CC BY
46
АНАЛИЗ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКИМ ИКСОДОВЫМ КЛЕЩЕВЫМ БОРРЕЛИОЗОМ
УДК: 616.9-07:576.895.42
14.02.02 — эпидемиология; 14.01.09 — инфекционные болезни Поступила 22.02.2020 г.
В.В. Сапожникова
ФГБОУ ВО Кировский ГМУ Минздрава России, Киров
Цель исследования — определение связи клинико-лабораторных показателей, уровней специфических антител и концентрации иммунорегуляторных цитокинов сыворотки крови у пациентов с хроническим иксодовым клещевым боррелиозом с использованием факторного анализа.
Материалы и методы. У 30 пациентов с персистирующей стадией иксодового клещевого боррелиоза изучены клинико-анамнестические особенности, параметры общего анализа крови, концентрации цитокинов (IL-17A, IL-23, IL-33, IL-35), уровни специфических антител (IgM и IgG) сыворотки крови в периоде обострения. Группа контроля включала 30 относительно здоровых доноров, сопоставимых по возрасту и полу с группой обследованных больных. Обработка результатов проведена с использованием статистических параметрических и непараметрических методов, факторного анализа (метод главных компонент) в StatSoft Statistica v 10.0.
Результаты. Персистирующая стадия иксодового клещевого боррелиоза манифестировала у пациентов через 1,5±0,31 года после присасывания клеща, в 63,3% случаев отмечалось отсутствие лечебно-профилактических мероприятий в раннем периоде инфекции. Среди больных преобладали лица трудоспособного возраста. Часто у пациентов определялась комбинация специфических антител к антигенам B. afzeLii и B. garinii в сыворотке крови, а также поражения нервной системы, сердца. У всех пациентов поражения систем органов являлись сочетанными; наиболее часто регистрировались полиорганные патологии: суставов и нервной системы; суставов, нервной системы и сердца. У больных определены нарушения в цитокиновом профиле сыворотки крови: гиперсекреция IL-17A, IL-23, IL-35 и дефицит выработки IL-33.
Заключение. По результатам факторного анализа хронические поражения нервной системы, суставов и сердца у пациентов с персистирующей стадией иксодового клещевого боррелиоза связаны с повышенными уровнями IL-17A, IL-35, IL-23, дефицитом IL-33.
Ключевые слова: хронический иксодовый клещевой боррелиоз; боррелиозная инфекция; персистирующая стадия; цитокины; специфические антитела; факторный анализ; метод главных компонент.
MULTIVARIATE ANALYSIS OF CLINICAL LABORATORY AND IMMUNOLOGICAL INDICATORS OF PATIENTS WITH CHRONIC IXODIC TICK-BORNE BORRELIOSIS
V.V. Sapozhnikova
Kirov State Medical University, Kirov
Aim of study: to determine the relationship of clinical and laboratory parameters, levels of specific antibodies (IgM and IgG) and the concentration of immunoregulatory cytokines (IL-17A, IL-23, IL-33, IL-35) in patients with chronic ixodic tick-borne borreliosis using multivariate analysis.
Materials and methods. Defined clinical and anamnestic features, parameters of a general blood test, concentration of cytokines (IL-17A, IL-23, IL-33, IL-35), levels of specific antibodies (IgM and IgG) of blood serum of 30 patients with a persistent stage of ixodic tick-borne borreliosis in the period of exacerbation. The control group included 30 relatively healthy donors, comparable in age and sex with the group of examined patients. The results were processed using statistical parametric and nonparametric methods, multivariate analysis (principal component method) in StatSoft Statistica v 10.0.
Results. The persistent stage of ixodic tick-borne borreliosis manifested in patients in 1.5 ± 0.31 years after tick suction, there was a lack of treatment and prophylactic measures in the early period of infection in 63.3% of cases. Among patients, working age population prevailed (66.7%, 95% -CI (50.90; 82.56)). A combination of specific antibodies to B. afzelii and B. garinii antigens (86.7%, 95% -CI (75.33; 98.14)) in the blood serum, as well as damage of the nervous system (93.3%), 95% CI (84.98; 100.00)), of joints (93.3%, 95% CI (84.98; 100.00)), of heart (40.0%, 95% CI (23.58; 56.49)) were often revealed in the patients. All patients' organ system lesions were combined; polyorgan pathologies were most often recorded: in joints and nervous system - 53.3%, 95% -CI (36.60; 70.12); in joints, nervous system and heart - 33.3%, 95% - CI (17.50; 49.16). Patients abnormalities were identified in the cytokine profile of blood serum: hypersecretion of IL-17A, IL-23, IL-35 and deficiency of IL-33 production.
Conclusion. According to the multivariate analysis, chronic Lesions of the nervous system, joints and heart of patients with persistent stage of ixotic tick-borne borreliosis are associated with elevated levels of IL-17A, IL-35, IL-23 and IL-33 deficiency. Key words: chronic ixodic tick-borne borreliosis; borreliosis infection; persistent stage; cytokines; specific antibodies; multivariate analysis; principal component analysis.
ВВЕДЕНИЕ
Иксодовый клещевой боррелиоз (боррелиозная инфекция, Лайм-боррелиоз) — природноочаговое инфекционное трансмиссивное заболевание, возбудителем которого являются спирохеты геноком-плекса Borrelia burgdorferi sensu lato, передающееся иксодовыми клещами.
Боррелиозная инфекция характеризуется склонностью к хроническому течению с поражением нервной системы, суставов, сердца и кожных покровов [1-5]. У больных с персистирующей стадией бор-релиозной инфекции стойкие дегенеративные изменения органов и систем приводят к ухудшению качества жизни и инвалидности [6-7].
В странах Евразии и Северной Америки хронический иксодовый клещевой боррелиоз может развиться у 3,5-45,0% пациентов даже после курсового антибактериального лечения острого инфекционного процесса, без антибактериальной терапии — у 60,0% пациентов [1, 8-10].
Поражения органов и систем у больных с персистирующей стадией связывают с тропностью борре-лий к тканям нервной, сердечно-сосудистой систем и суставов, существованием L-форм, системными ва-скулитами, аутоиммунными реакциями, нарушениями в цитокиновом профиле с дисбалансом Th1-и ТИ2-типов иммунного ответа, аутотолерантностью к боррелиям системы Treg [1, 10-16]. Актуальным является системный анализ всей совокупности клинических, лабораторных, иммунологических параметров у больных, позволяющий определить наиболее информативные факторы иммунопатогенеза заболевания и связь между исследуемыми признаками [17-19].
Цель исследования — определение связи клинико-лабораторных показателей, уровней специфических IgM и IgG и концентрации иммунорегуляторных IL-17A, IL-23, IL-33, IL-35 у пациентов с хроническим иксо-довым клещевым боррелиозом с использованием метода факторного анализа.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Проведен ретроспективный анализ клинико-ла-бораторных и иммунологических показателей у больных с хроническим иксодовым клещевым боррелио-зом. В исследовании с 2012 по 2016 год принимали участие 30 пациентов с персистирующей стадией бор-релиозной инфекции в возрасте от 18 до 67 лет (средний возраст составил 50,6±13,99 года), из них мужчин — 36,7%. Больные наблюдались в кабинетах инфекционных заболеваний лечебно-профилактических учреждений г. Кирова. Исследование соответствовало российским, международным этическим и законодательным нормам. Диагноз иксодового клещевого бор-релиоза был установлен на основании данных анам-
неза, клинико-лабораторного обследования и специфической серологической диагностики согласно с классификацией E. Asbring (1988) с дополнениями Н.Н. Воробьевой (2013) [4]. Специфическая диагностика боррелиозной инфекции у больных включала определение IgM и IgG к антигенам B. afzelii, B. gari-nii методом иммуночипа в ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспо-требнадзора. Концентрации цитокинов (IL-17A, IL-23, IL-33, IL-35) в сыворотке крови оценивались в периоде обострения.
Группа контроля включала 30 здоровых доноров, сопоставимых по возрасту и полу с группой больных.
Исследование цитокинового профиля сыворотки крови проводилось в лаборатории направленного регулирования межмикробных взаимодействий в экзо- и эндоэкологических системах ФГБОУ ВО Кировского ГМУ Минздрава России с использованием реактивов «Uscscn Life Science Ins. Wuhan», «Bender MedSystems».
Результаты исследования обработаны в программе StatSoft Statistica v 10.0 (лицензионный номер 136394-673, серийный номер AXAR609H372 830FA-3). Качественные данные представлены в виде процентных долей и 95% доверительных интервалов (95%-ДИ). Анализ таблиц сопряженности проводился с вычислением критерия х2. Оценка распределения количественных данных включала построение гистограммам и установление критерия Ша-пиро-Уилка. В случае нормального распределения данных определялись среднее арифметическое значение, среднеквадратичное отклонение (М±а). При отличном от нормального распределении показателей вычислялись медиана, нижний и верхний квартили (Me (Q25,00; Q75,00)). При установлении достоверности различий независимых выборок использовался непараметрический U-критерий Манна-Уитни. При изучении связи между двумя рядами количественных данных определялся непараметрический коэффициент Спирмена. Различия значений были статистически значимы при р<0,05.
Результаты
Установлено, что хронический иксодовый клещевой боррелиоз развивается через 1,5±0,31 года после присасывания клеща. В группе пациентов лица трудоспособного возраста встречались чаще, чем пенсионеры (66,7±0,48 и 33,3±0,09% соответственно; р<0,01). Среди больных 46,7% (95%-ДИ (29,94;63,46)) перенесли эритемную форму, 40,0% (95%-ДИ (23,58;56,49)) - безэритемную. Антибактериальную терапию получали 26,7% (95%-ДИ (11,85;41,56)) пациентов с безэритем-ной формой и 10,0% (95%-ДИ (0,00;20,11)) с эри-темной формой.
У 16,7% (95%-ДИ (4,18;29,22)) больных после без-эритемной формы и у 10,0% (95%-ДИ (0,00;20,11)) пациентов после эритемной формы были выявлены поражения систем органов:
нервной системы в виде астеновегетативного синдрома — 10,0%, 95%-ДИ (0,00;20,11); серозного менингита — 3,3%, 95%-ДИ (0,00;9,39), сенсорной нейропатии — 10,0%, 95%-ДИ (0,00;20,11); Лайм-кардита — 10,0%, 95%-ДИ (0,00;20,11); артралгии — 6,7%, 95%-ДИ (0,00;15,08). Манифестация боррелиозной инфекции у пациентов на персистирующей стадии выявлена в 13,3% (95%-ДИ (1,94;24,78)) случаев.
Характерными клиническими проявлениями у больных с персистирующей стадией были нейроборре-лиоз и поражение опорно-двигательного аппарата, а также сердца и кожных покровов (табл. 1).
Длительность поражений нервной системы составила 7,2±0,63 года. Симптомы нейроборрелиоза развивались в среднем через 1,8±0,43 года после факта присасывания клеща.
Стаж воспалительно-дегенеративных изменений в суставах составил 7,2±0,92 года. Пациенты жаловались на артралгии (93,3%, 95%-ДИ (84,98;100,00)), утреннюю скованность (56,7%, 95%-ДИ (40,06;73,35)). Признаки артрита при динамическом наблюдении выявлялись в 33,3% (95%-ДИ (17,50;49,16)) случаев; проявления артроза — в 46,7% (95%-ДИ (29,94;63,46)) случаев. Поражения суставов диагностировались у пациентов через 1,6±0,21 года после факта присасывания клеща.
У больных с хроническим иксодовым клещевым бор-
релиозом через 1,9±0,22 года после присасывания клеща развивалась патология сердечно-сосудистой системы (см. табл. 1). Стаж поражений сердца составил 7,9±1,79 лет. Больные жаловались на неприятные ощущения в области сердца (26,7%, 95%-ДИ (11,85;41,56)), перебои в работе сердца (26,7%, 95%-ДИ (11,85;41,56)), одышку при физической нагрузке (13,3%, 95%-ДИ (1,94;24,78)). Высокая частота поражений сердца оказалась связанной со стажем инфекционного процесса более 7 лет.
У всех больных поражения систем органов являлись сочетанными. Самыми распространенными были варианты:
поражения суставов и нервной системы — 53,3%, 95%-ДИ (36,60;70,12);
суставов, нервной системы и сердца — 33,3%, 95%-ДИ (17,50;49,16). Реже встречались полиорганные поражения: суставов, нервной системы и кожи — 6,7%, 95%-ДИ (0,00;15,08); сердца и суставов — 3,3%, 95%-ДИ (0,00;9,39); нервной системы и сердца — 3,3%, 95%-ДИ (0,00;9,39).
Среднее содержание 1дМ к антигенам боррелий у больных с хроническим иксодовым клещевым бор-релиозом в периоде обострения составило 7,5±1,45 (КП), ДО — 14,2±5,45 (КП).
Ряд современных научных исследований посвящен изучению активности провоспалительных и противовоспалительных цитокинов (ИФНа, ИФНр, ИФНY, ФНОа, Ш-1а, К-1р, Ш-4, Ш-6, Ш-8, К-10, П.-12, Ш-13, И-22, И-23, И-27), выраженности клеточного и гу-
Таблица1
Органные поражения у больных с персистирующей стадией боррелиозной инфекции (n=30)
Патология систем органов Характеристика, процентная доля (95%-ДИ) Выявление антител к антигенам боррелий генокомплекса B.b. sensu lato, процентная доля (95%-ДИ)
Нейроборрелиоз Сочетанные поражения центральной и периферической нервной системы - 70,0% (54,64;85,43) B. afzelii + B. garinii (80,0% (66,60;93,47)); B. garinii (10,0% (0,00;20,11)); B. afzelii (3,3%, (0,00;9,39))
(93,3%, 95%-ДИ (84,98;100,00)) Изолированные поражения центральной нервной системы — 23,3% (9,16;37,57)
Поражения опорно-двигательного аппарата (93,3%, 95%-ДИ (84,98;100,00)) Коленных суставов — 83,3% (70,84;95,88) B. afzelii + B. garinii (83,3% (70,84;95,88)); B. garinii (6,7% (0,00;15,08)); B. afzelii (3,3% (0,00;9,39))
Кистей и стоп — 60,0% (43,58;76,49)
Локтевых суставов — 53,3% (36,60;70,12)
Синусовая брадикардия — 20,0% (6,60;33,47)
Синусовая аритмия — 6,7% (0,00;15,08)
Наджелудочковые экстрасистолии — 6,7% (0,00;15,08)
Патология сердечно-сосудистой Желудочковые экстрасистолии — 6,7% (0,00;15,08) B. afzelii +B. garinii (33,3% (17,50;49,16)); B. afzelii (3,3% (0,00;9,39)); B. garinii (3,3% (0,00;9,39))
системы (40,0%, 95%-ДИ (23;58;56,49)) Атриовентрикулярные блокады I степени — 3,3% (0,00;9,39)
Атриовентрикулярная блокада II степени — 3,3% (0,00;9,39)
Блокады ножек пучка Гиса — 13,3% (1,94;24,78)
Снижение внутрипредсердной проводимости — 3,3% (0,00;9,39)
Поражения кожи Хронический атрофический акродерматит — 3,3% (0,00;9,39) B. afzelii + B. garinii (6,7% (0,00;15,08))
(6,7%, 95%-ДИ (0,00;15,08)) Лимфоцитома кожи грудной железы — 3,3% (0,00;9,39)
морального иммунитета у больных с хронической боррелиозной инфекцией [1, 10-16].
К-23 играет важную роль в ТИ-1 дифференцировке лимфоцитов. Повышенные концентрации И-23 выявляются у больных с воспалением в нервной и эпителиальной ткани [2, 14, 15]. У пациентов с хроническим иксодовым клещевым боррелиозом концентрации И-23 в сыворотке крови достоверно превышали показатели здоровых лиц (52,09 (32,46;72,45) пг/мл и 32,46 (17,56;56,10) пг/мл); р<0,05), что свидетельствовало о выраженности воспалительных процессов и активном ТИ1-типе иммунного ответа.
И-33 ответственен за выраженность ТИ2-типа иммунного ответа [2]. У больных концентрации И-33 соответствовали показателям группы сравнения (6,79 (4,35;9,23) и 6,79 (4,35;11,67) пг/мл), что говорило об отсутствии активности гуморального иммунного ответа.
Гиперсекреция К-17А выявляется при аутоиммунных воспалительных процессах в нервной ткани и синовии суставов [2, 14, 15]. У больных концен-
трации IL-17A в сыворотке крови достоверно превышали значения здоровых лиц (2,65 (0,64;6,91) и 0,10 (0,00;0,64) пг/мл); р<0,001), что указывало на выраженность воспалительных процессов.
Иммуносупрессивный IL-35 выделяется Т-регуля-торными лимфоцитами и ограничивает активность провоспалительного IL-17A [2]. У пациентов концентрации IL-35 в сыворотке крови превышали показатели здоровых доноров (26,69 (12,62;38,19) и 21,24 (13,68;29,44) пг/мл; р<0,05), что характеризовало активность иммуносупрессивных реакций.
Далее проведен факторный анализ клинических проявлений (поражения нервной и сердечно-сосудистой системы, суставов и кожи), уровней IL-17A, IL-23, IL-33, IL-35 и специфических антител в сыворотке крови у пациентов с хроническим иксодовым клещевым боррелиозом (рис. 1).
Значимые факторные нагрузки на оси главных компонент имели факторы «суставы», «нервная система», «сердце», «IL-17A», «IL-23», «IL-35», специфические «IgM» и «IgG», являющиеся наиболее
1 О
О 5
-чГ
CN
СЧ
U 03
00
-0.5
-1 О
х
/
и
-1 О
-0.5 0.0 0.5
Factor 1 : 33,41%
1.0
Рис. 1. Клинические особенности, цитокиновый профиль и уровни IgM, IgG сыворотки крови у пациентов с хроническим иксодовым клещевым боррелиозом (n=30): Fi_2 — главные компоненты; • — параметры-отклики («суставы», «нервная система», «сердце», «IL-17A», «IL-23», «IL-33», «IL-35», «IgM»); ■ — входящий группирующий фактор («Хронический иксо-довый клещевой боррелиоз»)
информативными параметрами иммунопатогенеза хронической боррелиозной инфекции. Низкие факторные нагрузки имели «IL-33» и «кожа».
По результатам корреляционного и факторного анализа, показатели выработки IL-23 и IL-33 у больных не были взаимосвязаны; факторы цитокинов «IL-23» и «IL-33» располагались в различных квадрантах системы координат осей главных компонент Fi и F2. Следовательно, у больных изолированная активность провоспалительного IL-23 при дефиците выработки IL-33 характеризовала выраженность воспалительных деструктивных реакций Thl-иммунного ответа при ограниченности Т1п2-иммунного ответа. По результату факторного и корреляционного анализа цитокинового профиля у больных с хронической боррелиозной инфекцией выработка IL-17A и IL-35 не являлась взаимосвязанной, что характеризовало изолированную активность систем Th17 и Treg.
Итак, иммунопатогенетическими особенностями у пациентов с персистирующей стадией боррелиозной инфекции являлись выраженность воспалительных процессов (повышенные концентрации IL-17A, IL-23) и активность противовоспалительных реакций (гиперсекреция IL-35).
ОБСУЖДЕНИЕ
Средний возраст пациентов (50,6±13,99 года) и преобладание среди них лиц трудоспособного возраста (66,7%) сопоставимы с результатами предыдущих исследований в Кировской области, Красноярске (43,244,6 года) [12, 13, 20]. Частое наличие у больных хроническим ИКБ сочетанной патологии (суставов и нервной системы — 53,3% (36,60;70,12); суставов, нервной системы и сердца — 33,3% (17,50;49,16)) отмечалось и исследователями в Кировской области, Ярославле, Красноярске, Челябинске [15, 20-22]. Результаты специфической серологической диагностики (метод иммуночипа), свидетельствующие о микст-инфекции (B. afzelii, B. garinii) у 86,7% (75,33;98,14) больных, соответствуют предыдущим исследованиям в Кировской области, Челябинске, где выявлено одновременное заражение пациентов несколькими ге-новидами боррелий [3, 21].
Частая сочетанная патология центральной и периферической нервной системы, выявленная у 70,0% (54,64;85,43)) больных, сопоставима с результатами исследований в Ярославле, Красноярске [13, 22]. В патогенезе нейроборрелиоза большое значение имеют тропность боррелий к нервной ткани, церебральный васкулит, поражения астроцитов и олигодендроцитов, преобладание воспалительных реакций Т1п1-типа иммунного ответа, участие Th-17- и Тгед-систем, секреция цитокинов IL-6, IL-8, IL-18, IFN-y [11, 16].
Патология опорно-двигательного аппарата определена у 93,3% (84,98;100,00) больных. По другим данным, поражения суставов встречаются у 45,067,0% пациентов с хронической боррелиозной инфекцией [20, 23]. Высокая частота суставной патологии может связываться с длительностью дегене-
ративных изменений в суставах (7,2±0,92 года). В патогенезе поражений суставов при хронической боррелиозной инфекции выделяют сенсибилизацию Т-лимфоцитов к антигенам синовиальной оболочки, нарушения клеточного иммунитета [1, 11].
У больных в 40,0% случаев (23;58;56,49) определены клинические и электрофизиологические признаки нарушения сердечно-сосудистой системы. Распространенность Лайм-кардитов у пациентов в России 25,4-50% [20, 21]. Показано, что спирохеты оказывают прямое повреждающее действие на миокард, индуцируют местные воспалительные реакции [24].
Хронический атрофический акродерматит и лим-фоцитома кожи грудной железы отмечались у двух пациентов (6,7% (0,00;15,08)). Поражения кожи у пациентов с хроническим иксодовым клещевым боррелиозом связаны с высокими уровнями воспалительных Т1п1-интерлейкинов, а также с накоплением специфических иммунных комплексов [11, 25].
У пациентов с персистирующей стадией определены повышенные уровни маркера выраженности ^1-типа иммунного ответа IL-23 при отсутствии активности ^2-цитокина IL-33. Известно, что стойкий первичный Т1п1-иммунный ответ должен индуцировать собственный антагонистичный ^2-тип иммунного ответа, который выключает Т1п1-воспаление, и инфекция угасает. Изолированный выраженный Т1п1-ответ связывают с риском хронических воспалительных заболеваний. Возможный дефицит активности реакций ^2-иммунного ответа связывают с внутриклеточной локализацией боррелий, слабо-выраженной спирохетемией, применением антибактериальных средств [1, 11].
У больных с хроническим иксодовым клещевым боррелиозом определены повышенные концентрации медиатора Т1п-17 провоспалительного IL-17A и высокие уровни иммуносупрессивного IL-35, медиатора Тгед-системы. Отмечено, что активность системы Т^17 связана с развитием аутоиммунной патологии и повреждающими формами воспалительных реакций, а активация системы Тгед способствует угнетению иммунного ответа на патоген и создает возможность для длительной персистенции боррелий [1, 11].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Микст-инфекция (B. afzelii и B. garinii) определяется у больных с персистирующей стадией боррели-оза в 86,7±6,65% случаев. Среди пациентов с боррелиозной инфекцией преобладают лица трудоспособного возраста (66,7±16,65%).
Хронический иксодовый клещевой боррелиоз развивается через 1,5±0,31 года после присасывания клеща, в 63,3±18,35% случаев связан с отсутствием лечебно-профилактических мероприятий, проявляется у большинства больных поражениями нервной системы (93,3±3,35%) и суставов (93,3±3,35%).
Иммунопатогенетическими особенностями у пациентов с хроническим иксодовым клещевым бор-
релиозом являются гиперсекреция IL-17A, IL-23, IL-35 и дефицит выработки IL-33.
По результатам факторного анализа, хронические поражения нервной системы, суставов и сердца у пациентов с персистирующей стадией боррелиозной инфекции связаны с повышенными уровнями IL-17A, IL-35, IL-23, дефицитом IL-33.
Финансирование исследования и конфликт интересов. Исследование не финансировалось каким-либо источником, и конфликты интересов, связанные с данным исследованием, отсутствуют.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Бараулина А.С., Кологривова Е.Н., Жукова О.Б., Чечина О. Е. Особенности продукции цитокинов при хронизации иксодового клещевого боррелиоза. Бюллетень сибирской медицины 2010; 1: 21-26. Baraulina A.S., Kologrivova E.N., Zhukova O.B., Chechina O. E. Peculiarities of cytokine production in chronic ixodic tick-borne borreliosis. Byulleten' sibirskoj mediciny 2010; 1: 21-26.
2. Бондаренко А.Л., Сапожникова В. В. Динамика уровней ин-терлейкинов IL-17A, IL-23, IL-33, IL-35 сыворотки крови у пациентов с эритемной формой I стадии боррелиозной инфекции. Вятский медицинский вестник 2016; 4: 52-56. Bondarenko A.L., Sapozhnikova V. V. The dynamics of the levels of interleukins IL-17A, IL-23, IL-33, IL-35 blood serum in patients with erythema form I stage of borreliosis infection. Vyatskij medicinskij vestnik 2016; 4: 52-56.
3. Утенкова Е. О. Исходы иксодовых клещевых боррелиозов. Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы 2013; 1: 31-35. Utenkova E.O. Outcomes of ixodes tick borreliosis. Epi-demiologiya i infekcionnye bolezni. Aktual'nye voprosy 2013; 1: 31-35.
4. Воробьева Н.Н., Сумливая О.Н., Окишев М.А., Неболсина А. П. Клинико-патогенетические особенности и профилактика иксодовых клещевых боррелиозов. Пермский медицинский журнал 2016; 4: 6-11. Vorob'eva N.N., Sumlivaya O.N., Okishev M.A., Nebolsina A. P. Clinical and pathogenetic features and prevention of ixodic tickborne borreliosis. Permskij medicinskij zhurnal 2016; 4: 6-11.
5. Сарксян Д. С. Иксодовые клещевые боррелиозы — современное состояние проблемы. Инфекционные болезни 2015; 13(2): 61-67. Sarksyan D.S. Ixodes tick-borne borrelioses — state of the art. Infekcionnye bolezni 2015; 13(2): 61-67.
6. D'Adamo C.R., McMillin C.R., Chen K.W., Lucas E.K., Berman B.M. Supervised resistance exercise for patients with persistent symptoms of Lyme disease. Med Sci Sports Exerc 2015; 7(11): 2291-2298, http://doi.org/10.1249/MSS.0000000000000683.
7. van den Wijngaard C.C., Hofhuis A., Harms M.G., Haagsma J.A., Wong A., de Wit G.A., Havelaar A.H., Lugnér A.K., Suijkerbuijk A.W., van Pelt W. The burden of Lyme borreliosis expressed in disability-adjusted life years. Eur J Public Health 2015; 25(6): 1071-1078, http://doi.org/10.1093/eurpub/ckv091.
8. Янковская Я.Д., Чернобровкина Т.Я., Кошкин М. И. Современное состояние проблемы иксодовых клещевых боррелиозов. Архив внутренней медицины 2015; 6(26): 21-27. Yankovskaya Ya. D., Chernobrovkina T. Ya., Koshkin M. I. The current state of the problem of ixodid tick-borne borreliosis. Arhiv vnutrennej mediciny 2015; 6(26): 21-27.
9. Maloney E. L. Controversies in persistent (chronic) Lyme disease. J Infus Nurs 2016; 39(6): 369-375, http://doi.org/10.1097/ NAN.0000000000000195.
10. Borgermans L., Goderis G., Vandevoorde J., Devroey D. Relevance of chronic Lyme disease to family medicine as a complex
multidimensional chronic disease construct: a systematic review. Int J Family Med 2014; 6(26): 21-27, http://doi.org/10.1155/2014/138016.
11. Скрипченко Н.В., Балинова А.А. Современные представления о патогенезе иксодовых клещевых боррелиозов. Журнал инфектологии 2012; 4(2): 5-14. Skripchenko N.V., Balinova A.A. Modern views on the pathogenesis of ixodid tick-borne borreliosis. Zhurnal infektologii 2012; 4(2): 5-14.
12. Миноранская Н.С., Миноранская Е.И. Клинико-патогене-тическая характеристика хронического иксодового клещевого боррелиоза с поражением опорно-двигательного аппарата. Сибирское медицинское обозрение 2014; 2: 62-67. Minoranskaya N.S., Minoranskaya E.I. Clinical and pathogenetic characteristics of chronic ixodic tick-borne borreliosis with damage to the musculoskeletal system. Sibirskoe medicinskoe obozrenie 2014; 2: 62-67.
13. Миноранская Н.С. Клинико-иммунологическая характеристика хронического иксодового клещевого боррелиоза с неврологическими проявлениями. Современные проблемы науки и естествознания 2014; 2: 295. Minoranskaya N. S. Clinical and immunological characteristics of chronic ixodic tick-borne borreliosis with neurological manifestations. Sovremennye problemy nauki i estestvoznaniya 2014; 2: 295.
14. Oosting M., ter Hofstede H., van de Veerdonk F.L., Sturm P., Kull-berg B. G., van der Meer J.W.M. Role of interleukin-23 (IL-23) receptor signaling for IL-17 responses in human Lyme disease. Infect Immun 2011; 79(11): 4681-4687, http://doi.org/10.1128/IAI.05242-11.
15. Strle K., Stupica D., Drouin E.E., Steere A.S., Strle F. Elevated levels of IL-23 in a subset of patients with post-Lyme disease symptoms following Erythema migrans. Clin Infect Dis 2014; 58(3): 372-380, http://doi.org/10.1093/cid/cit735.
16. Pietikainen A., Maksimow M., Kauko T., Hurme S., Salmi M., Hytonen J. Cerebrospinal fluid cytokines in Lyme neuroborreliosis. J Neuroinflammation 2016; 13(1): 273, http://doi.org/10.1186/s12974-016-0745-x.
17. De Keukeleire M., Robert A., Luyasu V., Kabamba B., Vanwam-beke S.O. Seroprevalence of Borrelia burgdorferi in Belgian forestry workers and associated risk factors. Parasit Vectors 2018; 11(1): 277, http://doi.org/10.1186/s13071-018-2860-2.
18. Бондаренко А.Л., Барамзина С.В. HCV-цирроз печени: клиника, диагностика, прогностические критерии его формирования на этапе хронического гепатита С. Вятский медицинский вестник 2010; 3: 3-8. Bondarenko A.L., Baramzina S.V. HCV cirrhosis: clinical presentation, diagnosis, prognostic criteria for its formation at the stage of chronic hepatitis C. Vyatskij medicinskij vestnik 2010; 3: 3-8.
19. Халафян А.А. Современные статистические методы медицинских исследований. М: ЛЕНАНД; 2015. Halafyan A.A. Sovremennye statisticheskie metody meditsinskikh issledovaniy [Modern statistical methods of medical research]. Moscow: LENAND; 2015.
20. Бондаренко А.Л., Тихомолова Е.Г., Быстрых Н. Ю. Клинические проявления позднего периода Лайм-боррелиоза. Дальневосточный журнал инфекционной патологии 2005; 6: 44-45. Bondarenko A.L., Tikhomolova E.G., Bystrykh N. Yu. Clinical manifestations of late Lyme borreliosis. Dal'nevostochnyj zhurnal infekcionnoj patologii 2005; 6: 44-45.
21. Конькова-Рейдман А.Б., Тарасов В.Н., Злобин В. И. Клещевые трансмиссивные инфекции на Южном Урале: этиология, эпидемиология, клиника, профилактика. Уральский медицинский журнал 2011; 13(91): 8-13. Kon'kova-Reydman A.B., Tarasov V.N., Zlobin V. I. Tick-transmitted diseases in the Southern Urals: etiology, epidemiology, clinical features, prevention. Ural'skij medicinskij zhurnal 2011; 13(91): 8-13.
22. Баранова Н.С., Спирин Н.Н., Буланова В.А. Поражение нервной системы при хроническом Лайм-боррелиозе. Медицинский совет 2012; 6: 28-35. Baranova N.S., Spirin N.N., Bulanova V.A. Damage to the nervous system in chronic Lyme borreliosis. Medicinskij sovet 2012; 6: 28-35.
23. Vázquez-López M.E., Díez-Morrondo C., Sánchez-Andrade A., Pego-Reigosa R., Díaz P., Castro-Gago M. Articular manifestations in patients with Lyme disease. Reumatol Clin 2016; 12(6): 327-330, http://doi.org/10.10Wj.reuma.2015.10.013.
24. Scheffold N., Herkommer B., Kandolf R., May A. E. Lyme carditis-diagnosis, treatment and prognosis. Dtsch Arztebl Int 2015; 112(12): 202-208, http://doi.org/10.3238/arztebl.2015.0202.
25. Blaise S. Fiandrino G., Satger B., Carpentier P. H. Lyme disease acrodermitis chronica atrophicans: misleading vascular signs. J Mal Vasc 2014; 39(3): 212-215, http://doi.org/10.10Wj.jmv.2014.02.004.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРЕ:
В.В. Сапожникова, к. м. н., ассистент кафедры инфекционных болезней ФГБОУ ВО Кировского ГМУ Минздрава России
Для контактов: Сапожникова Вера Викторовна, e-mail: v_v_sapozhnikova@mail.ru
