CC BY
6
Использованные источники:
1. Белкин А.С. Витагенное обучение с голографическим методом проекций / А.С. Белкин. - СПб.: Школьные технологии, 1998. - 32c.
2. Белкин А.С. Витагенное образование: многомерно-голографический подход: технология XXI века / А.С. Белкин, Н.К. Жукова. - Екатеринбург: Дрофа, 2001. - 63с.
3. Кларин М.В. Обучение на основе целостного личностного опыта / М.В. Кларин. - М.: Академия, 1993. - 176с.
4. Сенько Ю.В. Обучение и жизненный познавательный опыт учащихся / Ю.В. Сенько, В.Э. Тамарин. - М.: Академия, 1989. - 79с.
5. Белкин А.С. Ситуация успеха. Как ее создавать / А.С. Белкин. - М.: Академия, 1992. - 78с.
6. Корнеев П.В. Жизненный опыт личности / П.В. Корнеев. - М.: Дрофа, 1987. - 128с.
УДК 57.042
Хазипова Э.Р. Воробьева Е.В. ФГБОУВО «БГПУ им. М. Акмуллы»
Россия, г. Уфа
АНАЛИЗ ПОЛИМОРФИЗМОВ В ГЕНАХ БИОТРАНСФОРМАЦИИ
КСЕНОБИОТИКОВ
Краткая аннотация (до 8 срок) В статье освещаются факторы риска возникновения рака молочной железы. Показано, что значительное употребление алкоголя, курения, семейная отягощенность а также определенные генотипы генов биотрансформации ксенобиотиков (GSTM, GSTT, GSTP) связаны с повышенным риском развития онкопатологий. Отказ от курения, алкоголя, профилактика ожирения, поддержание достаточного уровня физической активности заметно снижают этот риск.
Ключевые слова. Рак, факторы риска, ксенобиотики, канцерогенез, первичная профилактика, курение, алкоголь, семейная отягощенность, GSTP1, GSTM1, GSTT1
Khazipova E.R. Vorobyeva E. V.
FGBOUIN "BSPU them. M. Akmullah »Ufa ANALYSIS OF POLYMORPHISMS IN GENES OF BIOTRANSFORMATION OF XENOBIOTICS
Brief annotation. The article highlights the risk factors for breast cancer. It has been shown that significant use of alcohol, smoking, family burdens as well as certain genotypes of xenobiotic biotransformation genes (GSTM, GSTT, GSTP) are associated with an increased risk of oncopathology. Refusal from smoking, alcohol, prevention of obesity, maintenance of sufficient level of physical activity
significantly reduce this risk.
Keywords. Cancer, risk factors, xenobiotics, carcinogenesis, primary prevention, smoking, alcohol, family weight, GSTP1, GSTM1, GSTT1
Введение. В карциногенез молочной железы вовлечены многочисленные факторы риска; некоторые из них генетические и не контролируются женщиной; другие подвержены влиянию факторов образа жизни. Рак молочной железы - это гетерогенное и полигенное заболевание, на которое также влияют эпигенетические механизмы, которые влияют на транциптомы, протеомы и метаболиты и, в конечном счете, на развитие рака молочной железы. Факторы окружающей среды добавляют еще один уровень сложности благодаря их взаимодействию с генами восприимчивости к раку молочной железы и метаболическим заболеваниям. Грудь уникальна и сложна тем, что она растет и развивается на протяжении всей жизни женщины, тем самым обеспечивая восприимчивость к воздействиям, которые могут увеличить риск развития болезни. Развитие молочных желез начинается в утробе и заканчивается после первого полной длительной беременности и лактации. Цель нашего исследования заключается в разработке критериев формирования групп риска для улучшения раннего выявления рака молочной железы путем определения взаимосвязи его развития с экзогенными, эндогенными факторами.
Методы. Мы провели литературный поиск, используя базы данных Pubmed, Elibrary. Были включены исследования, которые соответствовали следующим критериям: факторы риска развития рака молочной железы; относительный риск (RR) с 95% доверительным интервалом (CI). Далее был проведен однофакторный дисперсионный анализ данных по факторам риска развития рака молочной железы. Показаны результаты анализа данных: объем выборки, сумма, арифметическое среднее и дисперсия каждой комбинации фактора риска и выборки. В таблицах приведены результаты дисперсионного анализа для всех факторов развития онкозаболевания.
Результаты и обсуждения. Модифицируемые факторы риска играют важную роль в канцерогенезе молочной железы. Одно из крупнейших перспективных исследований на сегодняшний день - это исследование роли связанных с образом жизни факторов в этиологии рака молочной железы. Потребление алкоголя, курение, работа на вредном производстве связаны с повышенным риском развития рака молочной железы. Были широко изучены вышеупомянутые факторы с риском развития рака молочной железы. Несколько исследований изучили их совместную связь с риском этой болезни и показали, что соблюдение общих рекомендаций по профилактике рака связано с уменьшением риска развития грудей рак (Rossi, 2014;).
Семейная отягощенность. Был проведен анализ статей, чтобы оценить важность наследственности в этиологии рака молочной железы. Семейная история рака молочной железы первой степени определялась как
наличие, по крайней мере, одного случая рака молочной железы среди матерей и / или сестер. Ожидается, что рак молочной железы и будут иметь высокую распространенность семейной истории рака молочной железы первой степени (Claus,1993), (Lynch, 2013), как ожидается, что здоровые люди, не имеющие личной истории рака груди, будут иметь более низкую распространенность (Ingham, 2013). Считается, что до 20 процентов случаев рака молочной железы являются наследственными (характеризуются множественными случаями рака молочной железы и / или других видов рака среди родственников) и из-за сегрегации генов повышенной восприимчивости [т.е. относительного риска (RR) = 20] в пострадавших семьях (Couch, 2014). Распространенность рака молочной железы среди родственников первой степени рака молочной железы в исследовании составляла от 16,9% до 24,4%, что находится в пределах диапазона, указанного в литературе (т.е. 6,2% -27,1%) для общей груди и яичников случаев рака независимо от BRCA статуса мутации (Moslehi, 2000)
Алкоголь и рак молочной железы. Алкоголь - это установленный, изменяемый фактор риска развития рака молочной железы. Эпидемиологические данные описывают зависимость доза-ответ между алкоголем и РМЖ, хотя регулярное потребление алкоголя, даже на относительно низких уровнях, также может увеличить риск (Colditz, 2014), (Scoccianti, 2013). Было высказано предположение, что уровни эстрогена, повышенные у женщин, употребляющих алкоголь, могут быть важным механизмом развития рака молочной железы.
Взаимосвязь между потреблением алкогольных напитков и риском рака молочной железы поддерживается эпидемиологическими исследованиями (Secretan, 2009). Большинство когорт (Zhang, 2007; Duffy, 2009; Eriksson, 2007; Lew, 2009) и исследования контроля сообщили о линейной дозе-реакции с увеличением ежедневного или общего потребления. По оценкам, для каждого дополнительного стандартного напитка в день риск рака молочной железы увеличивается с 2% (относительный риск [ОР] = 1,02, 95% ДИ = 1,01, 1,03) до 12% (RR = 1,12, 95% ДИ = 1,09, 1,14) (Morch, 2007), (Allen, 2009). Наиболее достоверное увеличение риска предоставляется Миллионным исследованием женщин, которое провело анализ более чем 28 000 случаев инцидентов и сообщило о линейном увеличении риска рака молочной железы с увеличением потребления алкоголя (Allen, 2009). Те немногие исследования, которые сообщили о незначительной или нулевой ассоциации, включали небольшое количество, не имели количественной оценки потребления алкоголя.
Полиморфизмы в генах, которые регулируют образование ацетальдегида и детоксикацию, могут придать индивидуальную восприимчивость к раку молочной железы путем изменения скоростей окисления этанола и элиминации ацетальдегида в кровотоке. Перевозчики GSTM1A и GSTT1 - полные генотипы не детоксифицируют токсичные метаболиты этанола. Постменопаузальные
носители генотипа GSTT1, которые потребляют более 150 г / день спиртовых эквивалентов, показали значительное увеличение риска рака молочной железы (OR = 3,1, 95% ДИ = 0,6, 15,1) по сравнению с их аналогами дикого типа.
Был проведен однофакторный дисперсионный анализ данных по факторам риска развития рака молочной железы.
На основе результатов однофакторного анализа приведен график «Линейная доза-реакция на алкоголь» (рис. 1)
%
loo 9o so 7o 6o so 4o 3o 2o lo o
Линейная доза-реакция на алкоголь
Риск
lo
2o 3o
4o
so
6o
7o
so
9o
г
Рисунок 1. Линейная доза-реакция на алкоголь
Анализ рисунка 1 говорит, что между выборочными средними наблюдается некоторая разница. По результатам анализа на 10 г этанола риск развития рака молочной железы увеличивается на 9,7%.
Курение и рак молочной железы. Курение является одной из причин многих злокачественных опухолей, оно оказывает негативное влияние на репродуктивную функцию, под его влиянием удлиняются продолжительность беременности и время зачатия. Среди женщин, которые курят, бесплодие в два раза выше, а риск неудачного исхода беременности значительно увеличивается. У тяжелых курильщиков спонтанный рак молочной железы встречается чаще (Берштейн, 2007).
Существует ряд исследований взаимосвязи между табачным дымом и риском рака молочной железы (Terry, 2002), (Palmer, 1993), (Cui, Miller, 2003) , (Al-Delaimy, Cho, Chen, 2003) ; возможности курения, защищающие от антиэстрогенного воздействия табака (Baron, Levi, 1990),(MacMahon, Trichopoulo, 1982), и являясь фактором риска из-за канцерогенов в табаке, оба были поставлены (Hecht, 2002).
В базе данных имеются исследования связи между активным курением и риск рака молочной железы, а также исследования связи между подверженностью к пассивному курению и заболеванию раком молочной железы (в некоторых исследованиях сообщалось о данных по обоим типам воздействия) (Macacu, 2015). Была произведена количественная оценка
постепенного увеличения риска рак молочной железы, связанный с каждым дополнительным годом активного курения. Как следствие, риск рака молочной железы у женщин, которые курят в течение 10, 20 или 30 лет будет увеличено на 5, 10 и 16%, соответственно (Масаси, 2015).
На основе результатов однофакторного анализа приведен график «Влияние возраста на риск развития рака» (рис. 2)
Влияние возраста начала курения на риск развития РМЖ
25
5
0
Возраст начала Возраст начала Возраст начала курения (15-19) курения(20-24) курения(более 25)
Рисунок 2.Влияние возраста на риск развития РМЖ.
Анализ рисунка 14 говорит, что между выборочными средними наблюдается некоторая разница. По результатам анализа курение в возрасте 15-19 риск развития рака 22,6%, в возрасте 20-24 - 17,3%; в возрасте - 12,7%.
Гены системы биотрансформации ксенобиотиков (GSTM1, GSTT1, GSTP1). Также с помощью однофакторного анализа были рассчитаны гены биотрансформации ксенобиотиков: GSTP1 (rs1695), GSTT1 (large deletion),
молочной железы.
Анализ рисунка 3 говорит, что между выборочными средними
наблюдается некоторая разница. По результатам анализа гена GSTP1(rs1695) при генотипах Ile/Ile, Ile/Val, Val/Val - 26%; 52,3%; 21,7% риск развития рака молочной железы соответсвенно.
Был проведен однофакторный дисперсионный анализ по гену GSTT1(deletion), результаты представлены на рисунке. По результатам однофакторного дисперсионного анализа по гену GSTT1(deletion) построен график зависимости риска развития от вариантов генотипов (рис.4).
Влияние генотипов GSTT1 на риск
Рисунок 4. Влияние генотипов GSTT1 на риск развития рака молочной железы.
На рисунке 4 представлена разница между средними показателями генотипов гена GSTT1(deletion). По результатам анализа гена GSTT1(deletion) при генотипах (+/+) - 24%; (-/-) - 76% риск развития рака молочной железы .
Ген GSTM1(deletion) также был подвержен однофакторному дисперсионному анализу. По результатам однофакторного дисперсионного анализа по гену GSTM1(deletion) построен график зависимости риска развития от вариантов генотипов (рис.5).
Рисунок 20. Однофакторный дисперсионный анализ по гену GSTM1(deletion).
На рисунке 5 представлена разница между средними показателями генотипов гена GSTM1(deletion). По результатам анализа гена GSTM1(deletion) при генотипах (+/+) -46%; (-/-)56% риск развития рака молочной железы .
Использованные источниики:
1. Баранов, В. С. Геном человека и гены предрасположенности. Введение в предиктивную медицину / В. С. Баранов, Е. В. Баранова, Т. Е. Иващенко // СПб.: Интермедика, 2000. — 272 с.
2. Вальтер В., Л. Янсен, М. Хоффмайстер, Х. Бреннер; Курение и выживание пациентов с колоректальным раком: систематический обзор и метаанализ, Annals of Oncology , Volume 25, Issue 8, 1 August 2014, Pages 1517-1525
3. Воробьева Е.В., Васильева Э.М., Галикеева Г.Ф., Горбунова В.Ю. Молекулярно-генетические исследования функционирования полиморфных вариантов генов цитокиновой сети и биотрансформации ксенобиотиков при онкопатологии // Креативная хирургия и онкология. 2013. №4.
4. Галикеева Г. Ф. Молекулярно-генетическое исследование генов клеточного цикла (tp53, brcal) и системы биотрансформации ксенобиотиков при онкопатологии // диссертация на тему « Молекулярно-генетическое исследование генов клеточного цикла (tp53, brcal) и системы биотрансформации ксенобиотиков при онкопатологии », БГПУ, 2012
5. Жарин В.А. Полиморфизм генов биотрансформацииксенобиотиков / В.А. Жарин, С.В.Федорович, А.Г. Маркова // Военная медицина. - 2013. - № 3. -С. 122-124.
6. Заридзе Д.Г., Мукерия А.Ф., Шаньгина О.В. Взаимодействие факторов окружающей среды и генетического полиморфизма в этиологии злокачественных опухолей. Успехи молекулярной онкологии. Москва: ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, 2016, Т. 3, № 2, С. 8-17.
7. Костюк С.А. Разработка методики определения уровней экспрессии некоторых генов семейств ABC и GST в образцах из парафин-фиксированных срезов опухолевой ткани молочной железы / Костюк С.А.,[и др.] //Международ. обзоры: клиническая практика и зд. — 2011. — Том 1, № 1. — С. 19—27.
8. Кубышкин В.А., Вишневский В.А. Рак поджелудочной железы. - М.: Медпрактика, 2003.
9. Масленникова А.В. Статистический анализ онкологических заболеваний в России / А.В. Масленникова, С.А. Стрекалова // Приоритетные направления развития науки и образования : материалы XI Междунар. науч.-практ. конф. (Чебоксары, 27 нояб. 2016 г.). В 2 т. Т. 1 / редкол.: О.Н. Широков [и др.] - Чебоксары: ЦНС «Интерактив плюс», 2016. - № 4 (11). -С. 62-66. - ISSN 2411-9652. doi:10.21661/r-114767
10.Пасечник О.А., Ширлина Н.Г., Щербаков Д.В., Блох А.И. Распространенность факторов риска развития колоректального рака среди
жителей в Омской области // Современные проблемы науки и образования. -2016. - № 6. - URL.
11.СпицынА. В. Полиморфизм в генах человека, ассоциирующихся с би-отрансформациейксенобиотиков / А. В. Спицын [и др.] // Вестн. ВОГиС. — 2006. — Том 10, № 1. — С. 97—105.
12.Ханна Арем, Йикюн-Парк, Коллин Пельсер, Рейчел Баллард-Барбаш, Мелинда Л. Ирвин, Альберт Холленбек, Гретхен Л. Гирач, Луиза А. Бринтон, Рут М. Пфайфер, Чарльз Э. Мэтьюз; Индекс массы тела преддиагностики, физическая активность и смертность у пациентов с раком эндометрия, JNCI: журнал Национального института рака , том 105, выпуск 5, 6 марта 2013 г., страницы 342-349.
13.Al-Delaimy WK, Cho E, Chen WY, Colditz G, Willet WC. A prospective study of smoking and risk of breast cancer in young adult women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004 Mar; 13(3):398-404.
14.Alina Macacu, Philippe Autier, Mathieu Boniol; Active and passive smoking and risk of breast cancer: a meta-analysis.Breast Cancer Research and Treatment, 2015, Volume 154, Number 2, Page 213.
15.Allen, N.E., Beral, V., Casabonne, D. et al. Moderate alcohol intake and cancer incidence in women. J Natl Cancer Inst. 2009; 101: 296-305.
16.Anderson WF, Schairer C, Chen BE, Hance KW, Levine PH. Epidemiology of inflammatory breast cancer (IBC) Breast Dis. 2005;22:9-23.
17.Baron JA, La Vecchia C, Levi F. The antiestrogenic effect of cigarette smoking in women. Am J Obstet Gynecol. 1990 Feb; 162(2):502-14.
18.Bellantani S, Saccoccio G, Costa G, et al. Drinking habits as cofactors of risk for alcohol-induced liver damage. Gut 1997;41:845—50.
19.Botteri Е, Раймонди S, и другие. Курение сигарет и аденоматозные полипы: метаанализ, гастроэнтерология , 2008, vol. 134 2(Стр. 388-395)
20.Brown J. C., Winters-Stone K., Lee A., Schmitz K. H. (2012). Cancer, physical activity, and exercise. 2 2775-2809. 10.1002/cphy.c120005
21.Chang S, Parker SL, Pham T, Buzdar AU, Hursting SD. Inflammatory breast carcinoma incidence and survival: the surveillance, epidemiology, and end results program of the National Cancer Institute, 1975-1992. Cancer. 1998;82(12):2366-2372.
22.Claus EB, Risch N, Thompson WD .The calculation of breast cancer risk for women with a first degree family history of ovarian cancer.. Breast Cancer Res Treat. 1993 Nov; 28(2):115-20.
23.Couch FJ, Nathanson KL, Offit K. Two decades after BRCA: setting paradigms in personalized cancer care and prevention. Science. 2014 Mar 28; 343(6178):1466-70.
24.Cui Y, Miller AB, Rohan TE. Cigarette smoking and breast cancer risk: update of a prospective cohort study. Cui Y, Miller AB, Rohan TE. Breast Cancer Res Treat. 2006 Dec; 100(3):293-9.
25.Duffy, C.M., Assaf, A., Cyr, M. et al. Alcohol and folate intake and breast cancer risk in the WHI Observational Study. Breast Cancer Res
Treat. 2009; 116: 551-562
26.Elio Riboli, Teresa Norat; Epidemiologic evidence of the protective effect of fruit and vegetables on cancer risk, The American Journal of Clinical Nutrition, Volume 78, Issue 3, 1 September 2003, Pages 559S-569S, Carcinogenicity of consumption of red and processed meat: International Agency for Research on Cancer Monograph Working Group, Loomis D., Guyton K.Z., Grosse Y., Ghissassi F.E., Benbrahim-Tallaa L., Guha N., (...), Straif K.(2015) The Lancet Oncology, , pp. 1599-1600.
27.Eriksson, C.J. Measurement of acetaldehyde: what levels occur naturally and in response to alcohol?. Novartis Found Symp. 2007; 285: 247-255
28. Gathirua-Mwangi WG, Zollinger TW, Murage MJ, et al. Adult BMI change and risk of breast cancer: National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2005-2010. Breast Cancer. 2015;22:648-656.
29.Hance KW, Anderson WF, Devesa SS, Young HA, Levine PH. Trends in inflammatory breast carcinoma incidence and survival: the surveillance, epidemiology, and end results program at the National Cancer Institute. J Natl Cancer Inst. 2005;97(13):966-975. doi: 10.1093/jnci/dji172.
30.Hecht SS .Tobacco smoke carcinogens and breast cancer. Environ Mol Mutagen. 2002; 39(2-3):119-26.
31.Ingham SL, Warwick J, Buchan I, Sahin S, O'Hara C, Moran A, Howell A, Evans DG, Ovarian cancer among 8,005 women from a breast cancer family history clinic: no increased risk of invasive ovarian cancer in families testing negative for BRCA1 and BRCA2. J Med Genet. 2013 Jun; 50(6):368-72. 32.Iyengar NM, Hudis CA, Dannenberg AJ. Obesity and inflammation: new insights into breast cancer development and progression. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2013:46-51. doi: 10.1200/EdBook_AM.2013.33.46. Description of mechanistic relationship between obesity related inflammation and breast cancer progression.
33.Levine PH, Veneroso C. The epidemiology of inflammatory breast cancer. Semin Oncol. 2008;35(1):11-16. doi: 10.1053/j.seminoncol.2007.11.018.
34.Lew, J.Q., Freedman, N.D., Leitzmann, M.F. et al. Alcohol and risk of breast cancer by histologic type and hormone receptor status in postmenopausal women: the NIH-AARP Diet and Health Study. Am J Epidemiol. 2009; 170: 308-317
35.Lynch HT, Snyder C, Casey MJ Hereditary ovarian and breast cancer: what have we learned? Ann Oncol. 2013 Nov; 24 Suppl 8():viii83-viii95.
36.MacMahon B, Trichopoulos D, Cole P, Brown J .Cigarette smoking and urinary estrogens. N Engl J Med. 1982 Oct 21; 307(17): 1062-5.
37.Palmer JR, Rosenberg L.Epidemiol Rev. 1993; 15(1):145-56
38.Popat K, McQueen K, Feeley TW (2013) The global burden of cancer. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 27(4):399-408.
39.Rapp, K et al. «Ожирение и заболеваемость раком: большое когортное исследование более 145 000 взрослых в Австрии». British Journal of Cancer93.9 (2005): 1062-1067. PMC . Web. 15 апреля 2018 года.
