and nonfatal cardiovascular events: hospital admissions due to cardiovascular causes in 16.2% of cases, 37.4% of fatal outcomes due to all causes, and 7.8% due to cardiovascular reasons. A high accuracy of0.732 (73.2%) was found for the model of 2-year total cardiovascular risk, including such parameters as age, sex, stage of cancer, histological subtype, comorbidities (hypertension, coronary artery disease, chronic heart failure of New York Heart Association functional class above I, chronic obstructive pulmonary disease, type 2 diabetes mellitus), types of polychemotherapy (cisplatin, paclitaxel, etoposide, vinorelbine, or pemetrexed) or immune therapy, and surgery, constructed using Orange software.
Key words: non-small cell lung cancer, cardiovascular complications, cardiotoxicity, long-term outcomes.
НЕРВНЫЕ БОЛЕЗНИ
Г
Продолжается подписка на научно-практический журнал
"НЕРВНЫЕ БОЛЕЗНИ"
Журнал входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук, а также входит в ядро Российского индекса научного цитирования (РИНЦ).
Журнал выходит 4 раза в год. Подписной индекс в Объединенном каталоге "Пресса России" Е38949
Продолжается подписка на научно-практический журнал
"Атмосфера. Новости кардиологии"
Журнал входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук.
Журнал выходит 3 раза в год. Подписной индекс в Объединенном каталоге "Пресса России" Е38946
J~
ч
Подписку на журналы издательства "Атмосфера" можно оформить через подписные агентства "Книга-Сервис" или "Урал-пресс", редакционную подписку на любой журнал издательства можно оформить на сайте http://atm-press.ru
"V
г
