CC BY
10УДК: 615.272.4:577.11:543.215:612.172:599.323.4 DOI: 10.37279/2224-6444-2022-12-1-21-26
НЕКОТОРЫЕ ОСОБЕННОСТИ ИЗМЕНЕНИЯ УГЛЕВОДНО-ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ОБМЕНА И ЭНЕРГОЗАВИСИМОГО ТРАНСПОРТА КАТИОНОВ В МИОКАРДЕ КРЫС ПОД ВЛИЯНИЕМ СИМВАСТАТИНА
Белоусова Е. С.
Кафедра фармацевтической химии и фармакогнозии ФГБОУ ВО Ростовский государственный медицинский
университет Минздрава России, 344022, пер. Нахичеванский, 29, Ростов-на-Дону, Россия
Для корреспонденции: Белоусова Елена Сергеевна, к.б.н., доцент, заведующая кафедрой фармацевтической
химии и фармакогнозии ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава Рос-сии, e-mail: belousova_es@rostgmu.ru
For correspondence: Belousova Elena Sergeevna, Department of pharmaceutical chemistry and pharmacognosy,
Federal State Budget Educational Institution of Higher-Education of Ros-tov State Medical University Ministry of
Health protection of Russia, e-mail: bel-ousova_es@rostgmu.ru
Information about autor:
Belousova E. S., http:// orchid.org: 0000-0001-8703-4032
РЕЗЮМЕ
Цель работы - анализ изменений показателей, характеризующих углеводно-энергетический обмен и мембранный транспорт катионов в миокарде крыс, получавших симвастатин. Исследование проводили на беспородных крысах-самцах: контрольная группа - 35 интактных крыс; группа 1 - 35 крыс, которым в течение 2-х месяцев вводили симвастатин; группа 2 - 35 крыс с алиментарной гиперхолестеринемией; группа 3 - 35 крыс с алиментарной гиперхолестеринемией, которым в течение 2-х месяцев вводили симвастатин. В миокарде крыс определяли содержание пирувата и лактата, активность дегидрогеназ цикла Кребса, цитохромоксидазы и мембранных АТФ-аз. После введения интактным крысам симвастатина выявлены накопление лактата, снижение активности СДГ, повышение активности а-КГ-ДГ, ПВК-ДГ и ЦХО, что характерно для гипоксиче-ского повреждения миокарда. Определение активности мембранных АТФ-аз выявило незначительные изменения: повышение активности в присутствии ионов Mg2+. В условиях моделирования алиментарной гиперхолестеринемии введение симвастатина животным с способствовало снижению повышенной концентрации ПВК и лактата, но не приводило к стабилизации активности ферментов цикла Кребса. Динамика активности мембранных АТФ-аз после введения симвастатина имеет положительную направленность, но сохраняет признаки глубоких патобиохимических нарушений, лежащих в основе нарушения функционального состояния кардиомиоцитов.
Ключевые слова: симвастатин, миокард, гипоксия, энергетический обмен.
SOME FEATURES OF CHANGES IN CARBOHYDRATE-ENERGY EXCHANGE AND ENERGY-DEPENDENT TRANSPORT OF CATIONS IN THE MYOCARDIAL OF RATS AFTER THE INJECTION OF SIMVASTATIN
Belousova E. S.
Rostov State Medical University Ministry, Rostov-on-Dod, Russia
SUMMARY
The aim of the work was to analyze changes in parameters characterizing carbohydrate-energy metabolism and membrane transport of cations in the myocardium of rats treated with simvastatin. The study was carried out on out-bred male rats: control group - 35 intact rats; group 1 - 35 rats treated with simvastatin for 2 months; group 2 - 35 rats with alimentary hypercholesterolemia; group 3 - 35 rats with alimentary hypercholesterolemia, which were administered simvastatin for 2 months. In the myocardium of rats, the content of pyruvate and lactate, the activity of dehydrogenases of the Krebs cycle, cytochrome oxidase, and membrane ATPases were determined After the administration of simvastatin to intact rats, accumulation of lactate, a decrease in SDH activity, and an increase in the activity of а-CG-DH, PVA-DH and CCO were revealed, which is characteristic of hypoxic myocardial damage. Determination of the activity of membrane ATPases revealed minor changes: an increase in activity in the presence of Mg2+ ions. Under conditions of modeling alimentary hypercholesterolemia, the administration of simvastatin to animals with contributed to a decrease in elevated concentrations of PVA and lactate, but did not lead to stabilization of the activity of Krebs cycle enzymes. The dynamics of the activity of membrane ATPases after the administration of simvastatin has a positive direction, but retains signs of deep pathobiochemical disorders that underlie the violation of the functional state of cardiomyocytes.l disorders underlying the violation of the structural and functional state of cardiomyocytes.
Key words: simvastatine, myocard, hypoxia, energy exchenge.
Статины - группа гиполипидемических препаратов, эффективно снижающих уровень холестерина, замедляющих прогрессирование атеросклероза, снижающих риск развития осложнений
сердечно-сосудистых заболеваний, обладающих рядом плейотропных (нелипидных) эффектов [1].
Несмотря на хорошую переносимость, длительное применение статинов, особенно в высо-
ких дозах, в ряде случаев ассоциируется с развитием мио- и гепатотоксичности [2]. Несмотря на значительное количество экспериментальных и клинических исследований, механизмы развития миотоксического эффекта до конца не изучены. Существует мнение, что одним из основных патогенетических механизмов статиновой мио-патии является нарушение тканевого дыхания, с последующим развитием митохондриальной дисфункции и активацией апоптоза [3].
В специализированной литературе встречаются лишь единичные работы, посвящённые изучению изменений сократительной активности и антиоксидантных процессов в миокарде при введении животным статинов [4]. В экспериментальном исследовании Okuyama H. et al. показано, что статины могут вызывать карди-омиопатию. Развитие кардиомиопатии авторы связывают с нарушением синтеза селенсодержа-щих белков, таких как глутатионпероксидаза, и развитием окислительного стресса [5].
Целью исследования явился анализ изменений углеводно-энергетического обмена и активности мембранных АТФ-аз в миокарде крыс при введении симвастатина.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Исследование проводили с использованием 140 беспородных крыс-самцов (возраст 12-14 месяцев, масса 300-350 г). Животных содержали в соответствии с правилами СП 2.2.1.3218-14 "Санитарно-эпидемиологические требования к устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев)" от 29.08.2014. Работа одобрена на заседании локального этического комитета ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» МЗ РФ (протокол №21/15 от 10.12.2015 г.).
На первой стадии эксперимента в исследование были включены 35 крыс, которым на протяжении 2-х месяцев один раз в сутки вводили симвастатин (Zocor, 20 мг) через пищеводный зонд в виде водной суспензии из расчёта 0,012 г/ кг массы животного (1 группа).
На второй стадии эксперимента крыс в течение 3х месяцев содержали на рационе, содержащем повышенное количество животных жиров (топлённое сливочное масло) и легко усваиваемых углеводов (тростниковый сахар, манная крупа). Через 3 и месяца крыс разделили на группы: группа 2 - 35 крыс, которые получали только экспериментальный рацион; группа 3 -35 крыс, которые получали 2-х месяца симваста-тин (Zocor, 20 мг) по 0,012 г/ кг массы животного один раз в сутки. Симвастатин вводили в виде водной суспензии через пищеводный зонд,
что приводило к развитию у животных лекарственной миопатии [6]. Выведение животных из эксперимента проводили с использованием декапитации.
В качестве группы контроля были взяты ин-тактные крысы, которые получали стандартный рацион вивария и ежедневно 2 мл очищенной воды через пищеводный зонд.
Динамику холестеринового обмена определяли по изменению содержания холестерина (ХС) в сыворотке крови на биохимическом анализаторе Bayer Express Plus (Германия).
Для исследования брали миокард животного. Уровень пировиноградной кислоты (пируват) определяли по реакции образования окрашенного соединения при взаимодействии с 2,4-ди-нитрофенилгидрозином [7]. Содержание молочной кислоты проводили и по реакции уксусного альдегида, образующегося из молочной кислоты в присутствии минеральных кислот (серной и фосфорной) и ионов Си2+, с параоксидифени-лом [8]. Активность Na+/K+ - АТФ-азы в присутствии ионов Mg2+ и Са2+ - зависимой определяли по цветной реакции с молибдатом аммония и аскорбиновой кислотой, в которую вступают неорганические фосфаты, образующиеся при расщеплении органических фосфорсодержащих соединений [9].
Митохондрии выделяли после гомогенизации в солевом растворе (0,15 М KCl и 10 мМ трис-HCl) методом дифференциального центрифугирования. Для удаления ядерной фракции гомоге-наты центрифугировали 15 мин при 640 g. Ми-тохондриальную фракцию отделяли в течение 25 мин при 20 000 g с двукратным промыванием средой выделения. В полученном центрифугате определяли активность пируватдегидрогена-зы (пируват ДГ), а-кетоглутаратдегидрогеназы (а-кетоглутарат ДГ), сукцинатдегидрогеназы (сукцинат ДГ) спектрофотометрическим методом. В основе метода лежит реакция в модельной системе со специфическим субстратом (пи-руват Na, а-кетоглутарат, сукцинат), основанная на восстановлении тетразолия нитросинего [10]. Определение активности цитохромоксида-зы проводили по цветной реакции с парадини-тродифениламином [11].
Результаты эксперимента статистически обрабатывали с использованием программного пакета STATISTICA 10.0. Достоверность отличий проводили после проверки на подчинение нормальному закону распределения. В тех случаях, когда две сравниваемые выборки соответствовали нормальному закону распределения, для сравнительного анализа применяли параметрический критерий Стьюдента. В тех случаях, когда хотя бы одна из двух анализируемых вы-
борок не подчинялась нормальному закону распределения, сравнительный анализ проводили с использованием непараметрического критерия Манна-Уитни. Статистически достоверными считали те отличия, которые соответствовали ошибке вероятности р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
На первой стадии эксперимента установили, что введение интактным крысам симвастатина (1 группа) способствовало значительному увеличению в миокарде концентрации молочной
кислоты - на 136,6% (р<0,0001), концентрация пирувата соответствовала группе контроля (табл. 1).
При определении активности ферментов цикла Кребса в миокарде крыс 1ой груп-пы были получены следующие результаты: активность цитохромоксидазы была выше на 58,3% (р<0,0001), пируватДГ на 55,8% (р<0,0001), а-кетоглутаратДГ на 15,2% (р<0,001) при сравнении с группой контроля. Активность сукци-натДГ была ниже на 12,2% (р<0,0001) при сравнении с группой контроля.
Таблица 1
Показатели углеводно-энергетического обмена в сердечной мышце крыс
Показатель Группа контроля 1 группа 2 группа 3 группа
Пируват [мкМ/мг белка] 0,7 ± 0,1 0,72 [0,9; 0,8] 0,7 ± 0,08 1,6 [1,6; 1,8]* 0,8 [0,7; 0,8]**
Молочная кислота [мкМ/мг белка] 2,9 [2,2; 3] 6,3 [6,2; 6,3]* 5,2 [5,1; 5,2]* 4,4 [4,1; 4,44]**, *
Сукцинат ДГ [мкМ/мг белка] 10,1 [9,8; 10,5] 8,1 [8,1; 9,7]* 8,8 [8,5; 9,3]* 4,89 [4,3; 5,3]**, *
Цитохромоксидаза [нМ/мг белка] 0,012 ± 0, 001 0,01 [0,011; 0,012] 0,02 ± 0,002* 0,009 [0,009; 0,001] * [0,007; 0,008] **, *
а-кетоглутарат ДГ [мкМ/мг белка] 2,2 [2,1; 2,4] 2,6 [2,4; 2,6]* 4,0 [3,6; 4,3]* 2,4 [2,4; 2,6]**, *
Пируват ДГ [мкМ/ мг белка] 1,6 ± 0,3 1,4 [1,4; 1,9] 2,4 ± 0,14* 2,9 [2,6; 3,2]* 5,5 [5,2; 5,8]**, *
Примечание: * - достоверно при сравнении с группой контроля; ** - достоверно при сравнении со 2-й группой.
Таблица 2
Активность мембранных АТФ-аз в сердечной мышце крыс
Показатель Группа контроля 1 группа 2 группа 3 группа
Общая АТФ-аза [мкМ/мг белка] 0,008 ± 0,0005 0,008 [0,008; 0,009] 0,008 ±0,0003 0,0045 [0,0042; 0,005]* 0,006 [0,0055; 0,0063]**, *
Са2+ АТФ-аза [мкМ/мг белка] 0,006 ± 0,0005 0,006 [0,0058; 0,0062] 0,006 ± 0,0002 0,0046 [0,0045; 0,0048]* 0,002 [0,002; 0,0024]**, *
Mg2+ АТФ-аза [мкМ/мг белка] 0,008 ± 0,0006 0,008 [0,0074; 0,0086] 0,009 ± 0,0001* 0,006 [0,0058; 0,0062]* 0,007 [0,0068; 0,0073]**, *
Примечание: * - достоверно при сравнении с группой контроля; ** - достоверно при сравнении с 2-й группой.
В миокарде животных 1ой группы было установлено только повышение активности Mg2+АТФ-азы на 12,5% (р<0,0001) при сравнении с группой контроля. Других достоверных изменений активности АТФ-аз не выявлено.
В миокарде животных с моделируемой алиментарной гиперхолестеринемией (груп-
па 2) содержание пирувата была увеличено на 131,5% (р<0,0001), молочной кислоты на 94,7% (р<0,0001) по отношению к группе контроля, что отражает гипоксическую перестройку метаболизма в сердечной мышце у крыс. Было установлено повышение активности пируватДГ на 89,1% (р<0,0001), а-кетоглутаратДГ на 72,18%
2022, т. 12, № 1
(р<0,0001), сни-жение активности сукцинатДГ на 12,75% (р<0,0001) и цитохромоксидазы на 25% (р<0,0001) по сравнению с контрольной группой.
Активность всех определяемых АТФ-аз у животных группы 2 была снижена по сравнению с контролем: общая АТФ-аза на 50% (р<0,0001), Са2+ АТФ-аза на 23,33% (р<0,0001), Mg2+ АТФ-аза на 25% (р<0,0001).
После введения животным с гиперхолесте-ринемией симвастатина (группа 3) было установлено снижение уровня пирувата на 55,62% (р<0,0001) и молочной кислоты на 14,9% (р<0,0001) относительно группы 2. При сравнении со значениями группы контроля содержание пирувата достоверно не отличалось, содержание молочной кислоты оставалось увеличенным на 65,65% (р<0,0001).
Активность субстратных дегидрогеназ характеризовалась разнонаправленными изменениями, как относительно группы сравнения, так и контрольной группы. После введения симвастатина нами установлено значительное увеличение активности пируватДГ на 85,42% (р<0,0001), активность остальных дегидрогеназ снизилась: а-кетоглутаратДГ на 36,36% (р<0,0001), сукцинатДГ на 45,73% (р<0,0001), цитохромоксидазы на 13% (р<0,0001) относительно группы 2. При сравнении с показателями контрольной группы активность пируватДГ оставалась увеличенной на 250,64% (р<0,0001), а-кетоглутаратДГ достоверных отличий не имела, активность сукцинатДГ и цитохромоксидазы была ниже соответственно на 52,65% (р<0,0001) и 35% (р<0,0001).
В миокарде крыс группы 2 было установлено повышение активности общей АТФ-азы на 50% (р<0,0001) и Mg2+ АТФ-азы на 18,33% (р<0,0001), снижение Са2+ АТФ-азы на 52,17% (р<0,0001) по отношению к группе 2. По отношению к группе контроля активность всех АТФ-аз была снижена: общей АТФ-азы на 25% (р<0,0001), Са2+ АТФ-азы на 63,33% (р<0,0001), Mg2+ АТФ-азы на 11,25% (р<0,0001).
ОБСУЖДЕНИЕ
Изменения показателей углеводного обмена в миокарде у интактных животных после введения симвастатина (группа 1) имеют признаки гипоксического поражения клетки. Обращает внимание значительное увеличение уровня лак-тата и разнонаправленные изме-нения активности ферментов цикла Кребса. С одной стороны, сохранение физиологического уровня ПВК и повышение активности НАД-зависимых дегидро-геназ свидетельствуют о сохранении высокой скорости аэробного окисления. С другой сторо-
ны, разно-направленные изменения активности СДГ и ЦХО - так называемые «метаболические ножницы» - также характерны для гипоксического статуса клетки. Активность АТФ-аз у животных данной группы претерпела не значительные изменения.
В миокарде животных с моделируемой эс-сенциальной гиперхолестеринемией (группа 2) выявили значительное увеличение уровня ПВК и лактата, повышение активности ПДГ и а-КГ-ДГ на фоне угнетения активности СДГ и ЦХО. Согласно данным литературы даже двухнедельная гиперхолестеринемия сопровождается дислипидемической модификацией мембран, изменением ультраструктуры клетки и усилением катаболических процессов в кардиомицитах, характерной особенностью которых является повышение активности НАД-зависимых деги-дрогеназ, снижение активности СДГ и ЦХО [12], что согласуется с полученными нами данными.
В миокарде животных группы 2 выявили снижение АТФ-азной активности. В ранее проведённых исследованиях нами установлено, что эссенциальная гиперхолестеринемия сопровождается нарушением процессов антиоксидант-ной защиты в эритроцитах и скелетных мышцах [13-15]. Кроме того, в литературе имеются сведения, что содержание животных на высокожировом рационе сопровождается многократным увеличением уровня продуктов окислительного распада макромолекул и снижением активности антиоксидантных ферментов [16]. Это приводит к деградации клеточных мембран, снижению их селективности, нарушению работы мембранных транспортных систем, дисбалансу биологически важных ионов внутри клетки [17].
В условиях моделируемой эссенциальной гиперхолестеринемии после введения сим-вастатина (группа 3) в миокарде наблюдали тенденцию к нормализации внутриклеточных процессов энергетического обмена, о чём свидетельствует уменьшение выраженности лакто-ацидоза и снижение уровня ПВК до показателя контрольной группы. Снижение повышенной концентрации ПВК может быть обусловлено активацией процесса окислительного декар-боксилирования с участием ПДГ. Сохранение повышенного уровня лактата, с одной стороны, можно рассматривать как повреждающий фактор, обуславли-вающий закисление внутриклеточной среды, нарушение функционирования большинства регуляторных ферментов, разобщение интегративных путей метаболизма. С другой стороны, накопление лактата в нашем эксперименте наблюдали независимо от исходного функционального состояния животных. Согласно современным представлениям
в миокарде повышение уровня лактата можно рассматривать как адаптивный механизм, направленный на перераспределение энергетических субстратов и переход на избирательный «углеводный» метаболизм, что способствует улучшению взаимосвязи между количеством потребляемого кислорода и механической работой сердца [18].
В тоже время разнонаправленные изменения субстратных дегидрогеназ свидетельствуют о напряжении защитных механизмов и могут стать причиной постепенного истощения адаптивного потенциала кардиомиоцитов. Особенно обращает внимание последовательное снижение активности СДГ, поскольку в условиях адаптации к гипоксии именно ФАД-зависимый участок дыхательной цепи обеспечивает поддержание энергетического статуса клетки.
Динамика активности мембранных АТФ-аз после введения симвастатина также имеет положительные черты - тенденция к нормализации общей активности АТФ-аз и АТФ-азы Mg2+. но имеет признаки патобиохимических нарушений - прогрессирующее снижение АТФ-азы Са2+, что лежит в основе нарушения функционального состояния кардиомиоцитов. Поскольку нарушение гомеостаза ионов Са2+ является одним из универсальных патобиохимических внутриклеточных механизмов повреждения, то выявленные изменения отражают повреждающее действие симвастатина на миокард [19].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Миокард, наряду со скелетными мышцами, является органом-мишенью токсического действия статинов. Одним из механизмов повреждения миокарда при длительном введения симвастатина является гипоксия, характеризующаяся развитием лактоацидоза, нарушением биоэнергетических процессов и активного транспорта важнейших катионов.
СОБЛЮДЕНИЕ ЭТИЧЕСКИХ СТАНДАРТОВ. Исследование соответствует этическими принципам, которые были приняты на Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей (принята 18.03.1986 г.; подтверждена 15.06.2006 г.), и одобрена на заседании локального этического комитета ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» МЗ РФ (протокол №21/15 от 10.12.2015 г.).
Конфликт интересов. Конфликта интересов отсутствует.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interest to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. Карпов Ю. А. Эффективность терапии стати-нами. Атмосфера. Новости кардиологии. 2009;1:3-12.
2. Bellosta A., Corsini A. Statin drug interactions and related adverse reactions: an update. Expert Opinion on Drug Safety. 2018:17(1); 25-37. doi: 10.1080/14740338.2018.1394455.
3. Broniarek I., Jarmuszkiewicz W. Statyny a mitochondria. Postepy Biochemii. 2016;62(2):77-84.
4. Лакомкин В. Л., Капелько В. И., Ланкин В. З., Коновалова Г. Г., Каминный А.И. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Влияние ингибитора р-гидрокси-р-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы аторвастатина на сократимость изолированного сердца в норме и при оксилительном стрессе. 2007;143(4):383-385.
5. Langsjoen P.H., Hamazaki H., Ogushi Y., Hama R., Kobayashi T., Uchino H. Statins stimulate atherosclerosis and heart failure: pharmacological mechanisms. Expert Review of Clinical Pharmacology. 2015; 8(2): 189-199.
doi: 10.1586/17512433.2015.1011125.
6. Патент РФ на изобретение №2632624. 0публ.06.10.2017 в Бюл.№28. Белоусова Е. С., Мика-шинович З. И., Саркисян О. Г., Вихлянцев И. М., Виноградова Е. В. Способ моделирования миопатии.
7. Справочник по биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике. Под ред. Камышнико-ва В.С. М.: «МЕДпресс-информ»; 2004
8. Справочник по лабораторным методам исследований. Под ред. Даниловой Л.А. СПб.: Питер; 2003.
9. Методы биохимических исследований (ли-пидный и углеводный обмен). ред. М.И. Прохорова. Л.: Изд-во Ленинградского университета; 1982.
10. Кривченкова РС. Современные методы в биохимии М.: Медицина; 1977.
11. Nordmann I. N. Determination the activiti dehydrogenasique des mitochondries a 1-acid-dichloride-2,3,5-triphenyl-tetrazolium. Bulletin de la Société de chimie biologique. 1957:33;189-197.
12. Благодаров В. Н., Данилишина М. В., Лагода Н. Н., Рудницкая О. Г., Иванова М. Д. Цитохимические аспекты энергетического дефицита миокарда в условиях атерогенной дислипидемии. Св^ медицини та бюлогп. 2011;4:20-23.
13. Белоусова Е. С., Микашинович З. И., Коваленко Т. Д. Признаки риска развития миопатии, вызванной длительным приёмом симвастатина (зокора). Фундаментальные исследования. 2014;5:1197-1200.
14. Микашинович З. И., Белоусова Е. С., Виноградова Е. В. Влияние симвастатина (зокора) на кислород-зависимые процессы в мышечной ткани и эритроцитах животных с гиперхолестеринемией. Acta biomedica scientifica. 2019;4(3):110-116.
15. Микашинович З. И., Белоусова Е.С. Биохимические изменения в эритроцитах как молекулярный
2022, т. 12, № 1
индикатор клеточного повреждения при длительном введении симвастатина. Клеточные технологии в биологии и медицине. 2016;2:12-125.
16. Кравченко Л. В., Аксёнов И. В., Трусов Н. В., Гусева Г. В., Авреньева Л. И. Влияние количества жира в рационе на активность ферментов метаболизма ксенобиотиков и антиоксидантной защиты у крыс. Вопросы питания. 2012:81(1);24-28.
17. Ходос М. Я., Казаков Я. Е., Видревич М. Б., Брайнина Х. З. Окислительный стресс и его роль в патогенезе. Вестник уральской медицинской академической науки. 2017:14(4);381-398.
18. Устьянцева И. М., Хохлова О. И. Новые представления о роли лактата при шоке (обзор литературы). Политравма. 2009:2;70-73.
19. Шемарова И. В., Коротков С. М., Нестеров В. П. Са2+-зависимые мито-хондриальные механизмы карди-опротекции. Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 2020:56(4);272-284.
REFERENCES
1. Karpov Yu. A. Effectiveness of statin therapy. Atmosphere. Cardiology news. 2009; 1:3-12. (In Russ.).
2. Bellosta A., Corsini A. Statin drug interactions and related adverse reactions: an update. Expert Opinion on Drug Safety. 2018:17(1);25-37. doi: 10.1080/14740338.2018.1394455.
3. Broniarek I., Jarmuszkiewicz W. Statyny a mitochondria. Postepy Biochemii. 2016; 62(2):77-84.
4. Lakomkin V. L., Kapelko V. I., Lankin V. Z., Konovalova G. G., Kaminny A. I. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. Effect of p-hydroxy-p-methylglutaryl-coenzyme A-reductase inhibitor atorvastatin on contractility of an isolated heart in normal conditions and under oxidative stress. 2007;143(4):383-385. (In Russ.).
5. Okuyama H., Langsjoen P. H., Hamazaki H., Ogushi Y., Hama R., Kobayashi T., Uchino H. Statins stimulate atherosclerosis and heart failure: pharmacological mechanisms. Expert Review of Clinical Pharmacology. 2015;8(2):189-199. doi: 10.1586/17512433.2015.1011125.
6. Patent No. 2632624. RU. Publ. 06.10.2017. Bul. No. 28. Belousova E. S., Mikashinovich Z. I., Sarkisyan O. G., Vikhlyantsev I. M., Vinogradova E. V. A method for modeling myopathy. Available at: https://i.moscow/patents/ RU2632624C1_20171006. Accessed 08.17.2021. (In Russ.).
7. Handbook of biochemical research and laboratory diagnostics. Ed. Kamyshnikova V. S. M .: «MEDpress-inform»; 2004. (In Russ.).
8. Handbook of laboratory research methods. Ed. Danilova L.A. SPb.: Peter; 2003. (In Russ.).
9. Methods of biochemical research (lipid and carbohydrate metabolism). ed. M. I. Prokhorov. L .: Publishing house of the Leningrad University; 1982. (In Russ.).
10. Krivchenkova R. S. Modern methods in biochemistry M.: Medicine; 1977. (In Russ.).
11. Nordmann I. N. Determination the activiti dehydrogenasique des mitochondries a 1-acid-dichloride-2,3,5-triphenyl-tetrazolium. Bulletin de la Société de chimie biologique. 1957:33;189-197.
12. Blagodarov V. N., Danilishina M. V., Lagoda N. N., Rudnitskaya O. G., Ivanova M. D. Cytochemical aspects of myocardial energy deficit in conditions of atherogenic dyslipidemia. Svit medicine and biology. 2011;4:20-23. (In Russ.).
13. Belousova E. S., Mikashinovich Z. I., Kovalenko T. D. Signs of the risk of developing myopathy caused by long-term use of simvastatin (Zokora). Basic research. 2014; 5:1197-1200. (In Russ.).
14. Mikashinovich Z. I., Belousova E. S., Vinogradova E. V. The effect of simvastatin (zokor) on oxygen-dependent processes in muscle tissue and erythrocytes of animals with hypercholesterolemia. Acta biomedica scientifica. 2019;4(3):110-116. (In Russ.).
15. Mikashinovich Z. I., Belousova E.S. Biochemical changes in erythrocytes as a molecular indicator of cellular damage after prolonged administration of simvastatin. Cell technologies in biology and medicine. 2016;2:12-125. (In Russ.).
16. Kravchenko L.V., Aksenov I. V., Trusov N. V., Guseva G. V., Avrenyeva L. I. Influence of the amount of fat in the diet on the activity of enzymes of xenobiotic metabolism and antioxidant defense in rats. Nutrition issues. 2012:81(1);24-28. (In Russ.).
17. Khodos M. Ya., Kazakov Ya. E., Vidrevich M. B., Brainina Kh. Z. Ходос М. Я., Казаков Я. Е., Видревич М. Б., Брайнина Х. З. Oxidative stress and its role in pathogene-sis. Bulletine of the Ural Medical Science. 2017:14(4);381-398. (In Russ.).
18. Ustyantseva I., Khokhlova O.I. Хохлова О.И. New ideas about the role of lactate in shock (literature review). Polytrauma. 2009:2;70-73. (In Russ.).
19. Shemarova I. V., Korotkov S. M., Nesterov V. P. Са2+-dependent mitochondrial mechanisms of cardioprotection. Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology. 2020: 56 (4); 272-284. (In Russ.).
