Анализ практики применения комбинированной терапии антигипертензивными препаратами по данным двух амбулаторных регистров Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

АНАЛИЗ ПРАКТИКИ ПРИМЕНЕНИЯ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫМИ

ПРЕПАРАТАМИ ПО ДАННЫМ ДВУХ АМБУЛАТОРНЫХ РЕГИСТРОВ

1 1112 2 Марцевич С. Ю. , Загребельный А. В. , Лукина Ю. В. , Лукьянов М. М. , Воробьев А. Н. , Правкина Е. А. от имени рабочих групп

регистров ПРОФИЛЬ и РЕКВАЗА

Цель. Изучить принципы назначения антигипертензивных препаратов (АГП), включая, в первую очередь, использование комбинированной терапии, в условиях реальной клинической практики по данным двух амбулаторных регистров, проводившихся в районных поликлиниках г. Рязани (РЕКВАЗА) и в специализированном научном центре г. Москва (ПРОФИЛЬ). Материал и методы. В регистр РЕКВАЗА были включены данные 3690 пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями, у 3648 (98,9%) из которых была диагностирована АГ. Из 1531 больных, данные которых были включены в регистр ПРОФИЛЬ за период 2011-август 2015гг, АГ была диагностирована у 1230 человек (80,3%). Средний возраст пациентов в регистрах РЕКВАЗА и ПРОФИЛЬ составил 66,3±12,8 и 63,7±11,4, соответственно. Процентное соотношение мужчин и женщин в регистре РЕКВАЗА было 28% и 72%, в регистре ПРОФИЛЬ — 54% и 46%, соответственно.

Результаты. При сравнительном анализе данных регистров РЕКВАЗА и ПРОФИЛЬ было выявлено, что в пациенты регистра РЕКВАЗА были старше, среди них преобладали женщины (72%), АГ была диагностирована почти в 100% случаев, была более тяжелой и отягощена боле обширной коморбидностью. По количеству назначенных АГП данные обоих регистров значимо не различались: каждому третьему пациенту было назначено 2 АГП, каждому четвертому — 3, каждый пятый принимал лишь один АГП.

Фиксированные комбинации АГП в обоих регистрах применялись в среднем в 15% случаев.

Целевой уровень АД был достигнут у 26,1% больных АГ регистра РЕКВАЗА и у 37,6% пациентов с АГ регистра ПРОФИЛЬ; при АГ 3 степени — в 21,9% и 34,2% случаев, соответственно.

Заключение. При в целом аналогичны подходах к назначению АГП, соответствующих современным клиническим рекомендациям, конечный результат лечения в виде достижения целевых цифр АД оказался существенно лучше в специализированном кардиологическом центре, что, скорее всего, отражает лучшую приверженность назначенной терапии в регистре ПРОФИЛЬ.

Российский кардиологический журнал 2017, 8 (148): 107-113

http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2017-8-107-113

Ключевые слова: амбулаторные регистры, артериальная гипертония, комбинированная антигипертензивная терапия, фиксированные комбинации.

'Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины, Москва; 2Рязанский государственный медицинский университет им. академика И. П. Павлова, Рязань, Россия.

Рабочая группа регистра ПРОФИЛЬ: Воронина В. П., Дмитриева Н.А., Захарова А. В., Загребельный А. В., Кутишенко Н. П., Лерман О. В., Лукина Ю.В., Толпыгина С. Н., Марцевич С. Ю.

Рабочая группа регистра РЕКВАЗА: Воробьев А. Н., Деев А. Д., Загребельный А. В., Козминский А. Н., Кудряшов Е. Н., Лукина Ю. В., Лукьянов М. М., Мосейчук К. А., Никулина Н. Н., Переверзева К. Г., Правкина Е. А., Бойцов С. А., Марцевич С. Ю., Якушин С. С.

Марцевич С. Ю.* — д.м.н., профессор, руководитель отдела профилактической фармакотерапии, Загребельный А. В. — к.м.н., с.н.с. отдела профилактической фармакотерапии, Лукина Ю. В. — к.м.н., в.н.с. отдела профилактической фармакотерапии, Лукьянов М. М. — к.м.н., в.н.с. отдела клинической кардиологии и молекулярной генетики, Воробьев А. Н. — к.м.н., ассистент кафедры госпитальной терапии РязГМУ Правкина Е. А. — к.м.н., ассистент кафедры госпитальной терапии РязГМУ.

*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): [email protected]

АГ — артериальная гипертония, АГП — антигипертензивный препарат, АГТ — антигипертензивная терапия, АД — артериальное давление, АК — антагонист кальция, БРА — блокатор ренин-ангиотензина, иАПФ — ингибитор ангиотен-зинпревращающего фермента, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ИМ — инфаркт миокарда, КР — клинические рекомендации, ТДУ — тиазидный диуретик, ФП — фибрилляция предсердий, ХСН — хроническая сердечная недостаточность.

Рукопись получена 10.05.2017 Рецензия получена 12.05.2017 Принята к публикации 19.05.2017

ANALYSIS OF THE PRACTICE OF COMBINATIONAL ANTIHYPERTENSION THERAPY BY THE DATA

FROM TWO OUTPATIENT REGISTRIES

1 11 12 2 Martsevich S.Yu. , Zagrebelniy A. V. , Lukina Yu. V. , Lukyanov M. M. , Vorobyev A. N. , Pravkina E. A. on behalf of the workgroups

of PROFILE and RECVASA studies

Aim. To investigate on the ways antihypertension drugs (AD) prescription, including, firstly, combinational therapy, in real conditions, by the data from two outpatient registries done in district polyclinics of Ryazan city (RECVASA) and in specialized scientific center in Moscow (PROFILE).

Material and methods. To the RECVAZA registry, 3690 patients were included, with cardiovascular diseases, and in 3648 (98,9%) arterial hypertension was diagnosed. Among 1531 patient's data included into PROFILE registry during August 2011 — August 2015, hypertension was diagnosed in 1230 (80,3%). Mean age of RECVASA and PROFILE patients was 66,3±12,8 u 63,7±11,4, respectively. In overall data, males and females ratio were 28% and 72%, respectively, in RECVASA, and 54% and 46%, resp., in PROFILE.

Results. In comparative analysis of the registries, it was found that RECVASA patients were older, and women predominated (72%). Hypertension was diagnosed in almost 100%, was more severe and more comorbid. By the number of prescribed AD, both registries were almost identical: every third patient was

prescribed 2 drugs, every fourth — 3, every fifth was taking 1 drug. Fixed combinations of AD were used in 15%, in both registries. The target blood pressure profile was reached in 26,1% of hypertension patients in RECVASA and in 37,6% in PROFILE; in hypertension of 3rd degree — in 21,9% and 34,2% cases, respectively.

Conclusion. In generally analogical approaches to AD, matching with current clinical guidelines, final result of treatment in terms of reached target blood pressure values, was significantly better in specialized cardiological center. This, probably, reflects better adherence to therapy in PROFILE patients.

Russ J Cardiol 2017, 8 (148): 107-113

http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2017-8-107-113

Key words: outpatients registries, arterial hypertension, combination antihypertension therapy, fixed combinations.

1National Research Center for Preventive Medicine of the Ministry of Health, Moscow; 2Ryazansky state Medical University named after I. P. Pavlov, Ryazan, Russia.

Workgroup of the pROFILE registry: Voronina V. P., Dmitrieva N. A., Zakharova A.V., Zagrebelny A. V., Kutishenko N. P., Lerman O.V., Lukina Yu. V., Tolpygina s. N., Martsevich s.Y

Workgroup of the RECVASA registry: Vorobyev A. N., Zagrebelniy A. V., Kozminsky A. N., Lukina Yu. V., Lukyanov M. M., Moseichuk K. A., Nikulina N. N., Pereverzeva K. G., Pravkina E. A., Boitsov s. A., Martsevich s.Yu., Yakushin s. s.

В современных клинических рекомендациях (КР) по лечению артериальной гипертонии (АГ) уже в течение многих лет указано, что достижение целевых цифр артериального давления (АД) с помощью монотерапии возможно лишь у ограниченного числа больных, и что большинству больных, особенно, с выраженной АГ (2 степени и выше), для этого требуется назначить два и более антигипертензивных препарата (АГП) [1]. Учитывая тот факт, что АГ часто сочетается с другими заболеваниями, как кардиологическими, так и не кардиологическими, общее количество назначаемых больному препаратов может достигать 5 и более [2]. Вот почему вопрос приверженности больного к назначаемой врачом терапии в таких случаях крайне актуален. Одним из способов повышения приверженности больного к назначаемой терапии при АГ является использование так называемых фиксированных комбинаций препаратов, содержащих в одной таблетке 2 и более АГП, что значительно повышает удобство приема лекарств. Выбор отдельных препаратов и их дозировок в таких фиксированных комбинациях, как правило, строится на основании современных КР [1, 3]. Практические врачи, однако, не всегда охотно используют фиксированные комбинации АГП, однако четких данных о практике их применения в нашей стране недостаточно.

Целью настоящей работы было изучение основной тактики назначения АГП, в первую очередь, использование комбинированной терапии, в двух амбулаторных регистрах, проводившихся в районных поликлиниках и в специализированном научном центре.

Материал и методы

Для решения поставленных задач был использован материал двух амбулаторных регистров сердечнососудистых заболеваний. Регистр РЕКВАЗА является ретро-проспективным регистром, в который включены 3690 пациентов в возрасте 18 лет и старше, обратившихся к участковому терапевту в 2012-2013гг одной из трех поликлиник г. Рязань или Рязанской области и наблюдающихся (согласно указаниям в амбулаторной карте) по поводу сердечно-сосудистого заболевания: АГ, ишемической болезни сердца (ИБС), фибрилляции предсердий (ФП), хронической сердечной недостаточности (ХСН) (как одного из них, так и различных сочетаний) [4, 5].

Регистр ПРОФИЛЬ — амбулаторный ретро-проспективный регистр, в который включались данные пациентов специализированного кардиологического подразделения научно-исследовательского центра. За период с начала 2011г по 31 августа 2015г в регистр ПРОФИЛЬ был включен 1531 пациент [6, 7].

Информация о назначаемых лекарственных препаратах в обоих регистрах бралась из амбулаторных карт, впоследствии эти данные заносились в специально разработанные карты больных, затем в электронные базы регистров. В обоих регистрах были отобраны больные, имеющие указание на наличие в диагнозе АГ. Проведен анализ данных этих пациентов по количеству, полу, возрасту, степени АГ, наличию в диагнозе основных сердечно-сосудистых заболеваний.

Статистическая обработка результатов. Для статистической обработки данных регистра применялся пакет статистических программ SPSS Statistics 20.0 IBM® (США). Использовались параметрические и непараметрические методы описательной и аналитической статистики для количественных и качественных переменных (вычисление средних и стандартных отклонений для количественных переменных с нормальным распределением, медианы и 25% и 75% квартилей для количественных данных с распределением отличным от нормального; вычисление долей для качественных переменных). Для сравнительного анализа данных двух регистров применялись непараметрические критерии для количественных и для качественных переменных (критерий Манна-Уитни, % , z-критерий для сравнения пропорций), а также метод построения многофакторной модели бинарной логистической регрессии для определения значимых факторов риска. Различия считались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты

В таблице 1 приведены основные характеристики всех больных, включенных в регистры РЕКВАЗА и ПРОФИЛЬ, и отдельно больных, имевших в диагнозе указание на наличие АГ. Доля больных АГ в регистре РЕКВАЗА была существенно больше, чем в регистре ПРОФИЛЬ (98,9% и 80,3%, соответственно). Обращает внимание выявленное статистически значимое различие по поло-возрастным характеристикам пациентов двух регистров: в регистре

Таблица 1

Характеристика всех больных, включенных в регистры РЕКВАЗА и ПРОФИЛЬ, и больных с указанием в амбулаторной карте на АГ

Показатель РЕКВАЗА ПРОФИЛЬ Сравнение регистров

Больные, включенные в регистр

Количество больных Все 3690 (100%) 1531 (100%)

Муж 1046 (28,3%) 830 (54,2%) р<0,05

Жен 2644 (71,7%) 701 (45,8%)

Средний возраст (лет) Все 66,2±12,9 61,5±13,0 р<0,05

Муж 63,2±13,2 59,9±13,5

Жен 67,4±12,6 63,4±12,2

Больные, включенные в регистр с указанием на АГ

Количество больных Все 3648 (98,87% от 3690) 1230 (80,3% от 1531)

Муж 1025 (28,1%) 645 (52,4%) р<0,05

Жен 2623 (71,9%) 585 (47,6%)

Средний возраст (лет) Все 66,3±12,8 63,7±11,4 p<0,05

Муж 63,2±13,2 62,3±11,6

Жен 67,5±12,5 65,1±10,9

СтепеньАГ 1 ст. 14 (0,4%) 233 (18,9%) p<0,05

2 ст. 756 (20,7%) 655 (53,3%)

3 ст. 2241 (61,4%) 342 (27,8%)

Нет данных 637 (17,5%) 0 (0%)

Сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе ИБС 2518 (69%) 455 (37%) р<0,05

ИМ в анамнезе 418 (11,5%) 231 (18,8%) р<0,05

ХСН 2691 (73,8%) 422 (34,3%) р<0,05

ФП 521 (14,3%) 195 (15,9%) р>0,05

Всего 1,9±0,9 2,6±1,0 р<0,05

РЕКВАЗА преобладали женщины (72%), в регистре ПРОФИЛЬ мужчин было несколько больше, чем женщин (54% и 46%, соответственно). Средний возраст больных РЕКВАЗА был достоверно больше среднего возраста больных в регистре ПРОФИЛЬ (р<0,05).

АГ в регистре РЕКВАЗА в целом характеризовалась более тяжелым течением (существенно чаще регистрировалась АГ 3-й степени), хотя у значительной части больных в регистре РЕКВАЗА степень АГ вообще не была указана (17,5%). Также у больных АГ в регистре РЕКВАЗА была выше коморбидность (более высокая частота ИБС и ХСН), однако более высокая частота перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) у больных в регистре ПРОФИЛЬ позволяет заподозрить наличие гипердиагностики ИБС и ХСН в регистре РЕКВАЗА.

На рисунке 1 представлено распределение больных по количеству назначенных больному АГП по данным обоих регистров. Очевидно, что существенных различий между регистрами РЕКВАЗА и ПРОФИЛЬ не наблюдалось. Комбинированная терапия АГП была назначена 65,5% больных в регистре РЕКВАЗА и 65,0% больных в регистре ПРОФИЛЬ. По данным обоих регистров чаще всего использовалась комбинация из 2 АГП (35,3% в регистре РЕКВАЗА и 31,1% в регистре ПРОФИЛЬ). Чуть

Без ГТП 1 группа 2 группы 3 группы 4 группы 5 групп 6 групп

Количество назначенных групп гипотензивных препаратов

□ РЕКВАЗА (П=3648)

□ ПРОФИЛЬ (П=1230)

Рис. 1. Частота назначения различного количества групп АГП пациентам c АГ регистров РЕКВАЗА и ПРОФИЛЬ.

Примечание: * — р<0,05 при сравнении данных двух регистров.

меньше больных получали комбинацию из трех АГП (24,7% в регистре РЕКВАЗА и 25,2% в регистре ПРОФИЛЬ).

На рисунке 2 приведены данные о частоте достижения целевых цифр АД у больных АГ в целом и в подгруппах с разной степенью АГ. Из рисунка следует, что по мере нарастания степени АГ эффек-

Таблица 2

Назначение фиксированных гипотензивных препаратов в группах больных АГ в регистре РЕКВАЗА и ПРОФИЛЬ

Фиксированные комбинации АГП РЕКВАЗА (п=3648) ПРОФИЛЬ (п=1230)

Нет Частоты 3137 1029

% от п (*) 86,0% 83,6%

Из 2 групп АГП Частоты 511 200

% от п (*) 14,0% 16,3%

Из 3 групп АГП Частоты 0 1

% от п (*) 0 0,1%

Всего Частоты 3648 1230

% от п (*) 100,0% 100,0%

Примечание: * — % от количества больных с АГ (п), включенных в регистр.

Таблица 3

Назначение различных сочетаний групп фиксированных и нефиксированных комбинаций гипотензивных препаратов в группах больных АГ в регистрах РЕКВАЗА и ПРОФИЛЬ

Сочетания Количество назначений сочетания основных групп ГТП

основных РЕКВАЗА (п=3648 с АГ) ПРОФИЛЬ (п=1230 с АГ)

групп АГП Фиксированные Нефиксированные Фиксированные Нефиксированные

Без др. АГП С др. АГП Всего Без др. АГП С др. АГП Всего Без др. АГП С др. АГП Всего Без др. АГП С др. АГП Всего

иАПФ+ТДУ 95 137 232 202 283 485 43 75 118 38 124 162

(40,9%) (59,1%) (100%) (41,7%) (58,3%) (100%) (36,4%) (63,6%) (100%) (23,5%) (76,5%) (100%)

БРА11+ТДУ 37 97 134 81 223 304 20 39 59 15 51 66

(27,6%) (72,4%) (100%) (26,6%) (73,4%) (100%) (34,5%) (65,5%) (100%) (22,7%) (77,3%) (100%)

иАПФ+АК 65 68 133 75 201 276 2 3 5 28 115 143

(48,9%) (51,1%) (100%) (27,2%) (72,8%) (100%) (40%) (60%) (100%) (19,6%) (80,4%) (100%)

АК+БРА11 1 0 1 39 194 233 2 8 10 18 64 82

(100%) (0%) (100%) (16,7%) (83,3%) (100%) (20,0%) (80,0%) (100%) (22,0%) (78,0%) (100%)

ББ+АнтК 0 1 1 40 234 274 1 0 1 28 104 132

(0%) (100%) (100%) (14,6%) (85,4%) (100%) (100%) (0%) (100%) (21,2%) (78,8%) (100%)

ББ+ТДУ 4 6 10 42 488 530 3 4 7 18 237 255

(40%) (60%) (100%) (7,9%) (92,1%) (100%) (42,9%) (57,1%) (100%) (7,1%) (92,9%) (100%)

БРА11+АК+ТДУ 0 0 76 49 125 0 1 1 27 15 42

(0%) (0%) (0%) (60,8%) (39,2%) (100%) (0%) (100%) (100%) (64,3%) (35,7%) (100%)

ВСЕГО 202 309 511 555 1672 2227 71 130 201 172 710 882

(39,5%) (60,5%) (100%) (24,9%) (75,1%) (100%) (35,3%) (64,7%) (100%) (19,5%) (80,5%) (100%)

1 степень 2 степень 3 степень Не указана Степень АГ

□ РЕКВАЗА (П=3648)

□ ПРОФИЛЬ (П=1230)

Рис. 2. Доля больных, у которых было достигнуто целевое АД (139/89 мм рт.ст. и менее) в зависимости от степени АГ в группах больных АГ регистров РЕКВАЗА и ПРОФИЛЬ

Примечание: % пациентов с достигнутым целевым АД от числа больных АГ каждой степени; * — р<0,05.

тивность терапии в регистре ПРОФИЛЬ становилась выше.

В таблице 1 приводятся данные о частоте использования фиксированных комбинаций АГП. Очевидно, что в целом она была невысокой (около 15%) и практически не отличалась в двух регистрах.

В таблице 2 представлены сведения о том, комбинации каких именно АГП чаще назначались в обоих регистрах, и какую долю в них составляли фиксированные комбинации АГП.

Назначение различных комбинаций АГП (как фиксированных, так и свободных) представлено в таблице 3. Наиболее часто пациентам обоих регистров назначаются сочетания ингибитора ангиотен-зинпревращающего фермента (иАПФ) и тиазидного диуретика (ТДУ), блокатора ренин-ангиотензина (БРА) и ТДУ, иАПФ и антагониста кальция (АК). Обращает на себя внимание, что последняя комбина-

тчШ,

■ кирш

ТРИПЛИКСАМ

АМЛОДИПИН ШНДАПАМИД < ПЕРИНДОПРИЛА АРГИНИН

X КОМПОНЕНТОВ

для эффективного

лечения аг

И

Краткая инструкция по медицинскому применению препарата Трипликсам*

СОСТАВ*. Трипликсам 5 »/0,625 ж[2.,Ъ мг: 5,0 мгамледигина/0,625 м~ индалаьцда/2,5 и периндоприла аргинин. Тришиксам 5 мг/1,25 мг/5 мп 5,0 мг амлодипина/1,25 ьг индапашщ/5,0 ьг гвриндопрши аршина. Трипликсам 10 мг/1,25 мг/5 ы 10,0 мг амлоднпин^1,25 «"»ндапаиадаДОи" периндогрила аргинна Трипликсам 5 мг/2,5 мг/10 мг: 5,0 мг амлодипна/2,5 мг индапамида/10,0 мг периндаприла аргинина. Три тисам 10 мг/ 2,5 мг/10 мп 10,0 мг амлодтин^/2,5 мг индапамида/10,0 мг парицдолрила аргинина ПОКАЗАНИЯ К ПРИМВНЕНИЮ*. В качестве терапии у пациентов с артериалыной гипертекией гри снижении АД на фоне |риема амлодипна, иедаламода и перинщгхрила в тех же дозах. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ*. Внутрь, по 1 табпшкв 1 раз в сутки гредгючтитаъно утром перед приемом пищи. Доза грегарата Трипликсам псД!жраегся после ранее проведанного титрования доз отдагьньк компонентов. Пациенты детского возраста: не следует применять. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ*. Повышения чувствительность к действующим и вспомогательным веществам, входящим в состав препарата, производиьм сулфонамнада, гроизводным дигидропириднна, другим ингибиторам АПФ, любьн другим веществам, входящим в состав препарата. Пациенты, находяидеся на гемодиализе. Нелеченая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации. Тяжелая почечная недостаточность (КК<30 илДин). Почечная недостаточность умеренной степени [КК<60 млДин) для дозировки комбинации першдоприлДндапатд 10 иу2,5 кг (т.е. Трипликсам 5 мг/2,5 мг/10 мг и Трипликам 10 мг/2,5 мг/10 мг). Ангионевротический отек (отек Квинке) на фоне дома ингибиторов АПФ в анамнезе (см. раздел «Особые указания»), Наследственный/идиопятический ангионевротичеспй отек. Беременность (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармлнвания»). Период грудного вскармливания (см. раздел «Применение гри беременности и в период грудного вскармливали»}. Печеночная энцефалопатия. Тяжелая печеночння недостаточность. Гяюалиемия. Тяжелая артериальная гипотенэия. Шок (включая кардиогенный), Обструкция выносящего тракт левого желудочка (например, клинически значимый стеноз устья аорты). Гемодинанически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркт миокарда. Одновременное применение с лиспренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом ним нарушениями функции почек (СКФ<60 мл/мин/1,73м2) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами» и «Фармакодинамика»). Двусторонний стеноз точеных артерий, стеноз артерии единственной почки. Одновременное применение с препаратами, способны™ вызвать полиморфную желудочсовую тахикардию типа «пируэт». Одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал ОТ- Одновременное применение с кашйсберегающими диуретиками, препаратами калия и лития, у пациентов с повышенным содержанием калия в плазме крови. Возраст до 18 лет. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ*. Двойная блокада ренин-ан*нотензин-альдостероновой систвьы (РААС). Ингибиторы АПФ и АРА II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией. Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия. С осторожностью - у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессангов, аллопуринола или прокаинамида, или при их сочетании, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек. Контроль лейкоцитов в крови. Повышенная чувствительность/ангионевротический отек. Прекратить прием, пациент должен наблюдаться, пока признаки отека не исчезнут полностью. Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Анэфилактоидше реакции гри проведении десенсибилизации. С осторожностью - у пациентов со склонностью к аллергическим реакциям, проходящих гроцедуры десенсибилизации, избегать грименения пациентам, получающим иммунотерапию ядом перепончатокрылых насекомых. Временно отменить ингибитор АПФ не менее чем за 24 часа до начала гроцедуры десенсибилизации. Анафилакгоидные реакции при проведении афереза ЛПНП. Временно прекращать терапию ингибитором АПФ перед каждой процедурой афереза. Гемодиализ. Желательно использовать мембрану другого типа или применять антигиперген-зивное средртво другой фармакотерапевтической грутпы. Беременность. Прекратить прием и назначить альтернативную гипотензивную терапию. Печеночная энцефалопатия. Прекратить прием. Фогочувстаигельность. Прекратить лечение. С ОСТОРОЖНОСТЬЮ*. Нарушение функции почек. У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без предшествующего очевидного нарушения функции почек могут появиться лабораторные признаки функциональной почечной недостаточности. Лечение прекратить. Возобновить терапию, используя низкие дозы, .тбо использовать компонент™ препарата в режиме монотерапии. Контроль содержания ионов калия и креатинина - через 2 недели после начала терапии, затем каждые 2 месяца. Триплксам не рекомендован пациентам с двусторонним стенозом почечных артерт или стенозом артерии единственной функционирующей почки. Риск артериальной гипогензии и/или почечной недостаточности (при наличии хронической сердечной недостаточности, обезвоживания и снижения содержания электролитов в плазме крови, у пациентов с исходно низким АД стенозом почечной артерии или циррозом печени с отеками и асцитом): терапию начинать с низких доз, постепенно их увеличивая. Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса Наличие исходной гипонатриемии связано с риском внезапного развития артериальной гипотензии (особенно у пациентов со стенозом почечной артерии}: регулярный контроль содержания электролитов плазмы крови. После восстановления ОЦК и АД возобновить терапию, используя низкие дозы, либо компоненты препарата в режиме монотерапии. Гипонатриемия: более частый контроль содержания ионов натрия у пациентов пожилого возраста и пациентов с циррозом печени. Содержание ионов калия в плазме крови. Гиперкалиемия: контроль содержания ионов калия в сыворотке крови у пациентов с почечной недостаточностью, нарушением функции почек, пожилого возраста (>70 лет), с сахарным диабетом, некоторыми сопутствующими состояниями [дегидратация, острая декомпенсация сердечной деятельности, метаболтнесой ацидоз), одновременный прием калийсберегакхцих диуретиков (таких как спнронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой соли, а также применение других средств, способствующих повышению содержания ионов катя в плазме крови. Гипоютиемия. Группы высокого риска: пациенты пожилого возраста ц/или истощенные пациенты, пациенты с циррозом печени с отеками и асцитом, пациенты с ишекической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, пациенты с удлиненным интервалом ОТ. Контроль содержания ионов калия в плазме крови. Возможно развитие полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт», которая может быть фатальной. Содержание ионов кальция в плазме крови. Гиперкальциемия: отменить прием диуретических средств и провести исследование функции паращ«товидных желез. Реноваскулярная гипертензия. У пациентов со стенозом почечной артерии лечение начинать в условиях стационара с низких доз при постоянном контроле состояния почек и уровня калия в крови. Сухой кашель. Атеросклероз. У пациентов с ииемической болезнью сердца и недостаточностью мозгового кровообращения лечение начинать с низких доз препарата. Гипертонический криз. Хроническая сердечная недостаточность. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью - с осторожностью. У пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (IV функциональный класс по классификации ИУНА) лечение начинать с более низких доз и под контролем врача. Митральный стеноз/аорталиый стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. С осторожностью

АО «Сервье»

125047, РФ, Москва, ул. Лесная, д. 7 Тел.: +7 (495) 937-07-00, факс: +7 (495) 937-07-01 www.servier.ru

с обструкцией вьиосящего тракта левого желудочка. Пациенты с сахарным диабетом. У пациентов с сахарным диабетом 1 типа лечение начинать с более низких доз и под медицинским контролем. В течение первого месяца терапии регулярный контроле концентрации глюкозы в плазме крови и/или при наличии гипокалиемии. Этнические различия. Менее выраженное гипотензивное действие у пациентов негроидной расы, более высокая частота ангионеврспического отека. Хирургическое вмешательство/общая анестезия. Прекратить прием за одни сутки до хирургического вмешательства Печеночная недостаточность. Соблюдать меры предосторожности. Редко на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании синдрома развивается фульминанттный некроз печени, иногда с летальным исходом. При появлении желтухи или значительном повышении активности «печеночных» ферментов прекратить прием, Мочевая кислота. При повышенной концентрации мочевой кислоты в плазме крови может увелннюаться частота возникновения гриступов подагры. Пациенты пожилого возраста, Перед началом приема препарата оценить функциональную активность почек и содержание ионов калия в плазме крови. Увелтение дозы проводить с осторожностью. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРШАРАТАМИ*. Противопоказанные сочетания. Алискирен у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью. Нерекомендуемые сочетания. Препараты лития. Алискирен у пациентов, не имеющих сахарного диабета или нарушения функции почек. Совместная терапия с ингибиторами АПФ и блоквгарами рецепторов ангиотензина, Эстрамустнн. Калийсберегающие диуретики (такие как триамтерен, амилорид), соли гатя. Дантролен (внутривенное введение). Грейпфрут или грейпфрутавьй сок. Сочетания, требующие особого внимания. Баклофен. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту в дозе ¿3 г в сутки. Гипопикемические средства (инсулин«, гипогликемичесхие средства для приема внутрь). Калийнесберегающие диуретики. Калийсберегающие диуретики (эплеренон, слиронолакгон]. Препараты, способные вызывать полиморфную ¡ардию тита «пируэт». Амфотерщин В (в/в), глюко- и минералокортикостероиды (при системном назначении), тетракозактид,

желудочков слаоительн

льные средства, стимулирующие моторику кишечника. Сердечные гликозиды. Аллопуринол. Индукторы иэофермента цитохрома СУРЗА4, Ингибиторы иэофермента цитохрома ОТЗА4. Сочетание препаратов, требующее внимания. Трициклические антидепрессанты, нейролептики, Антигипертензивные средства и вазодилагаторы. Кортикостероиды, тетракозактид. Аллопуринол, цитосгатические и иммуносупрессивные средства, кортикостероиды (при системном применении) и прокэинамид. Средства для общей анестезин. Диуретики (тиазидныв и «петлевые»), Глиптины (линаглиптин, саксаглиптнн, ситапиптин, вилдаглиптин). Симпатомиметики. Препараты золота. Метформин. Йодссдержащие контрастные вещества. Соли кальция. Циклоспорин. Аторвасгатин, дигоксин, варфарин или циклоспорин. Сиьвастатин. Противовирусные средства (рнтонавир). Прочие взаимодействия. Силденафил, Циклоспорин. Алюминий/магнийсодержащие антациды. ПРИМШЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД КОРМЛЕНИЯ ГРУДЬЮ*. Применение препарата Тригинксам при беременности противопоказано. ФВТМЛЬНОСТЪ*. У некоторых пациентов, получавших лечение блокагорами «медленных» кальциевых каналов, было отмечено обратимое снижение подвижности сперматозоидов, ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТШМИ СРВДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ*. Возможно возписновение слабости, головокружения, особенно в начале лечения. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ*. Часто: головокружение, головная боль, парестезия, вертиго, сошивость, дисгевзия, нарушения зрения, звон в ушах, ощущение сердцебиения, «приливы» крови к коже лица, артериальная гипотензия и симптомы, связанные с этим, кашел), одышка, боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, кожный зуд, кожная сыпь, макулопапулезная сыпь, спазмы мышц, периферические отеки, астения, повышенная утомляемость, отеки. Нечасто: ринит, эозинофилия, реакции повышенной чувствительности, гипогликемия, гиперкалиемия, обратимая после отмен« греларата, гипонатриемия, анорексия, бессонница, лабильность настроения (включая тревожность}, депрессия, нарушение сна, необычные сновидения, повышенная возбудимость, гипестезия, тремор, обморок, диплагин, нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах, тахиардия, васкулит. бронхоспаэм, носовое кровотечение, сухость слизистой оболочм полости рта, изменение ритма дефекации, метеоризм, крапивница, ангионевротический отек, отек Квинке, алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, экзантема, повышенное потоотделение, реакции фоточувствительности, пемфигоид, артроз, артралия, миалгия, боль в спине, нарушение мочеиспускания, никтурия, поллакиурия, болезненное мочеиспускание, почечная недостаточность, эректильная дисфункция, гинекомастия, боль, боль в грудной клетке, недомогание, озноб, жажда, лихорадка, повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации креатинина в крови, повылени$/снижение массы тела, падения. Редко: повыление аппетита, спутанность сознания, дерматит, миастения, повыление акпености печеночных трансаминаз, гипербилирубинемт. Оюи. редко: агранулоцитоз, апластическая анемия, паннитопения, лейкопения, нейтропения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура пнергливемия, гиперкищиемия, паросмм, гипертонус, периферическая нейропатия, инсульт, возможно, вследствие чрезмерного снижения ДЦ у пациентов из группы высокого риска, мирень, Апатия, ажитация, атаксия, амнезия, стенокардия, нарушения риша сердца (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий), инфаркт мюкарда, возможно, вследствие избыточного снижения АД у пациентов из группы высокого риска, развитие или усугубление течения хронической сердечной недостаточности, оргостатичесхая гипотензия, эозинофильная пневмония, пнерплазия десен, панкреашт, гастрит, ангионевротический отек кишеника, гепатит, холестатичеоая желтуха, нарушение функции печени, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, зксфолиатив-ный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, ксеродермия, холодный пот, острая почечная недостаточность, снижение гемоглобина и гемагаКрита. Неуточненной частота: гипонатриемия, снижение содержания калия и развитие гипокалиемии, особенно значимое для пациентов, относящихся к группе риска, обморок, экстрапирамидные нарушения, миопия, нечеткость зрения, полиморфная желудочковая тахиардия типа «пируэт» (возможно, со смертельным исходам), возможно развитие печеночной энцефалопатии в случае печеночной недостаточности, возможно обострение уже имекнцейся системной красной волчанки, удлинение интервала ОТ на ЭКГ, повыиение концентрации мочевой кислота в крови. ПЕРЕДОЗИРОВКА*. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА*. Периндоприл - ингибитор фермента, гревращающего ангиотензин I в ангиотснзин II (ингибитор ангиотензинпревращающвго фермента (АПФ)). Индапамад относила к производным сульфонамида с индольным гольцом и по фарма- ? колотическим свойствам блнэок к тиазидньм диуретиом. Амлодигнн - БМКК, производное дигидропирнадна Амлодипин ингибирует трансмвмбран- ^ ный переход ионов кальция в кардиомюциты и гладкошшечные клетки сосудистой стенки. ФОРМА ВЫПИСКА*. Таблетки, покрытые пленочной сг оболочкой, 5мг + 0,625и-+ 2,5мп 5мг+ 1,25ы+5|«г 10мг+1,25мг+5мп 5ьг+2,5 мг+10ьг 10мг+2,5мг + 10мг. По29или30таблеток ¡2 во флакон из полипропилена, снабженный дозатором и пробкой, содержащей влагопоглощающий гель (силикагель). По 1 флакону с инструкцией о. о медицинскому применению в пачку картонную с контролем первого вскрытия.

'Для получения полной информации, пожалуйста, обратитесь к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата.

вЕтЛЕН

ция в регистре ПРОФИЛЬ чаще, чем в регистре РЕКВАЗА, назначалась в виде свободных АГП, а не в виде фиксированной комбинации.

Обсуждение

Проведенный в данном исследовании анализ позволил сравнить тактику лечения АГ в рамках двух регистров, причем один из них (РЕКВАЗА) отражал ситуацию в типичных районных поликлиниках г. Рязани, а второй (ПРОФИЛЬ) — ситуацию в специализированном кардиологическом центре, где лечение назначали, в основном, научные сотрудники. Безусловно, прежде чем приступать к анализу лечебной тактики и ее эффективности, необходимо сравнить больных, включенных в оба регистра, по особенностям клинического течения.

В целом можно сказать, что больные, включенные в регистр РЕКВАЗА, были старше (в среднем почти на 3 года), встречаемость и тяжесть АГ у них были выше, чем у больных, включенных в регистр ПРОФИЛЬ. Обращает внимание, что среди больных, включенных в регистр РЕКВАЗА, значительную часть составляли женщины (около 72%), что свидетельствует о некоторой селективности включенной в регистр выборки больных. В регистре ПРОФИЛЬ доля мужчин и женщин была примерно одинаковой. Больные, включенные в регистр РЕКВАЗА формально имели более высокую коморбидность (чаще диагностировалась ИБС и ХСН), однако существенно более высокая частота встречаемости перенесенного ИМ в регистре ПРОФИЛЬ позволяет предположить, что в регистре РЕКВАЗА имела место гипердиагностика и ИБС, и ХСН.

Несмотря на некоторые различия в "портретах" больных АГ в двух регистрах, общая тактика назначения АГП оказалась на удивление похожей. Это выразилось, в первую очередь, в практически одинаковой частоте назначения комбинированной терапии АГП. Интересно, что в обоих регистрах врачи значительно чаще отдавали предпочтение назначению АГП по отдельности, а не в виде фиксированных комбинаций лекарственных препаратов, частота назначения которых оказалась необычно низкой. Тем не менее, похожие данные были получены в крупных эпидемиологических исследованиях ГАРАНТ и ПИФАГОР-III, в которых частота назначения фиксированных комбинаций АГП составляла около 12%, хотя по результатам фармакоэпидемиологического исследования Концевой А. В. и соавт. и программы ПИФА-

Литература

1. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal (2013) 34,2159-219.

2. Gomez Aguirre N, Caudevilla Martinez A, Bellostas Munoz L, et al. Polypathology, polypharmacy, medication regimen complexity and drug therapy appropriateness. Rev

ГОР-ГУ эти показатели существенно выше — около 22% и 53%, соответственно [8-11]. При сравнении данных регистров РЕКВАЗА и ПРОФИЛЬ с результатами исследования ПИФАГОР-ГУ выявлены аналогичные предпочтения врачей в назначении различных сочетаний АГП в составе комбинированной терапии: наиболее популярными в назначении были сочетания иАПФ и ТДУ, БРА и ТДУ, иАПФ и АК. Тем не менее, следует еще раз подчеркнуть, что в отличие от всех перечисленных исследований, в программе ПИФАГОР-ГУ была выявлена максимальная частота назначения фиксированных комбинаций — 52,3%. При этом, авторы приводят существенно отличающиеся цифры реальной приверженности пациентов с АГ к терапии: согласно данным подысследования ПИФАГОР-ГУ, фиксированные комбинации принимают только 10,8% больных [10, 12].

При сравнительном анализе данных регистров РЕКВАЗА и ПРОФИЛЬ также обращает внимание, что при похожей тактике использования АГП при лечении АГ, его эффективность оказалась существенно выше в регистре ПРОФИЛЬ. Причем различие в эффективности нарастало по мере увеличения степени АГ. Этот факт может иметь различные объяснения. Возможно, в регистре ПРОФИЛЬ использовались более высокие дозы АГП (к сожалению, не было возможности оценить дозировки назначенных препаратов). С нашей точки зрения, более вероятно другое объяснение: врачи специализированного кардиологического центра проявляли больше настойчивости в соблюдении современных КР и значительно больше уделяли внимания оценке приверженности больных к назначенному лечению. Это подтверждается результатами наших и других исследований [7, 11-14]. Отметим, что в регистре ПРОФИЛЬ использовались специальные анкеты с целью оценки реальной приверженности больных к выписанным им лекарственным препаратам [15].

Таким образом, сравнительный анализ тактики лечения АГ в двух амбулаторных регистрах, проводимых в районных поликлиниках и в специализированном кардиологическом центре, соответственно, выявил в целом схожие подходы к назначению АГП, соответствующие современным КР. Однако конечный результат этого лечения в виде достижения целевых цифр АД оказался существенно лучше в специализированном кардиологическом центре, что, скорее всего, отражает лучшую приверженность назначенной терапии в регистре ПРОФИЛЬ.

Clin Esp. 2017 Feb 16. pii: S0014-2565(17)30026-7. Available at https://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/28215652. 3. Lauffenburger JC, Landon JE, Fischer MA. Effect of Combination Therapy on Adherence Among US Patients Initiating Therapy for Hypertension: a Cohort Study. J Gen Intern Med. 2017 Jan 3. doi: 10.1007/s1 1606-016-3972-z. [Epub ahead of print].

4. Boytsov SA, Jakushin SS, Martsevich SY et al. Register outpatient cardiovascular disease in 10. the Ryazan region (REKVAZA): basic tasks, the experience of creation and the first results. Ration Pharmacother Cardiol 2013; 9 (1): 4-14. Russian (Бойцов С. А., Якушин С.С., Марцевич С. Ю. и др. Амбулаторно-поликлинический регистр кардиоваскулярных заболеваний в Рязанской области (РЕКВАЗА): основные задачи, опыт создания и первые результаты. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2013; 9 (1): 4-14).

5. Loukianov MM., Boytsov SA., Yakushin SS. et al. Concomitant cardiovasculardiseases 11. and antihypertensive treatment in outpatient practice (by the RECVASA registry data). Ration Pharmacother Cardiol. 2016;12(1):4-15. Russian Лукьянов М. М., Бойцов С. А., Якушин С. С., и др. Сочетанные сердечно- сосудистые заболевания и антигипер-тензивное лечение у больных артериальной гипертонией в амбулаторно-поликли-нической практике (по данным Регистра РЕКВАЗА). Рациональная Фармакотерапия

в Кардиологии. 2016;12(1):4-15.

6. Lukina YuV, Dmitrieva NA, Zakharova AV, et al. Adverse event of drug therapy (the first results 12. of the study according to the PROFILE outpatient register). Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2016; 12 (3): 326-33. Russian (Лукина Ю. В., Дмитриева Н. А., Захарова А. В.

и соавт. Нежелательные явления лекарственной терапии (первые результаты исследования по данным амбулаторного регистра ПРОФИЛЬ). Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2016; 12 (3): 326-33).

7. Martsevich SYu, Gaysenok OV, Tripkosh SG, et al. Medical supervision in specialized center and the quality of lipid-lowering therapy in patients with cardiovascular diseases 13. (according to the PROFIL register). Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2013; 9 (2): 133-7. Russian (Марцевич С.Ю., Гайсёнок О. В., Трипкош С.Г. и соат. Наблюдение

в специализированном медицинском центре и качество гиполипидемической тера- 14. пии у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (по данным регистра ПРОФИЛЬ). Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2013; 9 (2): 133-7).

8. Shalnova SA, Deev AD, Vikhireva O. V. On behalf of the participants of the survey. Arterial hypertension with the eyes of outpatients. The first results of the GARANT study. Cardiovascular therapy and prophylaxis, 2007, 6 (5): 30-33 Russian Шальнова С. А., Деев А. Д., Вихирева О. В. от имени участников исслдеования. Артериальная гипертония глазами амбулаторных пациентов. Первые результаты исследования ГАРАНТ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2007, 6(5): 30-33 15.

9. Leonova ML, Belousov Yu.B., Shteinberg LL et al. Analysis of the pharmacotherapy of arterial hypertension following the results of the research of PIFAGOR III. Pharmateka, 2010, 13 (207): 87-95 Russian Леонова М. Л., Белоусов Ю. Б., Штейнберг Л.Л. и соавт. Анализ фармакотерапии артериальной гипертензии по результатам исслдеования ПИФАГОР III. Фарматека, 2010, 13 (207): 87-95

Leonova ML, Shteinberg LL, Belousov Yu.B. Et al. Results of pharmacoepidemiological study of arterial hypertension PIFAGOR IV (interview with patients with arterial hypertension). Systemic hypertension. 2015; 12 (3): 11-18. Russian Леонова М. Л., Штейнберг Л. Л., Белоусов Ю. Б. и соавт. Результаты фармакоэпидемиологического исследования артериальной гипертонии ПИФАГОР IV (опрос пациентов с артериальной гипертонией). Системные гипертензии. 2015; 12 (3): 11-18. Kontsevaya AV, Romanenko TS, Vygodin VA, Fitilev S. B. Рharmacoepidemiology and the efficacy of antihypertensive treatment in real-life practice of the cardiology referral clinic. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2015; 11 (1): 8-17. Russian (Концевая А. В., Романенко Т. С., Выгодин В. А., Фитилев С. Б. Фармакоэпидемиология и эффективность антигипертензивной терапии в реальной практике специализированного кардиологического учреждения. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2015; 11 (1): 8-17).

Leonova ML, Shteinberg LL, Belousov Yu.B. and a group of researchers. Pharmacoepidemiology of arterial hypertension in Russia: an analysis of physicians' adherence (based on the results of the PIFAGOR IV study). Systemic hypertension. 2015; 1: 19-25 Russian Леонова М. Л., Штейнберг Л. Л., Белоусов Ю. Б. и группа исследователей. Фармакоэпидемиология артериальной гипертонии в России: анализ приверженности врачей (по результатам исследования ПИФАГОР IV). Системные гипертензии. 2015; 1: 19-25

Gaisenok O, Martsevich S, Tripkosh S, Lukina Y. Analysis of lipid-lowering therapy and factors affecting regularity of statin intake in patients with cardiovascular disease enrolled in the PROFILE registry. RevPortCardiol. 2015; 34 (2): 111-6.

Kontsevaya AV, Romanenko TS, Vygodin VA, Fitilev SB. Evaluation of the regularity of antihypertensive drugs usage as a component of treatment adherence in outpatients of a specialized cardiology center. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2015; 11 (3): 238-46. Russian. Концевая А. В., Романенко Т. С., Выгодин В. А., Фитилев С. Б. Анализ регулярности приема антигипертензивной терапии как компонента приверженности лечению у амбулаторных пациентов специализированного кардиологического учреждения. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2015; 11 (3): 238-46).

Lukina YuV, Martsevich SYu, Zagrebelnyi AV, et al. Therapy compliance in ambulatory patients: PROFILE Registry data. Cardiovascular Therapy and Prevention, 2013; 12 (5): 56-61. Russian (Лукина Ю. В., Марцевич С. Ю., Загребельный А. В. и соавт. Исследование приверженности лечению у пациентов амбулаторно-поликлиниче-ского звена (по данным регистра ПРОФИЛЬ). Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2013; 12 (5): 56-61).