CC BY
4
Cancer Epidemiol 2020;65:101697. DOI: 10.1016/j .canep.2020.101697
9. Vasilatou-Kosmidis H. Cancer in neonates and infants. Med Pediatr Oncol 2003;41(1):7-9. DOI: 10.1002/mpo.10153
10. Michaelis J., Kaletsch U., Kaatsch P. Epidemiologie von Hirntumoren im Kindesalter. Zentralbl Neurochir 2000;61(2):80-87. DOI: 10.1055/s-200 0-8264
[Michaelis J., Kaletsch U., Kaatsch P. Epidemiology of childhood brain tumors. Zentralbl Neurochir 2000;61(2):80-87. (In German.)]
11. Ajiki W., Tsukuma H., Oshima A., Kawa K. Effects of mass screening for neuroblastoma on incidence, mortality, and survival rates in Osaka, Japan. Cancer Causes Control 1998;9(6):631-636. DOI: 10.1023/a:1008897123707
12. Fisher J. P. H., Tweddle D. A. Neonatal neuroblastoma. Semin Fetal Neonatal Med 2012;17(4):207-215. DOI: 10.1016/j.siny.2012.05.002
13. Powis M. Neonatal renal tumours. Early Hum Dev 2010;86(10):607-612. DOI: 10.1016/j.ea rlhumdev.2010.08.018
14. Рыков М. Ю., Севрюков Д. Д., Вилко-ва А. С. Злокачественные новообразования у детей: клинические проявления и диагностика. Вопросы современной педиатрии 2017;16(5):370-382. DOI: 10.15690/vsp.v16i5.1801
[Rykov M. Yu., Sevryukov D. D., Vilko-va A. S. Malignant neoplasms in children: clinical manifestations and diagnosis. Current Pediatrics 2017;16(5):370-382. (In Russ.)]
УДК 616.155.194.18:616.155.294-07-085 ББК 54.11 я73
АНАЛИЗ ДИСПАНСЕРНОЙ ГРУППЫ ДЕТЕЙ С СИНДРОМОМ ФИШЕРА — ЭВАНСА (ЧЕЛЯБИНСКАЯ ОБЛАСТЬ, 1996-2022 ГГ.)
Спичак И. И. 1■2 Саласин М. А. 2
1 Челябинская областная детская клиническая больница, Челябинск, Россия
2 Южно-Уральский государственный медицинский университет, Челябинск, Россия
Аннотация. Синдром Фишера — Эванса (СФЭ) — хроническое заболевание, проявляющееся сочетанием аутоиммунных гемолитической анемии и тромбоцитопении, редко к ним присоединяется нейтропения. В большинстве случаев проявление указанных цитопений происходит последовательно.
В исследовании был проведен анализ эпидемиологических и клинических характеристик диспансерной группы детей с СФЭ в Челябинской области (1996-2022 гг.). Группа составила 4 пациента, М: Ж — 1 : 3, на момент первого обращения возраст был от 9 месяцев до 13 лет (медиана составила 10,5 года). Распространенность данной патологии среди лиц детского возраста составила 0,54 на 100 000.
Ретроспективно выявлены особенности клинического течения СФЭ, проведен анализ стартовой и последующей терапии. При первом обращении за медицинской помощью всем 4 пациентам был выставлен диагноз «иммунная тромбоцитопения» (ИТП) и назначено соответствующее лечение в виде глюкокортикостероидов (ГКС) и/или внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ), в одном случае — агонистами ТПО-рецепторов. После присоединения второго клинического синдрома — аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА) диагноз был изменен на СФЭ, а лечение скорректировано увеличением доз глюкокортикостероидов, назначением анти-СD20 (ритуксимаб) и/или иммунодепрессантов. У всех пациентов после подтверждения диагноза СФЭ и коррекции лечения достигнута стойкая ремиссия, рецидивов не наблюдалось.
Ключевые слова: синдром Фишера — Эванса, иммунная тромбоцитопения, аутоиммунная гемолитическая анемия, дети
Контакт: Спичак Ирина Ильинична: irina spichak@mail.ru
ANALYSIS OF THE DISPENSARY GROUP OF CHILDREN
WITH FISHER-EVANS SYNDROME (CHELYABINSK REGION, 1996-2022)
Spichak I. I. 2, Salasin M. A. 2
1 Chelyabinsk Regional Children's Clinical Hospital, Chelyabinsk, Russia
2 South-Urals State Medical University, Chelyabinsk, Russia
Abstract. Fisher-Evans syndrome (FES) is a chronic disease manifested by a combination of autoimmune hemolytic anemia and thrombocytopenia, rarely accompanied by neutropenia. In most cases, the manifestation of these cytopenias occurs sequentially.
The study analyzed the epidemiological and clinical characteristics of a dispensary group of children with FES in the Chelyabinsk region (1996-2022). The group consisted of 4patients, M: F — 1:3, at the time of the first visit, the age was from 9 months to 13 years (median was 10.5 years). The prevalence of this pathology among children was 0.54 per 100,000.
The features of the clinical course of FES were retrospectively identified, and an analysis of the initial and subsequent therapy was carried out. At the first request for medical help, all 4 patients were diagnosed with ITP and appropriate treatment was prescribed in the form of corticosteroids and/or IVIG, in 1 case — TPO receptor agonists. After joining the second clinical syndrome — AIHA, the diagnosis was changed to FES, and the treatment was adjusted by increasing the doses of glucocorticosteroids, prescribing Anti-CD20 (Rituximab) and/or immunosuppressants. In all patients, after confirmation of the diagnosis of FES and correction of treatment, stable remissions were achieved, and no relapses were observed.
Keywords: Fisher-Evans syndrome, immune thrombocytopenia, autoimmune hemolytic anemia, children
Contact: Irina Spichak: irina_spichak@mail.ru Сведения об авторах
Спичак Ирина Ильинична, д-р мед. наук, заместитель главного врача по детской онкологии и гематологии, ГАУЗ ЧОДКБ, 454087, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Блюхера, 42а; профессор, кафедра госпитальной педиатрии, ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, 454092, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Воровского, 64.
ORCID-ID: https://orcid.org/0000-0001-5730-4767
Саласин Михаил Александрович, студент, ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, 454092, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Воровского, 64.
Information about authors
Irina I. Spichak, MD M.S., deputy chief medical officer of pediatric oncology and hematology, SAIH CRCCH, 42a, Blucher str., Chelyabinsk, 454087, Russia; professor, Department of Hospital Pediatrics, FSBEI HE SUSMUMOHRussia, 64, Vorovskogo str., Chelyabinsk, 454092, Russia.
Mikhail A. Salasin, student, FSBEI HE SUSMU MOH Russia, 64, Vorovskogo str., Chelyabinsk, 454092, Russia.
Для цитирования: Спичак И. И., Саласин М. А. Анализ диспансерной группы детей с синдромом Фишера — Эванса (Челябинская область, 1996-2022 гг.). Педиатрический вестник Южного Урала 2023;(1):57-63. DOI: 10.34710/Chel.2023.80.86.006
For citation: Spichak I. I., Salasin M. A. Analysis of the dispensary group of children with Fisher-Evans syndrome (Chelyabinsk region, 1996-2022). Pediatric Bulletin of the South Ural 2023;(1):57-63. (In Russ.) DOI: 10.34710/Chel.2023.80.86.006
Актуальность. Заболевания крови отличаются своим необычайным многообразием. Интерес представляет то обстоятельство,
что, кроме собственно патологии системы кроветворения, в широком смысле слова даже люди с медицинским образованием
под болезнями крови понимают и отклонения показателей крови от нормы, как клеточной части, так и гуморальной. Так, в 2019 г., по данным Росстата, абсолютная заболеваемость болезнями крови составила 306 000 [1]. Ведущей этиологической триадой болезней крови принято считать алиментарный дефицит (железа, витаминов группы В и др.), иммунологическую аутоагрессию и комплекс синдромов, связанных с избыточным ростом или нарушениями дифференцировки клеток крови или их предшественников. Среди предложенных этиологических групп особняком стоит иммунологическая агрессия, так как механизмы реализации в большинстве случаев остаются изученными недостаточно.
С позиции организма реакции гиперчувствительности и весь комплекс иммунологических реакций являются нормальным ответом на присутствие чужеродных антигенов. Аутоиммунная агрессия представляет собой вариант гиперчувствительности, направленной против антигенов своего собственного организма. Наиболее известными примерами аутоагрессии являются аутоиммунный тиреоидит Хашимото и ревматоидный артрит. К заболеваниям с аутоиммунной агрессией относится и синдром Фишера —
Эванса (СФЭ) — хроническое заболевание, проявляющееся сочетанием аутоиммунных гемолитической анемии (АИГА) и тромбо-цитопении (ИТП), редко к ним присоединяется и нейтропения (ИН).
J. A. Fisher первым в 1947 г. описал сочетание иммунных гемолитической анемии и тромбоцитопении. В 1951 г. R. Evans провел ретроспективное исследование 24 человек с различными сочетаниями иммунных анемий, нейтропений и тромбоцитопений. Оба ученых пришли к выводу, что при сочетании данных патологий иммунологическая агрессия против собственных антигенов выражена сильнее [2, 3].
Точно определить причину сочетания данных патологических состояний не удалось никому. Ряд авторов полагает, что заболевание полиэтиологично, так как связано с неспецифическими иммунными дизрегу-ляциями, как самостоятельными, так и симптоматическими [3, 4].
Однако некоторые специалисты считают, что правомочно рассматривать факторы риска для возникновения АИГА и ИТП, в том числе и для СФЭ, так как цитопении лежат в основе патогенеза данного состояния (табл. 1).
Таблица 1. Факторы риска при аутоиммунных заболеваниях крови (ИТП и АИГА) (Меликян А. Л. и соавт., 2016) [5]
В процентах
Фактор риска ИТП АИГА
Инфекции 59 39
Беременность 19 Нет данных
Стресс 15 21
Хирургические манипуляции 4 18
Физические нагрузки 2 Нет данных
Прием лекарственных препаратов Нет данных 22
Вакцинация 1 Нет данных
Принято считать, что СФЭ может быть первичным/идиопатическим и вторичным, на фоне других заболеваний. У детей СФЭ нередко связан с первичным иммунодефи-цитным состоянием [6]. В случае, когда син-
дром является идиопатической нозологической единицей, он кодируется в МКБ-10 как D69.3. В иной ситуации, то есть при вторичном возникновении сочетания АИГА и ИТП, указывается код основного заболевания,
а описанный синдром указывается в осложнениях.
Исследователи считают, что в основе патогенеза лежит выработка В-лимфоцитами аутоагрессивных по отношению к эритроцитам, тромбоцитам и нейтрофилам антител, которые могут принадлежать к различным классам. Чаще всего это иммуноглобулины класса G (IgG), реже — ^М, крайне редко — ^А [1-3]. Доказано, что в генезе ИТП ведущую роль играют IgG, агрессивные в отношении гликопротеидов 1Ь, ПЪ-Ша. В развитии гемолитической анемии могут участвовать иммуноглобулины разных классов, фиксирующиеся на поверхности эритроцитов и опосредующие гемолиз внесосудистого типа [3]. В большинстве случаев формирование указанных цитопений происходит последовательно, то есть манифестировать СФЭ может только одним синдромом, что делает невозможным его раннюю идентификацию.
Достоверно не изучена причина начала аутоагрессии В-лимфоцитов по отношению к антигенам клеток крови, но существует ряд теорий, которые частично объясняют этот феномен.
Согласно теории запретных клонов, в организме, конкретно в тимусе, всегда находятся аутоагрессивные клетки иммунной системы, не подвергшиеся полной элиминации. В норме они не активны, но стечение обстоятельств вновь активирует их с дальнейшим осуществлением искаженной функции. Данная теория позволяет называть факторы риска пусковыми, что подчеркивает их этиологическую значимость [7].
Теория расстройства иммунологической регуляции предлагает рассмотреть снижение функции Т-лимфоцитов, а именно Т-цитоток-сических, из-за действия факторов внешней среды. Такое состояние приводит к гиперактивности В-лимфоцитов, вследствие чего начинается усиленный синтез антител, в том числе к собственным антигенам. Данная теория объясняет преобладание инфекционного фактора в развитии СФЭ [7].
Теория поликлональной активации В-лим-фоцитов указывает на возможность ряда химических и биологических веществ индуци-
ровать активацию B-лимфоцитов, что закономерно приводит к пролиферации последних и продукции ими антител. В случаях, когда пролиферации подвергается аутореактив-ный клон, возрастает риск развития аутоиммунного заболевания. В рамках этой теории становится возможным объяснение наличия временного промежутка между иммунными цитопениями [7].
К индукторам активации B-лимфоцитов относят:
• липополисахарид клеточной стенки бактерий;
• очищенный белок туберкулина;
• белковый компонент липопротеина A, принадлежащего Staphylococcus aureus;
• протеолитические ферменты (например, трипсин);
• полианионы (например, декстрана сульфат);
• антибиотики (например, нистатин, ам-фотерицин В);
• некоторые вирусы и вирусные компоненты (вирус Эпштейна — Барр, вирус кори, белки теплового шока);
• паразитов и простейших (микоплазма, Trypanosoma cruzi, Plasmodium malariae).
Классическая характеристика СФЭ заключается в наличии пентады признаков: анемия нормохромная, ретикулоцитоз, непрямая ги-пербилирубинемия, тромбоцитопения и положительная проба Кумбса. В большинстве случаев основной особенностью является не сочетание данных признаков, а последовательное их развитие. Изначально могут появиться жалобы на боли в суставах, животе, субфебрилитет. Затем клиническую картину дополняет кровоточивость пятнисто-петехиального типа. После стихания этих симптомов появляются боли в пояснице, фебрильная лихорадка и значительная слабость. В ряде случаев гемолиз начинается раньше ИТП. Также новый рецидив заболевания может включать вторичный иммунодефицит, обусловленный ИН. Вариант с одновременным развитием данных синдромов встречается достаточно редко [8, 9].
К типичным осложнениям АИГА и ИТП относят ряд критических состояний (табл. 2).
Таблица 2. Осложнения при аутоиммунных заболеваниях крови [10]
АИГА ИТП
Острое почечное повреждение Кровоизлияния во внутренние органы
Гемолитический шок ДВС-синдром
ДВС-синдром Постгеморрагическая анемия
Актуальность проблемы СФЭ не вызывает сомнений, так как это тяжелое аутоиммунное заболевание, скрининговые мероприятия или специфические тесты для быстрой диагностики которого не разработаны. Комплексная терапия СФЭ подбирается опытным путем, так как этиология не изучена, что означает отсутствие этиотропной терапии с доказанной клинической эффективностью. Среди доступных для изучения опубликованных исследований (eLIBRARY, PabMed) не удалось найти данных о заболеваемости и распространенности СФЭ в детской популяции.
Цель исследования. Анализ эпидемиологических и клинических характеристик диспансерной группы детей с синдромом Фишера — Эванса в Челябинской области.
Задачи исследования:
1) выявить абсолютную численность детей с СФЭ в Челябинской области;
2) изучить распространенность СФЭ в Челябинской области;
3) уточнить особенности клинического течения в период манифестации, диагностики и последующего наблюдения выявленных пациентов;
4) оценить эффективность вариантов лечения пациентов с СФЭ.
Объектом исследования была диспансерная группа пациентов детского возраста с подтвержденным диагнозом «синдром Фишера — Эванса, D69.3» за 1996-2022 гг. в Челябинской области.
Материалы и методы. Историко-архив-ным методом был проведен ретроспективный анализ диспансерных журналов кабинета детского гематолога консультативной поликлиники государственного автономного учреждения здравоохранения «Челябинская
областная детская клиническая больница» (ГАУЗ ЧОДКБ) за 1996-2022 гг. и диспансерных карт детей с синдромом Фишера — Эванса. В исследование были включены пациенты в возрасте от 0 до 17 лет с основным диагнозом «синдром Фишера — Эванса, D69.3». Пациенты, которым на момент постановки диагноза исполнилось 18 лет или с диагнозом «вторичный/симптоматический синдром Фишера — Эванса», в исследование не включались.
Результаты исследования и обсуждение. Диспансерная группа пациентов с установленным первичным СФЭ в кабинете детского гематолога консультативной поликлиники ГАУЗ ЧОДКБ составила 4 пациента. Соотношение М : Ж составило 1 : 3, городских жителей было больше, чем сельских, — 3 : 1. Возраст пациентов на момент манифестации заболевания был от 9 месяцев до 13 лет (медиана составила 10,5 года). У всех 4 (100 %) пациентов манифестирующим клиническим симптомом была ИТП, медиана длительности периода от манифестации ИТП до проявления второго клинического симптома — АИГА составила 23,5 (от 23 до 42) месяца (табл. 3).
Пациентам были доступны все предлагаемые в медицинской литературе возможно эффективные терапевтические опции: лечение подбирали, исходя из клинической картины и течения заболевания. Лечение глюкокор-тикостероидами (ГКС) и иммуноглобулином человека нормальным для внутривенного введения (ИГВВ) получили все 4 (100 %) пациента, иммунодепрессантами и агонистами ТПО-рецепторов — 1 (25 %), анти-СD20 (ри-туксимаб) — 2 (50 %) пациента. В результате подбора терапевтическая эффективность достигнута в 100 % случаев (табл. 4).
Таблица 3. Характеристика диспансерной группы детей с СФЭ и особенностей течения у них заболевания (Челябинская область, 1996-2022 гг., п = 4)
Пациент Место проживания Пол Возраст при манифестации заболевания Первичный диагноз Длительность периода до проявления второго синдрома
А Город Ж 12 лет ИТП 1 год 11 месяцев
Б Город Ж 9 лет ИТП 3 года 6 месяцев
В Село М 9 месяцев ИТП 2 года 2 месяца
Г Город Ж 13 лет ИТП 9 месяцев
Таблица 4. Характеристика терапевтической тактики у диспансерной группы детей с СФЭ (Челябинская область, 1996-2022 гг., п = 4)
№ п/п Пациент ИГВВ ГКС Иммуно-депрессанты Агонисты ТПО-рецепторов Анти-СБ20 (ритуксимаб) Всего терапевтиче ских опций
1 А + + - - - 2
2 Б + + - - - 2
3 В + + + + + 5
4 Г + + - - + 3
В настоящее время только один ребенок еще получает иммунодепрессант микофе-нолата мофетил и регулярную заместительную терапию иммуноглобулином после курса анти-СD20 (ритуксимаб). Это единственный мальчик, к тому же рожденный мамой с аутоиммунным офтальмомиели-том на фоне приема ГКС. Он же был самым младшим на момент первичной манифестации ИТП. В детской популяции Челябинской области на 742 670 человек всего 4 пациента с СФЭ, таким образом, данное заболевание встречается с частотой 1 : 185 600 или с распространенностью 0,54 на 100 000 детского населения.
Заключение. В ходе анализа эпидемиологических и клинических характеристик диспансерной группы детей с СФЭ в Челябинской области удалось изучить распространенность данной патологии среди лиц детского возраста, она составила 0,54 на 100 000 детского населения.
Ретроспективным анализом выявлены особенности клинического течения СФЭ у пациентов, состоящих на диспансерном учете у гематолога (детского) в консультативной поликлинике ГАУЗ ЧОДКБ, проведен анализ стартовой и последующей терапии. При первом обращении за медицинской помощью всем пациентам был выставлен диагноз ИТП и назначено соответствующее лечение в виде ГКС и/или ВВИГ, даже агонистов ТПО-рецепторов в одном случае. После присоединения второго клинического синдрома — АИГА диагноз был изменен на СФЭ, а лечение скорректировано увеличением доз глюкокортикостероидов, назначением анти-СD20 (ритуксимаб) и/или им-мунодепрессантов.
Подобранной терапией удалось достичь клинической ремиссии у всех пациентов, их состояние улучшилось, после подтверждения диагноза СФЭ и коррекции лечения рецидивов не наблюдалось.
Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии финансирования при проведении исследования.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Список литературы [Bibliography]
1. Здравоохранение в России. 2019: стат. сб. / Росстат. M., 2019. 170 с.
[Health care in Russia. 2019: statistical coll. / Rosstat. Moscow, 2019. 170 p. (In Russ.)]
2. Norton A., Roberts I. Management of Evans syndrome. Br J Haematol 2006;132(2):125-137. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2005.05809.x
3. Jaime-Pérez J. C., Guerra-Leal L. N., Ló-pez-Razo O. N., Méndez-Ramírez N., Gómez-Al-maguer D. Experience with Evans syndrome in an academic referral center. Rev Bras Hematol Hemoter 2015;37(4):230-235. DOI: 10.1016/j.bjh h.2015.03.002
4. Miano M. How I manage Evans Syndrome and AIHA cases in children. Br J Haematol 2016;172(4):524-534. DOI: 10.1111/bjh.13866
5. Melikyan A. L., Pustovaya E. I., Volodiche-va E. M., Kolosheinova T. I., Kalinina M. V., Zotina E. N. et al. Incidence of Primary Immune Throm-bocytopenia (ITP) in adults in one region of Russia. Blood 2016;128(22):abstr. 4941. DOI: 10.1182/blo od.V128.22.4941.4941
6. Кузьминова Ж. A., Пашанов E. Д., Павлова A. В., Курникова M. A., Mерсиянова И. В., Плясунова С. A., Сметанина Н. С. Синдром Фишера — Эванса у детей: анализ генных нарушений и ответа на терапию [Электронный ресурс]. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопа-
тологии в педиатрии 2019;18(3):41-45. Режим доступа: https://doi.org/10.24287/1726-1708-201 9-18-3-41-45 (дата обращения: 15.01.2023).
[Kuzminova Z. A., Pashanov E. D., Pavlova A. V., Kurnikova M. A., Mersiyanova I. V., Plyasuno-va S. A., Smetanina N. S. Fisher-Evans Syndrome in Children: an Analysis of Genetic Defects and Therapy Response [Internet]. Pediatric Hematology/On-cology and Immunopathology 2019;18(3):41-45. (In Russ.) URL: https://doi.org/10.24287/1726-17 08-2019-18-3-41-45 (date of access: 15.12.2022)]
7. Мельников В. Л., Митрофанова Н. Н., Мельников Л. В. Аутоиммунные заболевания: учеб. пособие. Пенза: Изд-во ПГУ, 2015. 68 с.
[Melnikov V. L., Mitrofanova N. N., Mel-nikov L. V. Autoimmune diseases: textbook. Penza: Publishing House of PGU, 2015. 68 p. (In Russ.)]
8. Porcaro F., Valenzise M., Candela G., Chi-era F., Corica D., Pitrolo E., Santucci S., Romeo M., Nigro S., Zirilli G. Evans Syndrome: A case report. Pediatr Med Chir 2014;36(4):91. DOI: 10.4081/ pmc.2014.91
9. Sava§an S., Warrier I., Ravindranath Y. The spectrum of Evans' syndrome. Arch Dis Child 1997;77(3):245-248. DOI: 10.1136/adc.77.3.245
10. Клиническая иммунология: учебник / под ред. А. М. Земскова. М., 2008. 432 с.
[Clinical immunology: textbook / ed. A. M. Zemskov. Moscow, 2008. 432 p. (In Russ.)]
