АНАЛИЗ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ CLN3, GABBR1 И WFS1 У ПАЦИЕНТОВ С БОЛЕЗНЬЮ ПАРКИНСОНА

Староватых Ю.С.; Руденок М.М.; Карабанов А.В.; Иллариошкин С.Н.; Сломинский П.А.; Шадрина М.И.; Алиева А.Х.

https://doi.org/10.17116/molgen20203802176

Анализ экспрессии генов CLN3, GABBR1 и WFS1 у пациентов с болезнью Паркинсона

1ФБГУН «Институт молекулярной генетики Российской академии наук», Москва, Россия; 2ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия

Резюме

Введение. Болезнь Паркинсона (БП) является одной из наиболее распространенных нейродегенеративных патологий и связана с преимущественной гибелью дофаминергических нейронов. Характерной особенностью БП является длительный скрытый период развития заболевания, что обусловливает невозможность исследовать и диагностировать БП на самых ранних клинических стадиях. Одним из подходов к решению этой проблемы является исследование периферической крови пациентов с БП, находящихся на ранних клинических стадиях развития заболевания и не подвергавшихся лечению. Изменения относительных уровней мРНК-генов периферической крови могут рассматриваться в качестве потенциальных биомаркеров ранних стадий БП.

Материал и методы. В данной работе был проведен анализ изменения относительных уровней мРНК-генов CLN3, GABBR1, WFS1 в периферической крови пациентов с БП, подвергавшихся и не подвергавшихся лечению и в группах сравнения, с использованием методов обратной транскрипции и ПЦР в реальном времени с использованием TaqMan-зондов. Результаты и обсуждение. Все известные функции белков исследуемых генов, а также выявленные ассоциации этих генов с различными неврологическими заболеваниями могут указывать на их возможное вовлечение в патогенез БП. Однако ни для одного гена не было показано статистически значимых изменений уровня мРНК у пациентов с БП относительно контроля. Также не было показано достоверных изменений относительных уровней мРНК в группе неврологического контроля.

Заключение. Данные, представленные в настоящей работе, позволяют предполагать, что исследуемые гены, CLN3, GABBR1 и WFS1, не вносят вклад в патогенез заболевания на уровне мРНК у пациентов с БП на ранних симптомных стадиях и, следовательно, не могут рассматриваться в качестве биомаркеров ранних стадий БП.

Ключевые слова: Болезнь Паркинсона, нейродегенерация, экспрессия генов. ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:

Староватых Ю.С. — e-mail: iggdrasil247@gmail.com; https://orcid.org/0000-0001-6646-886X Руденок М.М. — e-mail: margaritamrudenok@gmail.com; https://orcid.org/0000-0003-4739-5460 Карабанов А.В. — e-mail: doctor.karabanov@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-0795-9743 Иллариошкин С.Н. — e-mail: snillario@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-2704-6282 Сломинский П.А. — e-mail: slomin@img.ras.ru; https://orcid.org/0000-0002-4112-2368 Шадрина М.И. — e-mail: shadrina@img.ras.ru; https://orcid.org/0000-0002-9977-043X Алиева А.Х. — e-mail: anelja.a@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-6200-4491 Автор, ответственный за переписку: Староватых Ю.С. — e-mail: iggdrasil247@gmail.com

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Староватых Ю.С., Руденок М.М., Карабанов А.В., Иллариошкин С.Н., Сломинский П.А., Шадрина М.И., Алиева А.Х. Анализ экспрессии генов CLN3, GABBR1 и WFS1 у пациентов с болезнью Паркинсона. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2020;38(2):76—81. https://doi.org/10.17116/molgen20203802176

Analysis of the expression of CLN3, GABBR1 and WFS1 genes in patients with Parkinson's disease

institute of Molecular Genetics, Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia; 2Research Center of Neurology, Moscow, Russia

Abstract

Background. Parkinson's disease (PD) is one of the most common neurodegenerative pathologies. This disorder is associated with the death of predominantly dopaminergic neurons. A characteristic feature of PD is a long latent period of disease development, which makes it impossible to investigate and diagnose PD at the earliest clinical stages. One of the approaches to solving this problem is the study of the peripheral blood of untreated patients with PD in the early clinical stages. Changes in relative levels of mRNA of genes in the peripheral blood can be considered as potential biomarkers of early stages of PD.

Materials and methods. In this study, we analyzed changes in the relative levels of mRNA of the CLN3, GABBR1 and WFS1 genes in the peripheral blood of patients with PD who have and have not undergone treatment and in comparison groups using the RT-qPCR method with TaqMan probes.

Results. All known functions of the proteins of the genes studied, as well as the identified associations of these genes with various neurological diseases, may point to their possible involvement in PD pathogenesis. However, no statistically significant changes in mRNA levels in patients with PD relative to the control were shown for any gene. No significant changes in relative mRNA levels in the neurological control group were also shown.

Conclusion. The data presented in this paper suggest that CLN3, GABBR1 and WFS1 genes do not contribute to the pathogenesis of the disease, at least, on the mRNA level, at the early symptomatic stages in patients with PD, and therefore cannot be considered as biomarkers of early stages of PD.

Keywords: Parkinson's disease, neurodegeneration, gene expression. INFORMATION ABOUT AUTHORS:

Starovatykh Yu.S. — e-mail: iggdrasil247@gmail.com; https://orcid.org/0000-0001-6646-886X Rudenok M.M. — e-mail: margaritamrudenok@gmail.com; https://orcid.org/0000-0003-4739-5460 Karabanov A.V. — e-mail: doctor.karabanov@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-0795-9743 Illarioshkin S.N. — e-mail: snillario@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-2704-6282 Slominsky P.A. — e-mail: slomin@img.ras.ru; https://orcid.org/0000-0002-4112-2368 Shadrina M.I. — e-mail: shadrina@img.ras.ru; https://orcid.org/0000-0002-9977-043X Alieva A.Kh. — e-mail: anelja.a@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-6200-4491 Corresponding author: Starovatykh Yu.S. — e-mail: iggdrasil247@gmail.com

TO CITE THIS ARTICLE:

Starovatykh JS, Rudenok MM, Karabanov AV, Illarioshkin SN, Slominsky PA, Shadrina MI, Alieva AKh. Analysis of the expression of CLN3, GABBR1 and WFS1 genes in patients with Parkinson's disease. Molekulyarnaya Genetika, Mikrobiologiya i Virusologiya (Molecular Genetics, Microbiology and Virology). 2020;38(2):76—81. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/molgen20203802176

Введение

Болезнь Паркинсона (БП) — одно из самых распространенных нейродегенеративных заболеваний, характеризующееся преимущественной гибелью до-фаминергических нейронов в черной субстанции, которая приводит к дисбалансу медиаторов и последующей дезорганизации работы практически всех ме-диаторных систем мозга [1]. Для БП характерно хроническое, медленно прогрессирующее течение, а также длительный скрытый период развития заболевания.

Наличие семейных форм заболевания указывает на важную роль генетических факторов в развитии БП. На сегодняшний день выделяют 12 генов, мутации и нарушения в работе которых прочно ассоциированы с патогенезом БП [2]. Однако все известные на сегодняшний день мутации и полиморфизмы не описывают полный спектр патологических изменений, происходящих при БП.

В настоящее время не вызывает сомнений, что важную роль играют изменения на уровне транс-криптома. Проведено большое количество работ в этом направлении в post-mortem тканях мозга и периферической крови пациентов с БП [3]. В результате этих работ, а также при анализе функций белков, кодируемых генами семейных форм БП, убедительно доказано изменение функционирования таких процессов, как убиквитин-зависимый протеолиз, функционирование митохондрий, синаптический транспорт и функционирование синапса при развитии нейродегенерации при БП [4].

Однако, несмотря на интенсивные исследования, молекулярно-генетические механизмы и гены, уча-

ствующие в развитии ранних стадий БП, остаются неизвестны и в целом картина этиопатогенеза этих этапов БП остается не до конца выясненной. В связи с этим необходимо продолжать поиск новых генов, вовлеченных в патогенез заболевания.

Стоит отметить, что большинство исследований по анализу экспрессионных профилей проводилось у пациентов с БП, находящихся на прогрессирующих или поздних стадиях БП. Выявляемые в этих случаях изменения экспрессии у пациентов на продвинутых стадиях БП могут быть связаны как с проводимой терапией, так и с наличием сопутствующих заболеваний у пациентов. В связи с этим необходимо проводить исследования у пациентов, как подвергавшихся, так и не подвергавшихся лечению и находящихся на самых ранних стадиях БП (1—2-я стадии по шкале Хена и Яра). Данные, полученные в результате такого анализа, могут способствовать уточнению картины этиопатогенеза заболевания, тогда как выявленные гены можно рассматривать в качестве биомаркеров нейродегенерации при БП.

Нами был проведен анализ изменения экспрессии генов CLN3, GABBR1 и WFS1, которые могут быть вовлечены в патогенез БП на уровне мРНК, у пациентов с БП, подвергавшихся и не подвергавшихся лечению, находящихся на ранних стадиях заболевания.

Методы

В настоящей работе было проанализировано 45 пациентов с недавно поставленным диагнозом «болезнь Паркинсона» (1—2-я стадии БП по шкале Хен и Яра), подвергавшихся и не подвергавшихся ле-

чению. Для постановки диагноза пациенты были исследованы по международной унифицированной оценочной шкале БП (Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS) и шкале Хена и Яра [5]. Для анализа были взяты только те пациенты, у которых отсутствовали наиболее частые мутации, ассоциированные с БП. Средний возраст ± стандартное отклонение пациентов составили 55,6±7,6 года. Соотношение полов составило примерно 1:1. Форма БП была преимущественно смешанной.

В качестве групп сравнения в настоящей работе исследовались следующие выборки: 23 пациента с различными неврологическими заболеваниями и 44 неврологически здоровых добровольца. Средний возраст ± стандартное отклонение в группе здорового контроля составили 26,0 11,9 года, а в группе неврологического контроля — 46,1±14,5 года. Подбор группы неврологического контроля осуществляли так, чтобы патогенез заболеваний у пациентов из этой группы, с одной стороны, сильно отличался от такового при БП, а с другой — был напрямую связан с центральной нервной системой и процессами ней-родегенерации.

Все пациенты и неврологически здоровые добровольцы были отобраны в Научном центре неврологии, г. Москва. В группы отбирались лица славянского происхождения обоих полов. Все образцы крови были взяты с информированного согласия исследуемых лиц. Исследование было одобрено Этическим комитетом ФГБУ «Научный центр неврологии» РАН.

Выделение РНК из крови

Для выделения тотальной РНК взятие образцов периферической крови осуществляли в 8 ч утра натощак, затем хранили до выделения не более 2 ч при +4 °С. Выделение тотальной РНК проводили из 200 мкл цельной крови с использованием набора ZR Whole-BloodTotal RNA Kit™ (Zymo Research Corp., США) согласно рекомендациям производителя. Концентрацию выделенной тотальной РНК измеряли с помощью набора Quant-iT RNA BR Assay Kit и флуориметра Qubit 3.0 (Invitrogen, США). Качество полученной РНК оценивали при помощи набора Experion™ RNA High Sens Analysis Kit и системы The Experion system (Bio-Rad, США). После выделения тотальную РНК разводили с тРНК дрожжей (100 нг/мкл) в пропорции 10:1 [6].

Анализ изменения относительных уровней мРНК

генов-кандидатов

Анализ изменения относительных уровней мР-НК генов проводили с использованием реакции обратной транскрипции и ПЦР в реальном времени с использованием TaqMan зондов.

Реакция обратной транскрипции

Реакция обратной транскрипции была проведена с использованием набора Revert Aid™ H Minus Reverse Transcriptase kit (Thermo Fisher Scientific, США) согласно рекомендациям производителя. Для проведения реакции использовались обратные праймеры, последовательности которых приведены в табл. 1. Реакция проводилась на амплификаторе T3 Thermocycler (T3 Thermoblock, Biometra, Германия).

Постановка ПЦР в реальном времени

с использованием системы TaqMan

При проведении ПЦР в реальном времени в качестве матрицы использовали кДНК, полученные в ходе реакции обратной транскрипции, разведенн-ные в растворе тРНКЕ.шИ (100 нг/мкл). ПЦР в реальном времени проводили на приборах StepOne-Plus™ System (AppliedBiosystems, США) с использованием реагентов для ПЦР (Синтол, Россия). Для проведения амплификации использован следующий температурный режим: 50 °C — 60 с, 95 °C — 600 с, далее 40 циклов 95 °C — 20 с и 61 °C — 50 с.

Каждый образец был проанализирован трижды для коррекции различий в качестве образцов и эффективности реакции обратной транскрипции.

Статистическая обработка

и биоинформатический анализ данных

Подбор праймеров и зондов для ПЦР в реальном

времени с использованием системы TaqMan

Праймеры и зонды для проведения реакции ПЦР в реальном времени были подобраны с помощью программы Beacon Designer 7.0 Premier Biosoft International (PaloAlto, США) и нуклеотидных последовательностей генов CLN3, GABBR1, WFS1, а также генов домашнего хозяйства POLR2F и PSMA5 (последовательности ген-специфичных праймеров и зондов представлены в табл. 1).

Расчет относительных уровней экспрессии проводили с использованием метода сравнения пороговых уровней амплификации Ct [7]. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета программ Statistica for Windows 8.0 («Stat Soft, Inc.», 2007) и программного обеспечения MS Excel 2013 («Microsoft»). Для оценки относительных уровней экспрессии генов применяли непараметрический U-тест Манна-Уитни.

Результаты и обсуждение

Был проведен анализ изменения относительных уровней мРНК генов CLN3, GABBR1 иWFS1 в периферической крови пациентов с БП, подвергавшихся

Таблица 1. Последовательности генспецифичных праймеров и зондов

Ген Нуклеотидные последовательности систем праймеров и зондов TaqMan

POLR2F Зонд: 5'^АМ-СТТСАТССГССГССАСАТСАТСАААаТШТШ-ВВД1-3'

NM_021974.3* Прямой праймер: 5'-АГаТСАаАСААШАааАСААТТТТа-3'

Обратный праймер: 5'-TCTTCGGCATTCTCCAAGTCATC-3'

PSMA5 Зонд: 5'-FЛM-ЛGCCЛTCЛAGTCTTCЛCTCЛTCЛTCCTC-BHQ1-3'

NM_001199772.1 Прямой праймер: 5'-АОААОТТТАССАСААОТСТАШАС-3'

Обратный праймер: 5'-CATTCAGCTTCTCCTCCATTAC-3'

CLN3 Зонд: 5'-VIC-CCTTCЛCCTGCTGCCCTЛCЛ-BHQ2-3'

NM_001286110.1 Прямой праймер: 5'-TCGTCЛTCЛЛATTGTTGG-3'

Обратный праймер: 5'-CCACAGAATGAGAAAAGG-3'

GABBR1 Зонд: 5'-VIC-ЛTTCCЛGCCTCCTTCЛCTCGTT-BHQ2-3'

NM_021904.2 Прямой праймер: 5'-CTGGЛAGЛAGЛTTGCTЛC-3'

Обратный праймер: 5'-CTGGATCTGAGAAGAAAC-3'

WFS1 Зонд: 5'-VIC-CCTGЛGGЛCCTGCCЛCTGCGTCTGЛ -BHQ2-3'

NM_006005.3 Прямой праймер: 5'-GЛCGЛGCTGGCGGGGAA -3'

Обратный праймер: 5'-GGTACTCCTTGATCTCCATGATGGA-3'

Примечание. * — инвентарные номера (Accession numbers) в базе данныхОепВапк (NCBI-GenBank Release 229.0). FAMи VIC — флуоресцентные красители, BHQ^ BHQ2 — тушители флуоресценции. Курсивом выделены праймеры, использованные для проведения реакции обратной транскрипции.

Таблица 2. Изменение уровней мРНК генов-кандидатов БП

т, „ гтт Пациенты с БП, не подвергавшиеся тт

1ен Пациенты с БП, подвергавшиеся лечению ле4е™ю Неврологическим контроль

CLN3 1,17х 1,07 1,02

0,44—1,522 0,35—1,47 0,59—2,38

GABBR1 1,03 1,13 1,19

0,27—1,90 0,61—1,87 0,76—2,78

WFS1 0,48 0,89 1,07

0,38—0,88 0,42—2,10 0,44—2,19

Примечание. 1 — медиана, 2 — 25—75 процентили. Значения с _р<0,05 выделены жирным шрифтом. Уровень экспрессии в контроле принят за единицу.

и не подвергавшихся лечению, и в группах сравнения. Отбор генов для исследования был осуществлен на основании различных данных об их возможном вовлечении в патогенез БП. Гены CLN3 и GABBR1 были отобраны главным образом исходя из того, что они были выявлены при полнотранскриптомном анализе периферической крови пациентов со спорадической формой БП [8]. Ген WFS1 был отобран на основании данных, полученных в лаборатории ранее. Так, на российской выборке пациентов со спорадической формой БП было показано, что наличие аллеля Т по полиморфизму ге1801211 в этом гене повышает риск развития БП в 2,34 раза [9].

Результаты приведены в табл. 2. Как видно из табл. 2, ни для одного гена не было показано статистически значимых изменений уровня мРНК у пациентов с БП относительно контроля. Также не было показано достоверных изменений относительных уровней мРНК в группе неврологического контроля.

Белок СЬШ локализуется преимущественно в мембранах комплекса Гольджи, лизосом и эндосом. Функции белка до конца не изучены, однако предполагается его вовлечение в процессы регуляции функционирования лизосом, транспорта малых мо-

лекул иаутофагии [10—13]. В недавнем исследовании впервые описан гетерозиготный носитель мутации в гене CLN3 с симптомами поражения экстрапирамидной системы [14], не связанными напрямую с БП. В нашем исследовании мы также не выявили достоверных изменений уровня мРНК этого гена у пациентов с БП, что, возможно, указывает на то, что ген ^И3не играет существенной роли в патогенезе данного заболевания.

Ген GABBR1 кодирует субъединицу метаботроп-ного ГАМК(В) рецептора, связанного с калиевым каналом через О-белок. ГАМК(В) рецепторы состоят из двух субъединиц (ОАВВМ и ОЛВВЯ2) и действуют как ингибиторы кальциевых каналов на преси-наптической мембране и как активаторы калиевых каналов на постсинаптической мембране [15, 16]. При моделировании БП с использованием МФТП и 6-ГДА было показано изменение в работе ГАМК(В) рецепторов [17], а также выявлена необходимость ГАМКергического торможения при дофаминовой депривации [18]. Также недавний метаанализ полногеномных данных микрочипов, полученных при исследовании различных тканей мозга людей, показал, что при БП и при болезни Альцгеймера наблюдает-

ся снижение экспрессии гена GABBR1 [19]. Однако в нашей работе достоверных изменений относительного уровня мРНК для этого гена в периферической крови пациентов с БП показано не было. Необходимо отметить, что приведенные выше исследования проводились на токсических моделях более поздних стадий БП, а при метаанализе использовались данные, полученные при исследовании post-mortem тканей мозга пациентов с БП. Таким образом, отсутствие изменений экспрессии гена GABBR1 в нашей работе может быть связано с тем, что изменение представленности транскрипта данного гена еще не наблюдается на ранних клинических стадиях БП, а проявляется лишь позже.

Ген WFS1 кодирует вольфрамин, трансмембранный белок, локализующийся преимущественно в эн-доплазматическом ретикулуме (ЭПР) [20]. Известные функции вольфрамина включают в себя регуляцию концентрации ионов кальция в ЭПРи ответ на стресс ЭПР [21—23]. Было показано, что нокдаун данного гена повышает восприимчивость к нейроде-генерации [24]. При моделировании БП было выявлено существенное снижение экспрессии гена WFS1 [25], однако достоверных изменений относительного уровня мРНК этого гена при анализе пациентов с БП в нашей работе выявлено не было. По-

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Del Tredici K. and Braak H. Review: Sporadic Parkinson's disease: development and distribution of alpha-synuclein pathology. Neuropathol Appl Neurobiol. 2016;42(1):33-50. https://doi.org/10.1111/nan.12298

2. Lunati A, Lesage S, Brice A. The genetic landscape of Parkinson's disease. Rev Neurol (Paris). 2018;174(9):628-643. https://doi.org/10.1016/j.neurol.2018.08.004

3. Borrageiro G, Haylett W, Seedat S, Kuivaniemi H, Bardien S. A review of genome-wide transcriptomics studies in Parkinson's disease. European Journal of Neuroscience. 2018;47(1):1-16. https://doi.org/10.1111/ejn.13760

4. Kalia LV, Lang AE. Parkinson's disease. Lancet. 2015;386(9996):896-912. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(14)61393-3

5. Goetz CG, Poewe W, Rascol O, Sampaio C, Stebbins GT, Counsell C, et al. Movement Disorder Society Task Force report on the Hoehn and Yahr staging scale: status and recommendations. Mov Disord. 2004;19(9):1020-1028.

https://doi.org/10.1002/mds.20213

6. Suslov O, Steindler DA. PCR inhibition by reverse transcriptase leads to an overestimation of amplification efficiency. Nucleic Acids Res. 2005;33(20):e181.

https://doi.org/10.1093/nar/gni176

7. Livak KJ, Schmittgen TD. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method. Methods. 2001;25(4):402-408. https://doi.org/10.1006/meth.2001.1262

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

8. Alieva AK, Shadrina MI, Filatova EV, Karabanov AV, Illarioshkin SN, Limborska SA, et al. Involvement of endocytosis and alternative splicing in the formation of the pathological process in the early stages of Parkinson's disease. BioMed research international. 2014;718732-718732. https://doi.org/10.1155/2014/718732

9. Shadrina M, Nikopensius T, Slominsky P, Illarioshkin S, Bagyeva G, Markova E, et al. Association study of sporadic Parkinson's disease genetic risk factors in patients from Russia by APEX technology. Neurosci Lett. 2006;405(3):212-216.

https://doi.org/10.1016/j.neulet.2006.06.066

добные различия могут быть связаны с тем, изучалась модель развернутой симптомной стадии БП, тогда как на ранних этапах развития данной патологии изменение экспрессии гена WFS1, скорее всего, еще не вовлечено в патогенез этого заболевания.

Заключение

Все известные функции продуктов исследуемых генов, а также выявленные ассоциации этих генов с различными неврологическими заболеваниями указывают на их возможное вовлечение в патогенез БП. Однако данные, представленные в настоящей работе, позволяют предполагать, что исследуемые гены — CLN3, GABBR1 и WFS1 — не вносят вклад в патогенез заболевания на уровне мРНК у пациентов с БП на ранних симптомных стадиях, и, следовательно, не могут рассматриваться в качестве биомаркеров ранних стадий БП.

Финансирование. Работа была поддержана РНФ (№17-75-10119). Работа была выполнена с использованием приборов ЦКГТ ИМГ РАН.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

10. Chandrachud U, Walker MW, Simas AM, Heetveld S, Petcherski A, Klein M, et al. Unbiased Cell-based Screening in a Neuronal Cell Model of Batten Disease Highlights an Interaction between Ca2+ Homeostasis, Autophagy, and CLN3 Protein Function. J Biol Chem. 2015;290(23):14361-14380. https://doi.org/10.1074/jbc.M114.621706

11. Phillips SN, Benedict JW, Weimer JM, Pearce DA, et al. CLN3, the protein associated with batten disease: structure, function and localization. J Neurosci Res. 2005;79(5):573-583. https://doi.org/10.1002/jnr.20367

12. Perland E, Bagchi S, Klaesson A, Fredriksson R, et al. Characteristics of 29 novel atypical solute carriers of major facilitator superfamily type: evolutionary conservation, predicted structure and neuronal co-expression. Open Biol. 2017;7(9)170142-170157.

https://doi.org/10.10 98/rsob. 170142

13. Tuxworth RI, Chen H, Vivancos V, Carvajal N, Huang X, Tear G. The Batten disease gene CLN3 is required for the response to oxidative stress. Hum Mol Genet. 2011;20(10):2037-2047. https://doi.org/10.1093/hmg/ddr088

14. Нужный Е.П., Якимовский А.Ф., Тимофеева А.А., Усенко Т.С., Николаев М.А., Емельянов А.К. и др. Мутация del 1,02 kb в гене CLN3 и синдром экстрапирамидных расстройств. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016;116(8):50-53.

Nuzhnyi EP, Yakimovskii AF, Timofeeva AA, Usenko TS, Nikolaev MA, Eme-lyanov AK, et al. Mutation del 1,02kb in the CLN3 gene and extrapyramidal syndrome. Zhurnal Nevrologii i Psihiatrii im. S.S. Korsakova. 2016;116(8):50-53. https://doi.org/10.17116/jnevro20161168150-53

15. Chalifoux JR, Carter AG. GABAB receptors modulate NMDA receptor calcium signals in dendritic spines. Neuron. 2010;66(1):101-113. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2010.03.012

16. Chalifoux JR, Carter AG. GABAB receptor modulation of synaptic function. Curr Opin Neurobiol. 2011;21(2):339-344. https://doi.org/10.1016/j.conb.2011.02.004

17. Galvan A, Eftekhari S, Cloarec R, Gouty-Colomer LA, Dufour A, Riffault B. Localization and pharmacological modulation of GABA-B receptors in the globus pallidus of parkinsonian monkeys. Exp Neurol. 2011;229(2):429-39. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2011.03.010

18. Lozovaya N, Eftekhari S, Cloarec R, Gouty-Colomer LA, Dufour A, Riffault B, et al. GABAergic inhibition in dual-transmission cholinergic and GABAergic striatal interneurons is abolished in Parkinson disease. Nat Commun. 2018;9(1):1422. https://doi.org/10.1038/s41467-018-03802-y

19. Wang Q, Li WX, Dai SX, Guo YC, Han FF, Zheng JJ, et al. Meta-Analysis of Parkinson's Disease and Alzheimer's Disease Revealed Commonly Impaired Pathways and Dysregulation of NRF2-Dependent Genes. J Alzheimers Dis. 2017;56(4):1525-1539. https://doi.org/10.3233/iad-161032

20. Takeda K, Inoue H, Tanizawa Y, Matsuzaki Y, Oba J, Watanabe Y, et al. WFS1 (Wolfram syndrome 1) gene product: predominant subcellular localization to endoplasmic reticulum in cultured cells and neuronal expression in rat brain. Hum Mol Genet. 2001;10(5):477-484. https://doi.org/10.1093/hmg/10.5.477

21. Takei D, Ishihara H, Yamaguchi S, Yamada T, Tamura A, Katagiri H, et al. WFS1 protein modulates the free Ca(2+) concentration in the endoplasmic reticulum. FEBSLett. 2006;580(24):5635-5640. https://doi.org/10.1016/i.febslet.2006.09.007

22. Osman AA, Saito M, Makepeace C, Permutt MA, Schlesinger P, Mueckler M. Wolframin expression induces novel ion channel activity in endoplasmic reticulum membranes and increases intracellular calcium. J Biol Chem. 2003;278(52):52755-52762. https://doi.org/10.1074/jbc.M310331200

23. Fonseca SG, Fukuma M, Lipson KL, Nguyen LX, Allen JR, Oka Y, et al. WFS1 is a novel component of the unfolded protein response and maintains homeostasis of the endoplasmic reticulum in pancreatic beta-cells. J Biol Chem. 2005;280(47):39609-39615. https://doi.org/10.1074/jbc.M507426200

24. Sakakibara Y, Sekiya M, Fujisaki N, Quan X, Iijima KM. Knockdown of wfs1, a fly homolog ofWolfram syndrome 1, in the nervous system increases susceptibility to age- and stress-induced neuronal dysfunction and degeneration in Drosophila. PLoS Genet. 2018;14(1):e1007196. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1007196

25. Shadrina M, Filatova E, Alieva A, Stavrovskaya A, Khudoerkov R, Limborska S, et al. Transcriptome profiling of 6-OHDA model of Parkinson's disease. Advances in Bioscience and Biotechnology. 2013;4:28-35. https://doi.org/10.4236/abb.2013.46A005

Поступила в редакцию 18.02.19 Received 18.02.19

После доработки 04.03.19 Revised 04.03.19 Принята к публикации 05.04.19 Accepted 05.04.19

АНАЛИЗ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ CLN3, GABBR1 И WFS1 У ПАЦИЕНТОВ С БОЛЕЗНЬЮ ПАРКИНСОНА Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Староватых Ю. С., Руденок М. М., Карабанов А. В., Иллариошкин С. Н., Сломинский П. А.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Староватых Ю. С., Руденок М. М., Карабанов А. В., Иллариошкин С. Н., Сломинский П. А.

ANALYSIS OF THE EXPRESSION OF CLN3, GABBR1 AND WFS1 GENES IN PATIENTS WITH PARKINSON’S DISEASE

Текст научной работы на тему «АНАЛИЗ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ CLN3, GABBR1 И WFS1 У ПАЦИЕНТОВ С БОЛЕЗНЬЮ ПАРКИНСОНА»