CC BY
15
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ СОСТОЯНИЙ
Оригинальные исследования
УДК 616.131-005.6/.7-089
БОЙКО В.В., ПОЛИВЕНОКИ.В., СКИБО Ю.Н., ПЕТКОВ A.B., БУЧНЕВА О.В, ПИТЫКА.И., ИСМАЙЛОВ Э.Ф. ГУ «Институт общей и неотложной хирургии АМН Украины»
АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ДИСФУНКЦИЕЙ ПРАВОГО ЖЕЛУДОЧКА ВСЛЕДСТВИЕ ОСТРОЙ ЛЕГОЧНОЙ ТРОМБОЭМБОЛИИ
Резюме. В исследовании представлен 16-летний клинический анализ эффективности тромболитиче-ской терапии при различных вариантах тромбоэмболии легочной артерии у 271 пациента. Использование тромболизиса у пациентов с дисфункцией правого желудочка вследствие тромбоэмболии легочной артерии (массивной и субмассивной) оправдано и позволяет снизить летальность практически в 2,5раза. При невозможности проведения хирургического вмешательства тромболитическая терапия остается терапией выбора. Необходимо рассмотреть варианты симптоматической терапии, применение которой у критических пациентов с молниеносным развитием острой сердечной недостаточности позволило бы выиграть время для достижения максимального эффекта от тромболитической терапии. Целесообразны разработка и внедрение в клиническую практику методов разгрузки правого желудочка и коррекции ишемии миокарда при легочной гипертензии.
Ключевые слова: тромбоэмболия легочной артерии, тромболитическая терапия, дисфункция правого желудочка.
Введение
Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) является важной проблемой здравоохранения развитых стран. Ежегодная частота встречаемости данного заболевания в странах, демографически сравнимых с Украиной, составляет: более 100 000 случаев во Франции, 65 000 случаев среди госпитализированных пациентов в Англии и как минимум 60 000 случаев в Италии [6].
Роль тромболитической терапии (ТЛТ) в лечении тромбоэмболии легочной артерии, несмотря на более чем 30-летний опыт, до сих пор остается противоречивой. Вызвано это, с одной стороны, отсутствием на сегодняшний день убедительных научных доказательств того, что тромболитическая терапия улучшает исходы ТЭЛА по сравнению с антикоагулянтной терапией, поскольку ни в одном из ранних исследований по ТЭЛА не было найдено снижения смертности от легочной эмболии при применении тромболизиса. С другой стороны, существуют неопровержимые факты, что применение тромболитиков увеличивает число геморрагических осложнений, в том числе и фатальных, в сравнении с теми же антикоагулянтами. На основании результатов этих исследований тромболитическая терапия была зарезервирована лишь для пациентов с массивной ТЭЛА, сопровождающейся гипотензией или шоком. В 1980 году Согласительная конференция по тромболитической терапии и тромбозам рекомендовала применение тромболизиса у пациентов с доказанной легочной эмболией, сочетающейся с гемодинамическими изменениями [1].
Однако сложившаяся ситуация не вполне удовлетворяла клиницистов, и с начала 90-х гг. прошлого века интерес к тромболитической терапии ТЭЛА значительно возрос. В значительной степени этот «ренессанс» был
связан с появлением новых тромболитических агентов, таких как тканевой активатор плазминогена (1-РЛ). Активно проводились исследования, все больше доказывавшие преимущества ТЛТ. В частности, мультицен-тровое рандомизированное испытание показало улучшение функции правого желудочка (ПЖ) и, возможно, снижение числа серьезных клинических осложнений у пациентов с острой легочной эмболией, получавших 1-РЛ в сравнении с внутривенным гепарином [2].
Для того чтобы понять, что означают на практике эти гемодинамические изменения, упоминаемые в рекомендациях Согласительной конференции, следует остановиться на классификации ТЭЛА.
Среди множества классификаций легочной эмболии наиболее приемлемой, на наш взгляд, является клиническая классификация, предложенная рабочей группой по легочной эмболии Европейского общества кардиологов в 2000 году. Согласно ей, выделяется две главных формы легочной тромбоэмболии: массивная и немассивная. Массивная ТЭЛА предполагает наличие шока и/или системной гипотензии (определяемой при систолическом АД < 90 мм рт.ст. или понижении давления на > 40 мм рт.ст. более 15 мин, которое не вызвано недавно возникшей аритмией, гиповолемией или сепсисом). Все остальные легочные тромбоэмболии классифицируются как немассивные. Среди пациентов с немассивной ТЭЛА выделяется подгруппа, в которой имеются эхокардиографические признаки дисфункции правого желудочка вследствие его перегрузки. Авторы предложили выделить данную подгруппу под названием «субмассивная». Это вызвано тем, что в последнее время увеличивается число доказательств того, что прогноз и лечебная тактика для этих пациентов отлича-
неотложных состояний
ются от таковых для пациентов с немассивной ТЭЛА и нормальной функцией правого желудочка [6].
Недавние исследования показали, что именно для пациентов с массивной ТЭЛА, имеющих самый слабый прогноз, ТЛТ является терапией выбора, а часто и жизнеспасающей. Большинство классических противопоказаний к тромболитической терапии становится в данной ситуации относительным. Наиболее показательным в этом контексте является рандомизированное испытание, сравнивавшее ТЛТ стрептокиназой в сочетании с гепарином с одной лишь гепаринотерапией у пациентов с массивной ТЭЛА. После включения в исследование 8 пациентов оно было прекращено по этическим соображениям, поскольку четверо пациентов, получавших тромболизис, выздоровели, а все четверо из группы гепарина умерли [5]. Пациенты с немассивной ТЭЛА имеют хороший прогноз при назначении гепари-нотерапии или имплантации кава-фильтра. Основной целью терапии у этих пациентов является предотвращение рецидивов заболевания, и ТЛТ им не показана, поскольку в данной ситуации риск геморрагических осложнений перевешивает сомнительную пользу от тромболитиков. Что касается подгруппы пациентов с субмассивной ТЭЛА, т.е. имеющих дисфункцию право-
Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов в исследовании
Примечание: числовые данные в табл. 1 представлены в виде п (%) или M ± SD.
го желудочка при отсутствии системной гипотонии, то эти больные имеют худший прогноз по сравнению с пациентами с немассивной эмболией. Кроме того, исследование, проведенное Goldhaber et al., показало уменьшение летальности и рецидивов ТЭЛА при проведении тромболитической терапии t-PA в сравнении с одним гепарином среди пациентов с субмассивной ТЭЛА [4]. Однако для получения убедительных научных доказательств целесообразности ТЛТ у пациентов с субмассивной эмболией необходимы дальнейшие хорошо организованные исследования. На сегодняшний день таким пациентам рекомендуется проводить тромболи-тическую терапию при условии, что у них отсутствуют относительные противопоказания к тромболизису [3].
Материал и методы
Нами проведено проспективное когортное исследование, в которое вошли пациенты с ТЭЛА (271 чел.), находившиеся на лечении в клинике Института общей и неотложной хирургии АМН Украины с 1991 по 2007 год.
Статистические методы. В работе использованы методы описательной статистики для клинической характеристики пациентов. С целью сравнения результатов лечения в группах использовались методы сравнения долей с помощью z-критерия или точного критерия Фишера. Статистическая обработка данных проводилась с использованием статистического пакета MS Excel 2007.
Результаты исследования
Распределение пациентов по клиническим вариантам и общие исходы лечения представлены в табл. 2. Таблица 2
n = 271
Клинические варианты, п (%): — массивная ТЭЛА — субмассивная ТЭЛА — немассивная ТЭЛА 65 (24,0) 142 (52,4) 64 (23,6)
Осложнения, п (%): — инсульт — значительное кровотечение — анафилактические реакции — рецидив ТЭЛА — пневмония, сепсис — пирогенные реакции — обострение язвенной болезни — мезентериальный тромбоз — гепарин-индуцированная тромбоцито-пения 2(0,7) 4(1,5) 4(1,5) 34 (12,5) 13 (4,8) 8 (3) 3 (1,1) 2(0,7) 1 (0,4)
Летальность, п (%): — общая — массивная ТЭЛА — субмассивная ТЭЛА — немассивная ТЭЛА 67 (24,7) 35 (53,8) 29 (20,4) 3 (4,7)
Основные причины смерти (п = 67), п (%): — острая недостаточность правого желудочка — рецидив ТЭЛА* — инсульт — сепсис, интоксикация 33 (49,3) 24 (35,8) 2 (3) 7 (10,4)
Примечание: * — фактически непосредственной причиной смерти при рецидиве ТЭЛА также является острая недостаточность правого желудочка.
Признаки n = 271
Клинические
Пол, абс. (%): — мужчины — женщины 149 (55) 122 (45)
Возраст, лет 53,9 ± 11,9
Догоспитальный период, сут. 7,3 ± 1,8
Предрасполагающие состояния, абс. (%): — сердечно-сосудистые заболевания — хирургические вмешательства — ТЭЛА в анамнезе — онкопатология 134 (49,4) 58 (21,4) 44 (16,2) 26 (9,6)
Гипотония (сист. АД < 100 мм рт.ст.), абс. (%) 76 (35,0)
Тахикардия (более 100 в мин), абс. (%) 178 (82,0)
Тахипноэ (более 20 в мин), абс. (%) 215 (99,1)
Перегрузка ПЖ на ЭКГ, абс. (%) 142 (65,4)
Ангиографический индекс Миллера, баллы 13,7 ± 6,7
Состояние по шкале APACHE II, баллы 8,3 ± 3,5
Эхокардиографические
Конечно-диастолический диаметр ЛЖ, см 4,3 ± 0,9
Диастолический диаметр ПЖ, см 3,5 ± 0,7
Соотношение размеров ПЖ/ЛЖ 0,8 ± 0,3
Среднее давление в ЛА, мм рт.ст. 47,4 ± 13,3
Лабораторные
РаО2, мм рт.ст. 66,3 ± 7,6
Протромбиновый индекс 74,5 ± 15,0
Фибриноген 3,9 ± 1,6
МЕДИЦИНА Оригинальные исследования
неотложных состояний
р
Обсуждение результатов
Нужно отметить высокую эффективность ТЛТ у больных с массивной и субмассивной формами ТЭЛА, то есть при наличии гемодинамической перегрузки правого желудочка. Проведение ТЛТ позволило более чем вдвое снизить летальность в этих группах, причем это снижение статистически значимо. В группе больных с массивной ТЭЛА, которым по ряду причин не удалось провести ТЛТ, смертность оказалась крайне высокой (77,8 %). Использование тромболитиков хотя и позволило вдвое уменьшить летальность в этой группе, однако она остается по-прежнему очень высокой — 36,8 %. Такие результаты, с нашей точки зрения, заставляют рассматривать всех пациентов с массивной острой ТЭЛА в качестве кандидатов для хирургии. Перспективными представляются эндоваскулярные методы реканализации легочной артерии с последующим тромболизисом или без него, однако для их широкого внедрения в клинику необходимы дальнейшие исследования. У больных с немассивной формой ТЭЛА использование тромболитиков не имеет никакого преимущества перед гепаринотера-пией и лишь значительно увеличивает стоимость лечения и риск осложнений.
В отношении безопасности тромболитиков следует отметить, что в нашем исследовании не выявлено статистически значимого увеличения числа серьезных кровотечений, аллергических реакций и инсультов при применении тромболитической терапии. Отмечалась тенденция к увеличению числа рецидивов ТЭЛА, но эти изменения статистически незначимы.
Таким образом, необходимо рекомендовать более широкое применение тромболитической тера-
пии у пациентов с ТЭЛА, которая сопровождается дисфункцией правого желудочка и/или нарушениями системной гемодинамики.
Тем не менее летальность все же остается неприемлемо высокой (20,1 %) даже при применении патогенетической (тромболитической) терапии у пациентов с острой дисфункцией правого желудочка вследствие ТЭЛА. Тщательный анализ причин и сроков смерти в этой подгруппе пациентов показал, что основной причиной смерти явилась острая недостаточность правого желудочка, приводившая к критическому падению сердечного выброса и кар-диогенному шоку. Как правило, развитие острой сердечной недостаточности носило быстрый характер, часто — молниеносный. Это ограничивало возможности тромболитической терапии, для достижения эффекта которой требуется время. Такой патофизиологический сценарий заставляет искать варианты симптоматической адъювантной терапии, применение которой у критических пациентов позволило бы выиграть время для достижения максимального эффекта от патогенетической терапии. Основными требованиями к такой симптоматической терапии являются простота применения и доступность в отделении интенсивной терапии больницы общего профиля. Проведенное нами экспериментальное исследование показало, что в основе патогенеза острой недостаточности правого желудочка при острой легочной гипертензии лежат два параллельных механизма — острая дилатация ПЖ с растяжением его стенки и ишемия миокарда, которая присоединяется несколько позднее и приводит, как правило, к необратимости процесса. Таким образом, представляется целесообразным разработать и внедрить в клиническую практику методики разгрузки
Таблица 3. Сроки смерти в зависимости от причины
ОСН Рецидив Прочие
Средний срок смерти, сут. 2,0 5,8 11,2
Тромболизис (п = 166) Гепарин (п = 105) Р
Летальность, п (%):
— массивная ТЭЛА (п = 65) 14 (36,8) 21 (77,8) 0,001
— субмассивная ТЭЛА (п = 142) 14 (13,9) 15 (36,6) 0,002
— немассивная ТЭЛА (п = 64) 1 (3,7) 2 (5,4) нз*
Осложнения терапии, п (%):
— инсульт
— значительное кровотечение 1 (0,6) 1 (1,0) нз*
— анафилактические реакции 3(1,8) 1 (1,0) нз*
— рецидив ТЭЛА 4 (2,4) 0 нз*
24 (14,5) 10 (9,5) нз*
Примечание: * — нз — различия статистически незначимы.
Таблица 5. Анализ влияния ТЭЛА на исходы в подгруппе пациентов с дисфункцией правого желудочка
Тромболизис (п = 139) Гепарин (п = 68) Р
Летальность, п (%): — ТЭЛА с дисфункцией ПЖ (массивная/субмассивная) (п = 207) 28 (20,1) 36 (52,9) 0,001
Примечание: ОСН — острая сердечная недостаточность.
Таблица 4. Влияние тромболитической терапии на исходы ТЭЛА
«
неотложных состояний
ПЖ с помощью вспомогательного кровообращения, а также способы коррекции ишемии миокарда при острой легочной гипертензии путем селективного медикаментозного воздействия на различные отделы циркуляторного русла. Данные модели требуют проведения экспериментального исследования на крупных лабораторных животных.
Список литературы
1. Consensus Development Conference Report. Thrombolytic therapy in thrombosis: A National Institutes of Health consensus development conference//Ann. Intern. Med. — 1980. — 93. — 141144.
2. Goldhaber S.Z., Haire W.D., Feldstein M.I., Miller M., Toltzis R., Smith J.L. et al. Alteplase versus heparin in acute pulmonary
Бойко В.В., Пол1венокI.B., Ск1бо Ю.М., Петков О.В., Бучнева О.В., Птик O.I., 1смайлов Е.Ф. ДУ «1нститут загальноi та нев!дкладно1 xipypni АМН Укра1ни»
AHAAÎ3 РЕЗУЛЬТАТ ЛкУВАННЯ nAUieHTiB ¡3 ДИСФУНЩеЮ ПРАВОГО ШЛУНОЧКА BHACAiAOK ГОСТРО1 ЛЕГЕНЕВО1 ТРОМБОЕМБОЛП
Резюме. У дослщженш подано 16-р1чний клшчний анал1з ефективносп тромболпичжа терапП при р1зних вар1антах тромбоемболН легеневоï артерП в 271 пащенга. Використан-ня тромбол1зису в пащенпв i3 дисфункщею правого шлу-ночка внаслщок тромбоемболiï легеневоï артерiï (масивно'1 та субмасивноï) виправдане та дозволяе знизити летальтсть практично в 2,5 раза. При неможливосп проведення Хрур-пчного втручання тромболгеична терап1я залишаеться тера-тею вибору. Необх1дно розглядати вар1анти симптоматичноï терапН, застосування яко'1 в критичних пащенпв 1з блиска-вичним розвитком гостроï серцевоï недостатносп дозволило б виграти час для досягнення максимального ефекту вщ тромболiтичноï терап]!. Доц]льн1 розробка та впровадження в кл1н1чну практику методш розвантаження правого шлуночка та корекцП 1шем]1 м1окарда при легенев1й ппертензН.
Ключовi слова: тромбоембол1я легеневоï артери, тром-бол1тична терап1я, дисфункц1я правого шлуночка.
embolism: Randomized trial assessing right-ventricular function and pulmonary perfusion // Lancet. — 1993. — 341. — 507-511.
3. Goldhaber S.Z., Visani L., DeRosa M. Acute pulmonary embolism: clinical outcomes in the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry // Lancet. — 1999. — 353. — 13861389.
4. Goldhaber S.Z. Contemporary pulmonary embolism thrombolysis//Intern. J. Card. — 1998. — 65(suppl. 1). — S91-S93.
5. Jeries-Sanchez C, Ramirez-Rivera A., Garcia M. de L. et al. Streptokinase and heparin versus heparin alone in massive pulmonary embolism: A randomized controlled trial // J. Thrombosis and Thrombolysis. — 1995. — 2. — 227-9.
6. Task Force on Pulmonary Embolism European Society of Cardiology Report. Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism //Eur. Heart. J. — 2000. — 21. — 1301-1336.
Получено 03.09.11 □
Boiko V.V., PolivenokI.V., Skibo Yu.N., PetkovA.V., Buchneva O.V., PitykA.I., IsmailovE.F. SI «Institute of General and Emergency Surgery of AMS of Ukraine», Kharkiv, Ukraine
ANALYSIS OF TREATMENT RESULTS IN PATIENTS WITH RIGHT VENTRICULAR DYSFUNCTION DUE TO ACUTE PULMONARY EMBOLISM
Summary. In the study there is presented a 16-year clinical effectiveness analysis of thrombolytic therapy at different types of pulmonary embolism in 271 patients. The use of thrombolysis in patients with right ventricular dysfunction due to pulmonary embolism (massive and submassive) is justified and can reduce mortality in almost 2.5 times. If it's not impossible to carry out the surgery thrombolytic therapy remains treatment of choice. It's necessary to examine the types of symptomatic therapy, using which in critically ill patients with fulminant acute heart failure would allow gaining time for achievement maximum effect of thrombolytic therapy. Development and introduction into clinical practice of methods of right ventricle unloading and correction of myocardial ischemia in pulmonary hypertension are reasonable.
Key words: pulmonary embolism, thrombolytic theraphy, right ventricular dysfunction.
