CC BY
8© З.И. Микашинович, И.А. Семенец, 2021 https://doi.org/10.29296/24999490-2021-05-06
АНАЛИЗ БИОХИМИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ В МЫШЕЧНОЙ ТКАНИ КРЫС С ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ ПРИ СОЧЕТАННОМ ВВЕДЕНИИ СИМВАСТАТИНА
И КОЭНЗИМА Q10
З.И. Микашинович, И.А. Семенец
ФГБУВО «Ростовский государственный медицинский университет» Министерство здравоохранения Российской Федерации, Российская Федерация, 344022, Ростов-на-Дону, Нахичеванский пер., д. 29
E-mail: semenets.i.a@mail.ru
Микашинович Зоя Ивановна — заведующая кафедрой общей и клинической биохимии №1, ФГБУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Министерство здравоохранения Российской Федерации. Доктор биологических наук, профессор. Тел.: +7(928) 145-08-03E-mail: mikashinovich@gmail.com. ORCID: 0000-0001-9906-8248
Семенец Инна Александровна — аспирант кафедры общей и клинической биохимии №1, ФГБУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Министерство здравоохранения Российской Федерации. Тел.: +7(989) 633-02-02. E-mail: semenets.i.a@mail.ru. ORCID: 0000-0002-7945-7016
Введение. Статины — группа эффективных гиполипидемическихлекарственных препаратов. Распространенным побочным эффектом длительного приема статинов является миопатия. На молекулярном уровне механизм ее развития до конца не изучен, что затрудняет поиск эффективных лекарственных средств, направленных на профилактику и коррекцию повреждений мышц. Согласно одной из гипотез в основе патогенеза статиновой миопатии лежит дефицит коэнзима Q (СоQ^).
Цель исследования. Проанализировать метаболические изменения в мышечной ткани крыс с эссенциальной гиперхолестери-немией при совместном введении симвастатина и коэнзима.
Методы. Для проведения исследований использовано 120 крыс-самцов, которых разделили на две группы: первую содержали на рационе вивария, у второй группы индуцировали эссенциальную гиперхолестеринемию. Животных экспериментальной группы разделили на подгруппы: 1 — на рационе без введения лекарственных средств; 2 — симвастатин, 3 — симвастатин и Со0^ш По окончанию эксперимента в мышцах животных определяли концентрации пировиноградной, молочной кислоты и восстановленного глутатиона, активность глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы, а также сукцинатдегидрогеназы и цитохромоксидазы.
Результаты. В мышцах животных с гиперхолестеринемией введение симвастатина способствует переходу на анаэробное окисление. После введения симвастатина животным с гиперхолестеринемией получены данные, свидетельствующие о депрессии глутатион-зависимого звена антиоксидантной защиты и угнетении ферментов дыхательной цепи на уровне цитохромоксидазы и сукцинатдегидрогеназы. На фоне введения коэнзима регистрируются разнонаправленные изменения лактата и пирувата в пользу роста последнего. Уровень восстановленного глутатиона имеет тенденцию к снижению по сравнению с группой, получавшей симвастатин. Активность глутатионредуктазы не изменилась, а глутатионпероксидазы соответствует показателям крыс с гиперхолестеринемией. Активность сукцинатдегидрогеназы и цитохромоксидазы регистрируется на уровне контрольных значений.
Заключение. Комплексное введение симвастатин и коэнзима эффективно для оптимизации работы дыхательной цепи митохондрий, что может быть рекомендовано для проведения клинических исследований с целью оценки эффективности включения в комплексную терапию миопатии Со01ш
Ключевые слова: статины, миопатия, мышцы, убихинон, коэнзим Q0
ANALYSIS OF BIOCHEMICAL CHANGES IN MUSCULAR TISSUE OF RATS WITH HYPERCHOLESTEROLEMIA COMBINED INTRODUCTION OF SIMVASTATIN AND COENZYM Q10
Z.I. Mikashinovich, I.A. Semenets
Rostov State Medical University, Nakhichevansky line, 29, Rostov-on-Don, 344022, Russian Federation
E-mail: semenets.i.a@mail.ru
INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
Mikashinovich Zoya Ivanovna — head of the department general and clinical biochemistry №1, Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Rostov State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation. Doctor. biol. sci., professor. Те. +7(928) 145-08-03E-mail: mikashinovich@gmail.com. ORCID: 0000-0001-9906-8248
Semenets Inna Aleksandrovna — post-graduate student, department of general and clinical biochemistry №1, Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Rostov State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation. Тел.: +7(989) 633-02-02. E-mail:semenets.i.a@mail.ru. ORCID: 0000-0002-7945-7016
Introduction. Statins are a group of effective lipid — lowering medications. A common side effect of long-term statin use is myopathy. The mechanism of its development is not fully understood at the molecular level, making it difficult to find effective drugs preventing and correcting muscle damage. According to one hypothesis, the pathogenesis of statin myopathy is based on CoQ deficiency.
The aim of the study. To analyze metabolic changes in the muscle tissue in rats with essential hypercholesterolemia when simvastatin and coenzyme were co-administered.
Methods. 120 male rats were divided into two groups: the first group was kept on a vivarium diet, and the second group was administered essential hypercholesterolemia. Animals of the experimental group were divided into subgroups: 1 — on a diet without drug administration; 2 — simvastatin, 3 — simvastatin and CoQ0. At the end of the experiment, the concentrations of pyruvic acid, lactic acid, and reduced glutathione, the activity of glutathione reductase, glutathione peroxidase, and succinate dehydrogenase and cytochrome oxidase were determined in animal muscles.
Results. In the muscles of animals with hypercholesterolemia, the introduction of simvastatin promotes the transition to anaerobic oxidation. The administration of simvastatin to animals with hypercholesterolemia was shown to induce a depression of the glutathione-dependent link of antioxidant protection and inhibition of respiratory chain enzymes at the level of cytochrome oxidase and succinate dehydrogenase. Against the background of coenzyme administration, multidirectional changes in lactate and pyruvate are registered in favor of the growth of the latter. The level of reduced glutathione tends to decrease compared to the group receiving simvastatin. The activity of glutathione reductase has not changed, and glutathione peroxidase corresponds to the indices of rats with hypercholesterolemia. The activity of succinate dehydrogenase and cytochrome oxidase is recorded at the level of control values.
Conclusion. Combined administration of simvastatin and coenzyme is effective for optimizing the mitochondrial respiratory chain, which can be recommended for clinical studies to evaluate the effectiveness of including coenzyme Qw in complex therapy of myopathy.
Key words: statins, myopathy, muscle, ubiquinone, coenzyme Qw
Статины являются наиболее эффективными ги-полипидемическими лекарственными средствами, позволяющими достичь целевых значений уровня холестерина и обладающей рядом плейотропных (нели-пидных) эффектов: стабилизация атеросклеротиче-ских бляшек, подавление пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, противовоспалительный эффект, гипотензивный эффект, улучшение сократительной функции миокарда и другие.
Исходя из того, что терапия статинами осуществляется длительными курсами, снижающими риски развития коронарных катастроф [1, 2]. Вопрос, связанный с развитием нежелательных побочных эффектов, остается актуальным.
Наиболее существенной проблемой является развитие так называемой «статиновой миопатии». С момента появления первого препарата из группы стати-нов дальнейшее развитие направлено на повышение гидрофильности действующих веществ, что способствовало снижению токсичности. Однако случаи развития статиновой миопатии описаны и для препаратов IV поколения (Розувастатин) [3].
В литературных источниках собраны как экспериментальные, так и клинические данные исследований, связанные с изучением патогенеза статиновой миопатии. Надо полагать, что перспективы снижения побочных эффектов статинов должны быть направлены на анализ внутриклеточных механизмов повреждения мышц. Среди многочисленных гипотез особый интерес представляет материал о возможных механизмах миотоксичности, включающих внутри -клеточный дефицит важнейших метаболитов и нарушение структурно-функционального состояния мембран [4].
Предполагается, что статины вызывают мито-хондриальную дисфункцию, нарушают экспрессию генов, отвечающих за апоптоз (индукция апоптоза и деградация белков) [5—8].
Весьма популярным является мнение о том, что в основе метаболических сдвигов лежит нарушение процесса окисления жирных кислот, изменение активности атрогина-1 и убиквитина, что приводит к деградации белка [7, 9].
Считается, что причиной развития миопатий является уменьшение внутримышечного содержания коэнзима Q10 (CoQ10) [5], что сопровождается также нарушением обмена холестерина.
В некоторых исследованиях было показано, что добавление CoQ10 уменьшало вызванную статинами миопатию [10]. Но в литературе имеются и противоположные данные об изменении уровня убихинона при приеме статинов как в клинических условиях, так и в условиях эксперимента. При этом согласно результатам клинических исследований, применение экзогенного CoQ10 не приводило к улучшению клинического состояния пациентов со статиновой миопатией [11]. Исследования, проводимые B.A. Taylor и соавт., также говорят о том, что нет никакого благоприятного эффекта от добавки CoQj0 [12].
Метаанализ, выполненный Banach М. и др. [13], также не подтвердил пользу добавок CoQ10 от статин-индуцированной миопатии, которая не включала последние опубликованные рандомизированные контролируемые исследования добавок CoQ10 [14].
Hua Qu и соавт. провели обновленный метаанализ рандомизированных контролируемых исследований влияния CoQ10 на статин-индуцированную миопатию. В базах PubMed, EMBASE и Кокранов-ской библиотеке ими был проведен поиск для выявления рандомизированных контролируемых исследований, в которых изучалось влияние CoQ10 на вызванную статинами миопатию. Они рассчитали объединенную средневзвешенную разницу использования модели с фиксированным эффектом и модели случайного эффекта для оценки влияния до-
бавки CoQ10 на связанные со статинами мышечные симптомы и креатинкиназу в плазме. По сравнению с плацебо прием добавок CoQ10 у 294 из 575 пациентов ослабляет связанные с приемом статинов выраженность мышечной боли и слабости, судороги и мышечной усталости, на фоне высокой активности креатинкиназы в плазме. Таким образом, авторы полагают, что добавки CoQ10 снижают мышечные симптомы, связанные со статинами, подразумевая, что включение CoQ10 в схему терапии может быть дополнительным подходом к лечению миопатии, вызванной статинами [15].
Из анализа приведенных данных литературы заключения о молекулярных механизмах статиновой миопатии не имеют конкретного фактического материала и носят предположительный характер, поскольку все данные получены на клиническом материале. Исходя из этого, перспективным является разработка экспериментальных моделей, позволяющих исследовать внутриклеточные процессы в мышечных тканях.
В связи с этим можно сделать вывод о том, что и на сегодняшний день остается актуальным уточнение механизмов статиновой миопатии и поиск эффективных метаболических корректоров, позволяющих снизить риск поражения мышц при длительном приеме статинов.
Целью работы стал анализ биохимических изменений в мышечной ткани крыс при экспериментальной статиновой миопатии на фоне диеты, содержащей избыток холестерина с последующим введением
^10.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Исследование проводилось на 120 беспородных крысах-самцах в возрасте 12—14 мес (300—350 г). Животных кормили натуральными и брикетированными кормами в соответствии с нормами, утвержденными приказом №755 от 12.08.77 (Приказ Минздравсоц-развития РФ от 23.08.2010 № 708н «Об утверждении Правил лабораторной практики»). Все работы проводили согласно принципам гуманного отношения к животным в соответствии с Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных, Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных и Правилами лабораторной практики в Российской Федерации (Приказ МЗ РФ №267 от 19.06.2003). В процессе эксперимента животные были разделены на 2 группы: в 1-ю входили интактные животные (контрольная группа) — 30 животных, которых содержали на общем рационе вивария. У крыс 2-й (экспериментальной) группы индуцировали эссенциальную гиперхолестеринемию путем содержания в течение 3 мес на рационе, обогащенном животными жирами и легко усваиваемыми углеводами [16]. По истечении этого срока животные экспериментальной группы были разделены на 3 подгруппы: 1-я — 30 животных, получавших рацион
без добавления лекарственных веществ; 2-я (сравнения) — 30 животных, получавших в течение 2 мес (учитывая среднюю продолжительность жизни у лабораторных крыс-самцов, 2 мес соответствует срокам среднего длительного времени приема статинов у людей) симвастатин (Zocor, 20 мг) по 0,001 г/100 г массы 1 раз в сутки в виде водной суспензии через пищеводный зонд [17], 3-я подгруппа (экспериментальная) — 30 животных, получавших в течение 3 мес симва-статин (Zocor, 20 мг) в терапевтической дозировке в пересчете на 100 г массы (по 0,001 г/100 г) и CoQ10 (60 мг) в терапевтической дозировке в пересчете на 100 г массы (по 0,943 мг/100 г) один раз в сутки в виде водной суспензии через пищеводный зонд. По истечении срока эксперимента животных декапи-тировали под эфирным наркозом. Все манипуляции выполнялись в соответствии с Общими этическими принципами экспериментов над животными, утвержденными I Национальным конгрессом по биоэтике.
Для исследования отбирали с задней лапы животного фрагменты скелетных мышц. Гомогенат мышечной ткани готовили в соотношении 1 г ткани: 9 мл охлажденного физиологического раствора, центрифугировали при 3000 об/мин. В гомогенатах определяли концентрацию лактата, пировиноград-ной кислоты (ПВК) и восстановленного глутатиона (GSH) [17], а также активность ферментов — глута-тионпероксидазы (ГПО) и глутатионредуктазы (ГР) [18]. Митохондрии выделяли дифференциальным центрифугированием после гомогенизации в солевом растворе (0,15 М KCl и 10 мМ трис-HCl). Для удаления ядерной фракции гомогенаты центрифугировали 15 мин при 640 g. Фракцию митохондрий выделяли в течение 25 мин при 20 000 g с двукратным промыванием средой выделения. Суспензию митохондрий использовали для определения активности цитохромоксидазы (ЦХО) и сукцинатдегидрогеназы (СДГ) [18].
Эксперимент проводился на лабораторных животных, статистическая обработка проводилась с использованием пакета прикладной программы STATISTICA версия 10.0 и Microsoft Office Excel Worksheet. Данные представлены в виде средне групповых значений показателей и стандартного отклонения (М — среднее арифметическое, m — стандартное отклонение). После проверки распределения на нормальность о достоверности отличий учитываемых показателей сравниваемых групп (1-я подгруппа и 1-я группа; 2-я подгруппа и 1-я группа; 2-я подгруппа и 1-я подгруппа; 3-я подгруппа и 1-я группа; 3-я подгруппа и 2-я подгруппа) судили по величине t-критерия Стьюдент, при ненормальности распределения — U критерия Манна—Уитни. Статистически достоверными считали отличия, соответствующие оценке ошибки вероятности p<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Полученные результаты представлены в таблице. В скелетных мышцах испытуемых животных с эс-
сенциальной гиперхолестеринемией (1-я подгруппа) обнаружено существенное увеличение уровня пирувата и лактата — на 217,78% (р>0,001) и 73,23% (р>0,001) соответственно относительно контрольной группы.
При определении активности ферментов энергетического обмена в митохондриях выявлено, что активность ЦХО и СДГ не отличалась от значений контрольной группы.
Повышение уровня и лактата, и пировиноград-ной кислоты, с одной стороны, может быть связано с увеличением интенсивности распада глюкозы и жирных кислот, обусловленным их избыточным поступлением в составе рациона. С другой стороны, обращает на себя внимание, более выраженное повышение уровня пировиноградной кислоты, опережающее повышение уровня лактата. Учитывая регу-ляторное значение соотношения НДД+/НАДН+Н+ можно полагать, что выявленные изменения отражают тенденцию к снижению интенсивности аэробных процессов за счет аллостерического влияния ключевых метаболитов.
В мышечной ткани испытуемых животных с эс-сенциальной гиперхолестеринемией выявлены разнонаправленные сдвиги активности ферментов глутатионового звена антиоксидантной защиты. Ак-
тивность глутатионпероксидазы снизилась на 50,08% (р>0,001) на фоне существенного увеличения активности ГР — на 104,35% (р>0,001) и концентрации восстановленного глутатиона — на 244,2% (р>0,001) относительно контрольной группой.
Согласно данным литературы гиперхолестерине-мия способствует нарушению механизмов антиокси-дантной защиты и развитию окислительного стресса [19]. В то же время повышение уровня ОБН способствует сохранению клеточной резистентности к действию прооксидантов [20].
В мышцах животных 2-й подгруппы (с эссенци-альной гиперхолестеринемией, получавших симва-статин) было обнаружено снижение концентрации и лактата на 32,36% (р1<0,001), и ПВК на 58% (р1<0,001) относительно группы сравнения. По отношению к контрольной группе концентрация ПВК оставалась увеличенной на 45,8% (р<0,001), а лактата сохранялась немного повышенной, но достоверно не отличалась.
Можно полагать, что снижение уровня холестерина до показателей контрольной группы при сохранении характера питания, способствовало устранению тормозного влияния гиперлактоцидемии и нормализации метаболизма глюкозы на уровне узловых метаболитов гликолиза.
Концентрация метаболитов и активность ферментов в мышечной ткани экспериментальных животных
The concentration of metabolites and enzyme activity in the muscle tissue of experimental animals
Группы животных 1-я группа (n=30) 2-я группа (n=90)
1-я подгруппа (n=30) 2-я подгруппа (n=30) 3-я подгруппа (n=30)
Показатель контрольная группа гиперхолестериновая диета гиперхолестериновая диета + симвастатин гиперхолестериновая диета + симвастатин + ^Q^
ПВК, мкмоль/мг белка 2,25+0,16 7,15+0,71 p>0,001 3,36+0,25 p<0,001 p1<0,001 0,36+0,03 p<0,001 p1<0,001
Лактат, мкмоль/мг белка 3,96±0,45 6,86+0,66 p>0,001 4,63+0,49 p>0,05 p1<0,001 13,64+1,33 p<0,001 p1<0,001
СДГ, нмоль/мг белка 2,14+0,23 2,43+0,26 p>0,05 0,78+0,06 p<0,001 p1<0,001 2,01+0,26 p>0,05 p1>0,05
ЦХО, нмоль/мг белка 0,0039+0,0006 0,0036+0,0003 p>0,05 0,0011+0,0002 p<0,001 p1<0,001 0,0031+0,0004 p<0,001 p1<0,001
вБН, мкмоль/мг белка 28,10+4,52 96,72+6,68 p>0,001 48,43+3,21 p<0,001 p1<0,001 39,19+3,63 p<0,001 p1>0,05
ГПО, мкмоль/мг белка 13,14+0,77 6,56+0,66 p>0,001 2,56+0,27 p<0,001 p1<0,001 6,54+0,67 p<0,001 p1>0,05
ГР, мкмоль/мг белка 0,023+0,004 0,047+0,004 p>0,001 0,03+0,001 p>0,05 p1<0,001 0,036+0,003 p<0,001 p1<0,001
Примечание: р — достоверно относительно контрольной группы; Pj — достоверно относительно группы сравнения. Note: p — reliably relative to the control group; Pj — reliably relative to subgroup 2.
У экспериментальных животных подгруппы 2 в митохондриях установлено резкое уменьшение активности ЦХО на 69,44% (р1<0,001) и СДГ на 67,62% (р1<0,001). По сравнению с показателями группы 1 (контрольной) активность ЦХО и СДГ снизилась на 71,8% (р<0,001) и 63% (р<0,001) соответственно.
Можно предположить, что снижение активности ЦХО и СДГ может быть связано с дефицитом СоQ10, осуществляющего коллекторную функцию и обеспечивающего полноценное окисление субстратов в цикле трикарбоновых кислот.
В ходе эксперимента после введения симвастати-на установлено выраженное уменьшение активности ГПО на 63,13% (р1<0,001), а также снижение активности ГР на 37,5% (р1<0,001) и концентрации ОБН на 49,93% (р1<0,001) по отношению к показателям подгруппы 1. При сравнении полученных результатов с показателями контрольной группы активность ГПО была угнетена на 81,37% (р<0,001), уровень ОБН был повышен на 68,25% (р<0,001), активность ГР достоверно не отличались.
Снижение активности ГПО может быть обусловлено ингибирующим влиянием симвастатина. В экспериментальных исследованиях доказана его способность, снижать синтез селенопротеидов, к которым относится и ГПО. Кроме того, в исследовании, приведенном В.З. Ланкиным и соавт., показано, что симвастатин обладает проаксидантным действием, способствуя повышению окисляемости мембран [21].
Принимая во внимание низкую активность ГПО и ГР, можно предположить, что, несмотря на нормализацию уровня холестерина и устранение патогенного влияния гиперхолестеринемии, единственным механизмом, обеспечивающим поддержание антиокислительной активности, остается окисление ти-ольных групп глутатиона.
При анализе показателей в скелетной мышечной ткани испытуемых животных с эссенциальной гиперхолестеремией, получавших симвастатин в сочетании с СоQ10 (3-я подгруппа), установлено снижение уровня ПВК на 89% (р1<0,001), тогда как уровень лактата превысил показатели подгруппы 2 на 194,6% (р1<0,001).
Наряду с этим, обнаружено существенное увеличение активности СДГ на 157,69% и ЦХО на 181,82% относительно группы сравнения. Относительно показателей контрольной группы активность обоих ферментов достоверно не отличалась.
Нами выявлено значительное увеличение активности ГПО на 155,47% и тенденция к дальнейшему увеличению содержания глутатиона, тогда как активность ГР не изменилась относительно показателей группы сравнения. Относительно показателей контрольной группы активность ГПО снизилась на 50,23% (р<0,001), тогда как активность ГР была увеличена на 56,52%, а содержание ОБН на 39,47% (р>0,05).
Анализируя полученные результаты, можно полагать, что введение симвастатина сохраняет преимущество анаэробного окисления, о чем свидетельствует рост лактата за счет уменьшения уровня концентрации пирувата, и что подтверждает, снижение активности СДГ и ЦХО. Таким образом, формируется «аварийная» перестройка энергетического обмена и переход на более экономное анаэробное окисление.
Динамика активности глутатион-зависимых ферментов антиоксидантной защиты после введения симвастатина отражает снижение антиоксидантного потенциала миоцитов.
Введение симвастатина в сочетании с убихино-ном способствовало повышению активности СДГ и ЦХО до значений контрольной группы. Можно полагать, что убихинон, выполняя челночную функцию на сукцинат-зависимом участке дыхательной цепи, способствует повышению эффективности аэробного метаболизма за счет окисления ФАД-зависимых субстратов и подтверждает роль СДГ как защитного механизма в экстремальных условиях.
Повышение активности ГПО и снижение уровня ОБН, может быть обусловлено антиоксидантными свойствами самого убихинона. Повышение активности митохондриальных ферментов после сочетанного введения симвастатина с убихиноном, надо полагать, частично устраняет аллостерическое ингибирование ГПО, которое могло быть вызвано накоплением КоА после введения симвастатина, так как его высокий уровень может привести к истощению адаптивных возможностей клеток.
Таким образом, сочетание симвастатиновой терапии с добавление СоQ10 приводит к восстановлению работы дыхательной цепи на уровне СДГ — ЦХО, что способствует поддержанию запасов АТФ, необходимых, в том числе для сохранения баланса ОБН/ ОББО.
В то же время активность ГПО, не достигающая данных контроля, приводит к изменению гомеоста-тического контроля, что документируется сохранением повышенного уровня глутатиона. Это может быть связано с накоплением Н202, ускоряющим поступление цистеина в клетку и вызывающим экспрессию генов, приводящей в конечном итоге к активации глутатионсинтетазы.
Все отмеченные метаболические события происходят на фоне роста уровня молочной кислоты и уменьшения содержания пирувата, что позволяет думать о снижении транспорта лактата в кровь и накоплении в мышечной клетке недоокисленных продуктов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, введение CоQ10 не нивелирует прооксидантное действие статина и влияние убихи-нона на обменные процессы ограничивается оптимизацией работы дыхательной цепи на уровне СДГ, которая позволяет в аварийной ситуации обеспечивать и поддерживать мышечную деятельность.
Как следует из экспериментальных исследований комплексное введение симвастатина и CoQ10 эффективно для оптимизации работы дыхательной цепи митохондрий. Таким образом, применение коэнзима при длительной статиновой терапии можно рекомендовать для проведения клинических исследований с целью оценки эффективности включения в комплексную терапию миопатии CoQ10.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest
The authors declare no conflict of interest.
* * *
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Schuster H. The GALAXY Program an update on studies investigating efficacy and tolerability of rosuvastatin for reducing cardiovascular risk. Investigating cardiovascular risk reduction - the Rosuvastatin GALAXY Programme. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2007; 5: 177-93. D0l:10.1586/14779072.5.2.177.
2. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R., Wedel H., Beevers G, Caulfield M., Collins R., Kristinsson A., Mehlsen J., Nieminen M., O'Brien E., Ostergren J., ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicenter randomized controlled trial. Lancet. 2003; 361: 1149-58. DOI:10.1016/ S0140-6736(03)12948-0.
3. Долженко М.Н., Базилевич А.Я., Симагина Т.В., Конопляник Л.И. Безопасность статинов: за и против. Мистецтво лмкування. 2010; 2 (68): 26-34. [Dolzhenko M.N., Bazilevich A.YA., Sima-gina T.V., Konoplyanik L.I. Bezopasnost' statinov: za i protiv. Mistectvo likuvannya. 2010; 2 (68): 26-34 (in Russian)].
4. Evans M, Rees A. Effects of HMG-CoA reductase inhibitors on skeletal muscle: are all statins the same? Drug Saf. 2002; 25 (9): 649-63. DOI: 10.2165/00002018-20022509000004.
5. Sewright K.A., Clarkson P.M., Thompson P.D. Statin myopathy: incidence, risk factors, and pathophysiology. Curr Atheroscler Rep. 2007; 9 (5): 389-96. DOI: 10.1007/ s11883-007-0050-3.
6. Arora R., Liebo M., Maldonado F. Statin-induced myopathy: the two faces of Janus. J. Cardiovasc Pharmacol Ther. 2006; 11 (2): 105-12. DOI: 10.1177/1074248406288758.
7. Meador B.M., Huey K.A. Statin-associated myopathy and its exacerbation with exercise. Muscle Nerve. 2010; 42 (4): 469-79. DOI: 10.1002/mus.21817.
8. Dirks A.J., Jones K.M. Statin-induced apop-tosis and skeletal myopathy. Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2006; 291 (6): 1208-12. DOI: 10.1152/ajpcell.00226.2006.
9. Toth P.P., Harper C.R., Jacobson T.A. Clinical characterization and molecular mechanisms of statin myopathy. Expert Rev
Cardiovasc Ther. 2008; 6 (7): 955-69. DOI: 10.1586/14779072.6.7.955.
10. Caso G., Kelly P., McNurlan M.A., Lawson W.E. Effect of coenzyme Q10 on myopathic symptoms in patients treated with statins. Am. J. Cardiol. 2007; 99: 1409-12; DOI: 10.1016/j.amjcard.2006.12.063.
11. Драпкина О.М., Чернова Е.М., Корнеева О.Н. Статины и миопатия: молекулярные механизмы. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2012; 8 (3): 469-73.
[Drapkina O.M., Chernova E.M., Korneeva O.N. Statiny i miopatiya: molekulyarnye mekhanizmy. Ratsional'naya farmakotera-piya v kardiologii. 2012; 8 (3): 469-73. DOI: 10.20996/1819-6446-2012-8-3-469-473 (in Russian)].
12. Taylor B.A., Lorson L., White C.M., Thompson P.D. A randomized trial of coenzyme Q10 in patients with confirmed statin myopathy. Atherosclerosis. 2015; 238: 329-35. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.12.016.
13. Banach M., Serban C., Sahebkar A., Urso-niu S., Rysz J., Muntner P., Toth P.P., Jones S.R., Rizzo M., Glasser S.P., Lip G.Y., Dragan S., Mikhailidis D.P. Effects of coenzyme Q10 on statin-induced myopathy: a meta-anal-ysis of randomized controlled trials. Mayo Clin Proc. 2015; 90: 24-34. DOI: 10.1016/j. mayocp.2014.08.021.
14. Skarlovnik A., Janic M., Lunder M., Turk M., Sabovic M. Coenzyme Q10 supplementation decreases statin-related mild-to-moderate muscle symptoms: a randomized clinical study. Med Sci Monit. 2014; 20: 2183-8. DOI: 10.12659/MSM.890777.
15. Qu H., Guo M., Chai H., Wang W.T., Gao Z.Y., Shi D.Z. Effects of Coenzyme Q10 on Statin-Induced Myopathy: An Updated Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J. Am. Heart Assoc. 2018; 7: e009835. DOI: 10.1161/jaha.118.009835.
16. Патент РФ на изобретение №2020111021/16.03.20., Микашинович З.И., Белоусова Е.С., Семенец И.А., Ромашенко А.В., Кантария А.В. Способ моделирования эссенциальной гиперхолестеринемии. Опубликовано: 06.10.2020. Бюл. № 28. Ссылка активна на 16.10.2020.
[Patent RF na izobretenie №2020111021/16.03.20., Mikashinovich Z.I., Belousova E.S., Semenec I.A., Romashenko
A.V., Kantarija A.V. Sposob modeliro-vanija jessencial'noj giperholesterinemii. Opublikovano: 06.10.2020. Bjul. № 28. Ssylka aktivna na 16.10.2020 (in Russian)].
17. Справочник по лабораторным методам исследований. Под ред. Л.А. Даниловой. Издательский Дом ПИТЕР, 2003. [Spravochnik po laboratornym metodam issledovaniy. Pod red. L.A. Danilovoy. Izdatel'skiy Dom PITER, 2003 (in Russian)].
18. Микашинович З.И., Летуновский А.В., Волжин О.О., Белоусова Е.С. Биохимические исследования слюны в клинической практике. М.: Издательство РостГМУ (Ростов-на-Дону), 2004. [Mikashinovich Z.I., Letunovskiy A.V., Volzhin O.O., Belousova E.S. Biokhimicheskie issle-dovaniya slyuny v klinicheskoy praktike. M.: Izdatel'stvo RostGMU (Rostov-na-Donu), 2004 (in Russian)].
19. Микашинович З.И., Белоусова Е.С., Виноградова Е.В., Семенец И.А. Ферментативная антиоксидантная защита в мышцах крыс при длительном введении симвастатина. Медицинский вестник Башкортостана. 2017; 12.1 (67): 54-7.
[Mikashinovich Z.I., Belousova E.S., Vino-gradova E.V., Semenets I.A. Enzymatic antioxidant protection in rat muscles after long-term administration of simvastatin. Medicinskij vestnik Bashkortostana. 2017; 12.1 (67): 54-7 (in Russian)].
20. Калинина Е.В., Чернов Н.Н., Алеид Р., Новичкова М.Д., Саприн А.Н., Березов Т.Т. Современные представления об антиоксидантной роли глутатиона и глутатионзависимых ферментов. Вестник РАМН. 2010; 3: 46-54.
[Kalinina E.V., Chernov N.N., Aleid R., Novichkova M.D., Saprin A.N., Berezov T.T. Modern concepts of the antioxidant role of glutathione and glutathione-dependent enzymes. Vestnik RAMN. 2010; 3: 46-54 (in Russian)].
21. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra. Кардиология. 2004; 2: 70 - 81.
[Lankin V.Z., Tihaze A.K., Belenkov Yu.N. Antioxidants in the complex therapy of atherosclerosis: pro et contra. Kardiologiya. 2004; 2: 70-81 (in Russian)].
Для цитирования: Микашинович З.И., Семенец И.А. Анализ биохимических изменений в мышечной ткани крыс с гиперхолестеринемией при сочетанном введении симвастатина и коэнзима О10. Молекулярная медицина. 2021; 19 (5): 40-45. hffps:// doi.org/10.299296/24999490-2021-05-06
Поступила 13 октября 2020 г.
For citation: Mikashinovich Z.I., Semenets I.A. Analysis of biochemical changes in muscular tissue of rats with hypercholesterolemia combined introduction of simvastatin and coenzym Q10. Molekulyarnaya medit-sina. 2021; 19 (5): 40-45 (in Russian). https://doi.org/10.29296/24999490-2021-05-06
