CC BY
15
https://doi.org/10.17116/molgen202038031103
Роль кодирующих и регуляторных РНК при остром стрессе
© И.Б. ФИЛИППЕНКОВ, Л.В. ДЕРГУНОВА
Институт молекулярной генетики НИЦ «Курчатовский институт», Москва, Россия РЕЗЮМЕ
В современном мире различные формы стрессовых состояний являются важной проблемой для здоровья человека. Продолжительный стресс, с которым сталкиваются жители крупных мегаполисов, может приводить к снижению когнитивных функций, быть причиной развития тревожных расстройств, депрессивных состояний, а также более серьезных заболеваний. Изучение влияния стресса и его последствий на организм человека, а также разработка препаратов противострес-сового воздействия являются приоритетными задачами для современной науки. Молекулярно-генетическими факторами стрессовых проявлений являются изменения в функционировании генов, однако механизмы, посредством которых стресс оказывает действие на работу генов, до конца неясны. Анализ транскриптома лежит в основе изучения функционирования генов и является одним из наиболее эффективных подходов к изучению механизмов, определяющих развитие стрессовых состояний и путей к достижению противострессовых эффектов препаратов. В настоящее время установлено, что в ответе на патологическое воздействие участвуют не только информационные РНК (мРНК), но и различные типы некодирующих РНК, в частности микроРНК и длинные некодирующие РНК (днРНК). В последнее время активно развивается представление о том, что днРНК могут взаимодействовать с микроРНК и подавлять их активность. Такие функции приписывают новому и активно изучаемому в настоящее время типу РНК циклической природы (циклоРНК). В последнее время становится несомненным, что анализ регуляторных взаимодействий «некодирующие РНК—мРНК» является важной составляющей для детального изучения механизмов патогенеза и стресс-вызванных нарушений. В этом обзоре представлены самые последние данные о роли мРНК и некодирующих РНК при остром стрессе, а также при действии противострессовых препаратов.
Ключевые слова: транскриптомика, стрессогенное воздействие, мРНК, микроРНК, циклические РНК. ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Филиппенков И.Б. — https://orcid.org/0000-0002-6964-3405; e-mail: filippenkov@img.Ras.Ru Дергунова Л.В. — https://orcid.org/0000-0003-2789-2419; e-mail: lvdergunova@mail.Ru Автор, ответственный за переписку: Филиппенков И.Б. — e-mail: filippenkov@img.Ras.Ru
КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Филиппенков И.Б., Дергунова Л.В. Роль кодирующих и регуляторных РНК при остром стрессе. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2020;38(3):103-107. https://doi.org/10.17116/molgen202038031103
The role of coding and regulatory RNAs during acute stress
© I.B. FILIPPENKOV, L.V. DERGUNOVA
Institute of Molecular Genetics, National Research Center «Kurchatov Institute», Moscow, Russia ABSTRACT
In the modern world, various forms of stressful conditions are an important problem for human health. The prolonged stress experienced by residents of large cities can lead to a decrease in cognitive functions, causes the development of anxiety disorders, depressive states, as well as more serious diseases. Studying the effect of stress and its consequences on the human body, as well as the development of anti-stress drugs, are priority tasks for modern science. The changes in the functioning of genes are the molecular genetic factors of stress manifestations; however, the mechanisms by which stress affects the functioning of genes are not fully understood. Analysis of the transcriptome underlies the study of gene functioning and is one of the most effective approaches to studying the mechanisms that determine the development of stress conditions and ways to achieve anti-stress effects of drugs. It has now been established that in response to pathological effects not only information RNAs (mRNAs) are involved, but also various types of non-coding RNAs, in particular, microRNAs and long non-coding RNAs (lncRNAs). Recently, the idea that lncRNAs can interact with microRNAs and inhibit their activity is actively developing. Such functions are attributed to a new and actively studied type of RNA of circular nature (circRNAs). Recently, it has become apparent that the analysis of regulatory interactions «non-coding RNAs-mRNAs» is an important component for a detailed study of the mechanisms of pathogenesis and stress-induced disorders. This review presents the latest data on the role of mRNAs and non-coding RNAs in acute stress, as well as under the action of anti-stress drugs.
Keywords: transcriptomics, stress effect, mRNA, microRNA, circular RNA. INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:
Filippenkov I.B. — https://orcid.org/0000-0002-6964-3405; e-mail: filippenkov@img.ras.ru Dergunova L.V. — https://orcid.org/0000-0003-2789-2419; e-mail: lvdergunova@mail.ru Corresponding author: Filippenkov I.B. — e-mail: filippenkov@img.ras.ru
TO CITE THIS ARTICLE:
Filippenkov IB, Dergunova LV. The role of coding and regulatory RNAs during acute stress. Molekulyarnaya Genetika, Mikrobiologiya i Virusologiya (Molecular Genetics, Microbiology and Virology). 2020;38(3):103-107. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/molgen202038031103
Введение
Проблема стресса приобретает все возрастающую значимость и становится одной из главных проблем в жизни современного общества. Стресс определяют как совокупность реакций организма на воздействие различных неблагоприятных факторов. Многочисленные данные свидетельствуют о том, что хронический и острый стресс оказывает влияние на поведение, способность к обучению и память человека. Имеются данные, что около 20% населения Земли страдают теми или иными расстройствами, являющимися последствиями перенесенного стресса [1]. Клинические исследования показали, что у пациентов, перенесших стрессирующие воздействия различной степени тяжести, часто наблюдаются серьезные когнитивные расстройства, такие как дефицит рабочей памяти, селективного внимания и долговременной памяти [2, 3]. Несомненно, что изучение последствий, вызванных стрессирующими воздействиями на физиологическое и психическое состояние организма, является крайне актуальной проблемой, а вопрос о купировании негативных последствий стресса требует принципиально новых путей решения.
Большие надежды в области изучения особенностей стресс-вызванных нарушений можно возлагать на исследования с помощью транскриптом-ных подходов, которые появились относительно недавно и основаны на полногеномном секвени-ровании клеточных РНК. Как свидетельствуют многие современные исследования, в ответе на патологическое воздействие участвуют не только кодирующие мРНК, но и различные типы РНК, которые не кодируют белок. Так, микроРНК представляют собой короткие молекулы некодирующих РНК из 20—22 нуклеотидов в длину, которые взаимодействуют с сайтами-мишенями на мРНК. В результате образование микроРНК—мРНК дуплекса приводит к деградации мРНК или репрессии ее трансляции.
В последнее время активно развивается представление о том, что длинные некодирующие РНК (днРНК) могут взаимодействовать с микроРНК и снижать их активность. Такие функции приписывают новому и активно изучаемому в настоящее время типу РНК циклической структуры (циклоР-НК). Анализ транскриптома позволяет выявить отдельные гены или РНК, которые специфичны в отношении того или иного физиологического воздействия, а также сигнальные пути и биологические процессы, активность которых может быть связана с природой индуцируемого физиологического ответа у клетки. В рамках настоящего обзора охарактеризовано современное состояние исследований роли мРНК и некодирующих РНК при остром стрессе, а также при действии противострессовых препаратов.
Физиологические особенности острого стресса
Исследования последних лет указывают на то, что хронический и острый стресс оказывает воздействия, которые несут значительные последствия для жизнедеятельности организма [1, 3, 4]. Стресс-вызванные изменения когнитивных функций часто связаны с рядом психических нарушений, такими как тревожность, депрессия, посттравматические стрессовые расстройства и др. [5, 6]. Направленность, выраженность и длительность стресс-вызванных изменений когнитивных функций определяются природой, интенсивностью и длительностью стрессового воздействия. Острый стресс также оказывает значительное влияние на различные фазы процесса обучения — восприятие, выработку рефлекса, консолидацию, приводя зачастую к нарушению извлечения следа памяти [7, 8]. Для изучения механизмов действия стресса на организм используют различные модели стресс-вызванных нарушений у животных. В качестве стрессирующих факторов используются ограничение подвижности (иммобилизация), вынужденное плавание, электроболевое воздействие и др. [9, 10]. Следует отметить, что стресс-вызванные изменения поведения у животных могут во многом определяться их физической выносливостью, болевой чувствительностью и рядом других факторов. Так, иммобилизация для грызунов является неизбегаемой и неконтролируемой стрессорной ситуацией, которая вызывает безусловный нейроэндокринный ответ, включающий значительное возрастание уровня кор-тикостерона в крови [11, 12]. Модель иммобилизации активно используется для изучения патологических состояний, связанных со стрессом, и последствий острого стресса [12]. Результаты, полученные в условиях моделей, указывают на конкретные пути в разработке терапевтических методов, направленных на уменьшение или предотвращение стресс-вызванных нарушений, одними из которых являются молекулярно-генетические подходы [13].
Роль транскриптома при стрессовых нарушениях
Анализ транскриптома является одним из эффективных подходов к исследованию молекуляр-но-генетических механизмов, определяющих развитие патологических и стрессовых состояний. К числу исследований в данной области относится работа по анализу молекулярных механизмов стресс-инду-цированной депрессии с помощью высокопроизводительного секвенирования РНК в медиальной префронтальной коре у модельных мышей [14]. Эти авторы показали, что был существенно снижен уровень мРНК, которые кодируют белки нейротранс-миттерных систем (ГАМКергические синапсы, до-фаминергические синапсы, образование и функционирование синаптических везикул, рост аксонов,
амфетамин- и морфин-зависимые процессы). Результат хорошо согласуется с данными о снижении активности нейронов в условиях депрессии [15, 16]. В частности, показано, что на 35-й день хронического непредсказуемого стресса нейроны Cornu Ammo-nis 1 (CA1) области гиппокампа крыс имеют тонкий пирамидальный клеточный слой с разупорядоченной структурой, нерегулярной морфологией и увеличенным количеством пикнотических клеток по сравнению с контрольной группой [17].
Имеются данные, что уровень микроРНК, которые нацелены на мРНК генов нейротрансмиттер-ных систем, активируется при стресс-индуцирован-ной депрессии [14]. Известно, что микроРНК как компоненты РНК-индуцированного сайленсинга преимущественно негативно влияют на экспрессию мРНК, вызывая ее деградацию или репрессию ее трансляции [18, 19]. Выявляемая разнонаправлен-ность в изменении экспрессии между микроРНК и мРНК может указывать на возможность реализации микроРНК-опосредованной регуляции экспрессии генов нейротрансмиттерных систем в условиях модели стресс-индуцированной депрессии. В работе M. Zhou и соавт. [17] представлены результаты экспрессии микроРНК в условиях модели хронического непредсказуемого умеренного стресса у крыс. Анализ с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) и микрочипов показал, что в гиппокампе в условиях модели изменяется содержание большого количества микроРНК, ассоциированных с сигнальными путями нейротрофинов, Toll-рецепторов, метаболизма глутатиона, играющих ключевую роль в стрессовом и воспалительном ответе. В другом исследовании было показано, что из 321 микроРНК, изменивших экспрессию в условиях модели хронического непредсказуемого умеренного стресса, 271 микроРНК увеличила экспрессию в гиппокампе [20]. Таким образом, вышеописанные случаи микроРНК-опосредован-ной регуляции биологических процессов при стрессе, включая репрессию нейротрансмиттерных систем и активацию стрессового и воспалительного ответов, могут служить примерами негативного влияния микроРНК в условиях стресса [14, 17, 20].
В настоящее время активно развивается концепция, связанная с нивелированием действия микроРНК с помощью днРНК, выполняющих функции конкурентных эндогенных РНК (кэРНК). Эти транскрипты конкурируют с мРНК за связывание с микроРНК и подавляют действие микроРНК на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях регуляции экспрессии генов [21, 22]. В ряде последних работ отмечается, что эффективные кэР-НК должны иметь множество сайтов связывания микроРНК, а также повышенную стабильность или высокий уровень экспрессии [22, 23]. На сегодняшний день имеются данные о том, что значительная часть днРНК имеет циклическую структуру [24—29].
ЦиклоРНК являются новым и относительно малоизученным классом днРНК, обнаруженным преимущественно в клетках млекопитающих. ЦиклоРНК не подвергаются действию экзонуклеаз [26, 27], чем обеспечивается повышенная устойчивость этого класса РНК. Таким образом, циклоРНК могут более эффективно играть роль кэРНК, что было доказано для их отдельных представителей [23, 30]. В частности, была выявлена способность циклоРНК гена СБЯ1 ^^-7) предотвращать репрессию генов БЫСЛ, ЕОГЯ и ШБ2, которые являются известными мишенями микроРНК ш1Я-7 [30]. Кроме того, при спорадической болезни Альцгеймера была показана корреляция между уровнем ш1Я-7 и С^-7 [31]. Совсем недавно была установлена роль CIRs-7, связанная с ее функционированием в качестве кэРНК, в предотвращении психоневрологических нарушений у мышей [32].
Способность циклоРНК выступать в качестве кэРНК может существенно расширить наши представления о возможности этого типа РНК обеспечивать противострессовое действие. Недавно с помощью высокопроизводительного секвенирования РНК детально были проанализированы профили экспрессии циклоРНК в условиях модели хронического непредсказуемого умеренного стресса у мышей [33]. Было определено большое количество циклоРНК, которые могли бы играть ключевые роли в патогенезе депрессии. Также у больных депрессией была выявлена дифференциальная экспрессия мРНК и днРНК, включая циклоРНК, и построены сети ре-гуляторных взаимодействий между разными типами РНК, ассоциированными с депрессией [34].
Роль транскриптома в терапии стрессовых
состояний
К перспективным противострессовым лекарственным препаратам относятся средства на основе природных регуляторных пептидов. Одним из них является синтетический аналог тафтцина селанк. Он представляет собой короткий фрагмент тяжелой цепи иммуноглобулина О человека (ТИг-Ьу8-Рго-Аг§), удлиненный с С-конца трипептидом Рго-О1у-Рго для повышения метаболической стабильности [35]. Селанк вошел в клиническую практику в качестве анксиолитического и ноотропного средства. Оценка влияния введения пептида селанк на транскрипционный профиль клеток гиппокампа крысы с использованием технологии кДНК микрочипов позволила обнаружить воздействие селанка на ионза-висимые процессы, к которым относятся обучение и формирование памяти [36]. Изучение влияния се-ланка на уровень мРНК ряда генов в лобной коре крыс с помощью ПЦР показало, что этот пептид влияет на экспрессию генов Лйсу7, Сх3с11, ОаЬгаб, ОаЬгЫ, GaЬrЬ3, GaЬre, GaЬrq, ШН, Slс6a1 и Slc6a11,
участвующих в нейросигнализации [37]. Это дает основания рассматривать селанк как модулятор экспрессии генов белков ГАМКергической системы, нейрорецепции и передачи сигналов в нервных клетках в норме и при стрессе.
Также была изучена роль микроРНК в купировании последствий стресса под действием противо-стрессовых агентов. В условиях модели хронического непредсказуемого умеренного стресса 72 микроРНК изменили свою экспрессию в противоположном направлении по отношению к действию стресса после добавления антидепрессанта 7-хлоркинуреновой кислоты [20]. Было показано, что в функционировании данного антидепрессанта участвуют 15 микроРНК TrkB-ERK/Akt сигнального пути, 14 из которых под действием 7-хлоркинуреновой кислоты экспрессию снижают.
Результаты исследований показывают, что микроРНК являются критическими регуляторами центральной нервной системы и играют важную роль в депрессии, а также могут иметь отношение в дальнейшем к терапии стрессовых состояний.
Также в условиях модели хронического непредсказуемого умеренного стресса у мышей были изучены механизмы действия сапонинов растений, препятствующих развитию депрессии, которые влияют на функционирование циклоРНК. Было показано, что сапонины могут значительно ингибировать развитие депрессии у мышей в условиях модели хронического непредсказуемого умеренного стресса, что ведет к существенным изменениям профилей циклоРНК в вентральной медиальной префронтальной коре и тканях гиппокампа. С помощью клеточной линии PC12 было показано, что сверхэкспрессия mmu_circ_0001223 значительно повышала уровни белков CREB1 и BNDF, что может быть важным механизмом, лежащим в основе ингибирования депрессии с помощью сапонинов [33]. Также Т. An и соавт. [38] было проведено первое систематическое профилирование мРНК, днРНК и циклоРНК у пациентов с депрессией, которые занимались традиционной китайской лечебной физкультурой Baduanjin. Было по-
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Rüedi-Bettschen D, Zhang W, Russig H, Ferger B, Weston A, Pedersen EM, et al. Early deprivation leads to altered behavioural, autonomic and endocrine responses to environmental challenge in adult Fischer rats. Eur JNeu-rosci. 2006;24(10):2879-2893. https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.2006.05158.x
2. Hasler G, Drevets WC, Manji HK, Charney DS. Discovering Endophenotypes for Major Depression. Neuropsychopharmacology. 2004;29(10):1765-1781. https://doi.org/10.1038/sj.npp.1300506
3. Jauregui-Huerta F, Zhang L, Yañez-Delgadillo G, Hernandez-Carrillo P, García-Estrada J, Luquín S. Hippocampal cytogenesis and spatial learning in senile rats exposed to chronic variable stress: effects of previous early life exposure to mild stress. Front Aging Neurosci. 2015;7:159. https://doi.org/10.3389/fnagi.2015.00159
4. Shea CJ, Carhuatanta KA, Wagner J, Bechmann N, Moore R, Herman JP, et al. Variable impact of chronic stress on spatial learning and memory in BXD mice. Physiol Behav. 2015;150:69-77. https://doi.org/10.1016Zj.physbeh.2015.06.022
казано, что антидепрессантное действие Baduanjin связано с ответом генов иммунной и воспалительной систем, а также с различными сигнальными путями с участием IL-17 и цитокина TNF. Авторами были построены регуляторные сети между мРНК и неко-дирующими РНК, связанные с антидепрессантным действием Baduanjin. Результаты указывают на существенный вклад транскриптома в регуляцию восстановительных процессов при купировании стрессовых состояний.
Заключение
Различные формы стрессовых состояний относятся к числу главных проблем человека в современном обществе. В борьбе с ними большие надежды возлагаются на новые подходы в изучении развития стрессовых состояний для разработки эффективных противострессовых препаратов. Анализ транскриптома является одним из таких подходов. Данные, представленные в обзоре, показывают, что помимо кодирующих белок мРНК важную роль в формировании физиологических ответов клеток мозга при стрессовых состояниях играют некодирующие РНК, среди которых особый интерес представляют микроРНК и циклоРНК. Реакция на стресс-вызванные нарушения, а также на терапевтическое противострессовое воздействие сопровождается существенными изменениями профилей мРНК, микроРНК и днРНК, включая циклоРНК. Становится очевидным, что изучение механизмов действия терапевтических средств и определение стратегии в достижении нейроактив-ного эффекта препаратов невозможны без учета вклада различных типов клеточных РНК и их взаимодействий.
Финансирование. Работа выполнена при поддержке гранта Российского научного фонда (проект №1914-00268).
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
5. Schwabe L. Memory under stress: from single systems to network changes. Bolam P, ed. Eur J Neurosci. 2017;45(4):478-489. https://doi.org/10.im/ejn.13478
6. Bogdanov M, Schwabe L. Transcranial Stimulation of the Dorsolateral Prefrontal Cortex Prevents Stress-Induced Working Memory Deficits. J Neurosci. 2016;36(4):1429-1437. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3687-15.2016
7. Cazakoff BN, Johnson KJ, Howland JG. Converging effects of acute stress on spatial and recognition memory in rodents: a review of recent behavioural and pharmacological findings. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2010;34(5):733-741.
https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2010.04.002
8. Li S, Fan Y-X, Wang W, Tang Y-Y. Effects of acute restraint stress on different components of memory as assessed by object-recognition and object-location tasks in mice. Behav Brain Res. 2012;227(1):199-207. https://doi.org/10.1016/j.bbr.2011.10.007
9. Vargas-Lopez V, Lamprea MR, Munera A. Histone deacetylase inhibition abolishes stress-induced spatial memory impairment. Neurobiol Learn Mem. 2016;134 Pt B:328-338. https://doi.org/10.1016/j.nlm.2016.08.009
10. Abraham IM, Kovacs KJ. Postnatal handling alters the activation of stress-related neuronal circuitries. Eur J Neurosci. 2000;12(8):3003-3014.
11. Amin SN, Gamal SM, Esmail RSEN, Aziz TMA, Rashed LA. Cognitive effects of acute restraint stress in male albino rats and the impact of pretreat-ment with quetiapine versus ghrelin. J Integr Neurosci. 2014;13(4):669-692. https://doi.org/10.1142/S0219635214500253
12. Haider S, Naqvi F, Batool Z, Tabassum S, Sadir S, Liaquat L, et al. Pretreat-ment with curcumin attenuates anxiety while strengthens memory performance after one short stress experience in male rats. Brain Res Bull. 2015;115:1-8.
https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2015.04.001
13. Глазова Н.Ю., Себенцова Е.А., Манченко Д.М., Андреева Л.А., Дер-гунова Л.В., Левицкая Н.Г. и др. Протекторное действие семакса в модели вызванных стрессом нарушений памяти и поведения у белых крыс. Известия Российской академии наук. Серия Биологическая. 2018;(4):431-437.
Glazova NY, Sebentsova EA, Manchenko DM, Andreeva LA, Dergunova LV, Levitskaya NG, et al. The protective effect of Semax in a model of stress-induced impairment of memory and behavior in white rats. Biology Bulletin. 2018;(45):394-399. (In Russ.). https://doi.org/10.1134/s0002332918040045
14. Ma K, Guo L, Xu A, Cui S, Wang J-H. Molecular Mechanism for Stress-Induced Depression Assessed by Sequencing miRNA and mRNA in Medial Prefrontal Cortex. Hashimoto K, ed. PLoS One. 2016;11(7):e0159093. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0159093
15. Opmeer EM, Kortekaas R, Aleman A. Depression and the role of genes involved in dopamine metabolism and signalling. Prog Neurobiol. 2010;92(2):112-133.
https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2010.06.003
16. Whitton AE, Treadway MT, Pizzagalli DA. Reward processing dysfunction in major depression, bipolar disorder and schizophrenia. Curr Opin Psychiatry. 2015;28(1):7-12.
https://doi.org/10.1097/YCO.0000000000000122
17. Zhou M, Wang M, Wang X, Liu K, Wan Y, Li M, et al. Abnormal Expression of MicroRNAs Induced by Chronic Unpredictable Mild Stress in Rat Hippocampal Tissues. Mol Neurobiol. 2018;55(2):917-935. https://doi.org/10.1007/s12035-016-0365-6
18. Hendrickson DG, Hogan DJ, McCullough HL, Myers JW, Herschlag D, Ferrell JE, et al. Concordant regulation of translation and mRNA abundance for hundreds of targets of a human microRNA. PLoS Biol. 2009;7(11):e1000238.
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.1000238
19. Wilczynska A, Bushell M. The complexity of miRNA-mediated repression. Cell Death Differ. 2015;22(1):22-33. https://doi.org/10.1038/cdd.2014.112
20. Liu B-B, Luo L, Liu X-L, Geng D, Liu Q, Yi L-T. 7-Chlorokynurenic acid (7-CTKA) produces rapid antidepressant-like effects: through regulating hippocampal microRNA expressions involved in TrkB-ERK/Akt signaling pathways in mice exposed to chronic unpredictable mild stress. Psychophar-macology (Berl). 2015;232(3):541-550. https://doi.org/10.1007/s00213-014-3690-3
21. Tay Y, Kats L, Salmena L, Weiss D, Tan SM, Ala U, et al. Coding-independent regulation of the tumor suppressor PTEN by competing endogenous mRNAs. Cell. 2011;147(2):344-357. https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.09.029
22. Broderick JA, Zamore PD. Competitive endogenous RNAs cannot alter microRNA function in vivo. Mol Cell. 2014;54(5):711-713. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2014.05.023
23. Denzler R, Agarwal V, Stefano J, Bartel DP, Stoffel M. Assessing the ceRNA hypothesis with quantitative measurements of miRNA and target abundance. Mol Cell. 2014;54(5):766-776. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2014.03.045
24. Salzman J, Gawad C, Wang PL, Lacayo N, Brown PO. Circular RNAs are the predominant transcript isoform from hundreds of human genes in diverse cell types. PLoS One. 2012;7(2):e30733. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0030733
25. Jeck WR, Sorrentino JA, Wang K, Slevin MK, Burd CE, Liu J, et al. Circular RNAs are abundant, conserved, and associated with ALU repeats. RNA. 2013;19(2):141-157.
https://doi.org/10.1261/rna.035667.112
26. Zhang Y, Zhang XO, Chen T, Xiang JF, Yin QF, Xing YH, et al. Circular intronic long noncoding RNAs. Mol Cell. 2013;51(6):792-806. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2013.08.017
27. Lasda E, Parker R. Circular RNAs: diversity of form and function. RNA. 2014;20(12):1829-1842. https://doi.org/10.1261/rna.047126.114
28. Filippenkov IB, Kalinichenko EO, Limborska SA, Dergunova LV. Circular RNAs — one of the enigmas of the brain. Neurogenetics. 2017;18(1):1-6. https://doi.org/10.1007/s10048-016-0490-4
29. Filippenkov IB, Sudarkina OY, Limborska SA, Dergunova LV. Circular RNA of the human sphingomyelin synthase 1 gene: Multiple splice variants, evolutionary conservatism and expression in different tissues. RNA Biol. 2015;12(9):1030-1042.
https://doi.org/10.1080/15476286.2015.1076611
30. Hansen TB, Jensen TI, Clausen BH, Bramsen JB, Finsen B, Damgaard CK, et al. Natural RNA circles function as efficient microRNA sponges. Nature. 2013;495(7441):384-388. https://doi.org/10.1038/nature11993
31. Lukiw WJ. Circular RNA (circRNA) in Alzheimer's disease (AD). Front Genet. 2013;4:307.
https://doi.org/10.3389/fgene.2013.00307
32. Piwecka M, Glazar P, Hernandez-Miranda LR, Memczak S, Wolf SA, Ry-bak-WolfA, et al. Loss of a mammalian circular RNA locus causes miRNA deregulation and affects brain function. Science. 2017;357(6357):eaam8526. https://doi.org/10.1126/science.aam8526
33. Zhang H, Chen Z, Zhong Z, Gong W, Li J. Total saponins from the leaves of Panax notoginseng inhibit depression on mouse chronic unpredictable mild stress model by regulating circRNA expression. Brain Behav. 2018;8(11):e01127.
https://doi.org/10.1002/brb3.1127
34. An T, Zhang J, Ma Y, Lian J, Wu YX, Lv BH, et al. Relationships of Non-coding RNA with diabetes and depression. Sci Rep. 2019;9(1):10707. https://doi.org/10.1038/s41598-019-47077-9
35. Ashmarin IP, Samonina GE, Lyapina LA, Kamenskii AA, Levitskaya NG, Grivennikov IA, et al. Natural and hybrid («chimeric») stable regulatory gly-proline peptides. Pathophysiology. 2005;11(4):179-185. https://doi.org/10.1016/j.pathophys.2004.10.001
36. Коломин Т.А., Агапова Т.Ю., Агнилуллин Я.В., Шрам С.И., Шадрина М.И., Сломинский П.А., и др. Изменение транскриптомного профиля гиппокампа в ответ на введение аналога тафтцина селанка. Журнал высшей нервной деятельности. 2013;63(3):365-374.
Kolomin TA, Agapova TIu, Agniullin IaV, Shram SI, Shadrina MI, Slo-minskii PA, et al. Transcriptome alteration in hippocampus under the treatment of tuftsin analog Selank. Zh Vyssh Nerv Deiat Im I.P. Pavlova. 2013;63(3):365-374. (In Russ.). doi: 10.7868/s0044467713030052
37. Volkova A, Shadrina M, Kolomin T, Andreeva L, Limborska S, Myasoe-dov N, et al. Selank Administration Affects the Expression of Some Genes Involved in GABAergic Neurotransmission. Front Pharmacol. 2016;7:31. https://doi.org/10.3389/fphar.2016.00031
38. An T, He ZC, Zhang XQ, Li J, Chen AL, Tan F, et al. Baduanjin exerts antidiabetic and anti-depression effects by regulating the expression of mRNA, lncRNA, and circRNA. Chin Med. 2019;14:3. https://doi.org/10.1186/s13020-019-0225-1
Поступила в редакцию 31.10.2019 Received 31.10.2019 После доработки 14.02.2020 Revised 14.02.2020 Принята к публикации 14.02.2020 Accepted 14.02.2020
