CC BY
29
https://doi.org/10.30895/2312-7821-2019-7-3-152-158
(CC) ]
Анализ административных решений зарубежных регуляторных органов
Анализ административных решений зарубежных регуляторных органов об ограничении обращения лекарственных средств и/или о необходимости внесения изменений в инструкции по их медицинскому применению в связи с изменением профиля безопасности, проведенный экспертами УЭБЛС ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, позволил выявить 27 административных решений зарубежных регуляторных органов, содержащих информацию о следующих лекарственных средствах, зарегистрированных в России: сартаны (ирбесартан, кандесартан, лозартан, олмесартан), гидрохлоротиазид, диметилфумарат, иммуноглобулин человека нормальный, омализумаб, такролимус, терифлуномид, тофацитиниб, устекину-маб, финголимод, эверолимус, атезолизумаб, пембролизумаб, винорелбин, даратумумаб, иматиниб, ипилимумаб, леналидомид, ленватиниб, метотрексат и рамуцирумаб. Ключевые слова: нежелательные реакции; постмаркетинговые исследования; профиль безопасности; лекарственные средства; инструкции по медицинскому применению; фармаконадзор
Для цитирования: Анализ административных решений зарубежных регуляторных органов. Безопасность и риск фармакотерапии. 2019;7(3):152-158. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2019-7-3-152-158
*Контактное лицо: Шубникова Елена Владимировна; shubnikovaev@expmed.ru
Analysis of Administrative Decisions of Foreign Regulatory Authorities
Analysis of administrative decisions of foreign regulatory authorities on the limitation of circulation of medicines and/or the need for changes in the instructions for their medical use due to changes in the safety profile, conducted by experts of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products revealed 27 administrative decisions of foreign regulatory authorities. These decisions contained information on the following medicines registered in Russia: sartans (irbesartan, candesartan, losartan, olmesartan), hydrochlorothiazide, dimethylfumarate, human normal immunoglobulin, omalizumab, tacrolimus, teriflunomide, tofacitinib, ustekinumab, fingolimod, everolimus, atezolizumab, pembrolizumab, vinorelbine, daratumumab, imatinib, ipilimumab, lenalidomide, lenvatinib, methotrexate and ramucirumab. Key words: adverse reactions; postmarketing studies; security profile; drugs; instructions for medical use; pharmacovigilance
For citation: Analysis of administrative decisions of foreign regulatory authorities. Bezopasnost'
i risk farmakoterapii = Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2019;7(3):152-158. https://doi. org/10.30895/2312-7821-2019-7-3-152-158
Corresponding author: Elena V. Shubnikova; shubnikovaev@expmed.ru
Данная информация носит справочный характер
АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА
Сартаны (ирбесартан, кандесартан, лозартан и олмесартан) — группа антигипертензивных средств, блокирующих рецепторы ангиотензина II (подтип АТ1) в различных тканях, включая ткани коркового вещества надпочечников, мозга, почек, печени, гладкой мускулатуры сосудов, сердца, и препятствующих развитию эффектов ангиотензина II. Уменьшают артериальную вазоконстрикцию, общее периферическое сосудистое сопротивление, давление в малом круге кровообращения, снижают давление заклинивания в легочной артерии, тормозят высво-
бождение альдостерона. Сартаны применяют для лечения артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, снижения риска развития инсульта у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка.
В июле 2018 г. в ходе проверки в субстанции валсартана, произведенной компанией Zhejiang Huahai, Китай, были обнаружены примеси ^нитрозодиметиламина (НДМА) и ^нитрозо-диэтиламина ^-НДЭА), что привело к пересмотру требований к безопасности всех лекарственных средств (ЛС), содержащих данное действующее вещество1. Примеси ^НДМА и ^НДЭА относятся к группе нитрозаминов и классифицируются как возможные канцерогенные вещества для человека.
1 EU authorities take further action in ongoing review of sartans: Zheijiang Huahai placed under increased supervision; Aurobindo Pharma stopped from supplying irbesartan to the EU. Press release 15/10/2018. EMA; 2018. https://www.ema. europa.eu/en/news/eu-authorities-take-further-action-ongoing-review-sartans-zheijiang-huahai-placed-under-increased
Данные меры были распространены на другие сартаны, что позволило выявить незначительное содержание N-НДЭА в активной фармацевтической субстанции лозартана, произведенного Hetera Labs, Индия.
Специалисты Европейского Союза (ЕС) и США в ходе проверок производственной площадки Chuannan Duqiao, Linhai, Zhejiang, Китай, обнаружили несоблюдение требований надлежащей производственной практики (GMP), в частности, технологии определения примесей в субстанции валсартана, поэтому было запрещено использовать субстанции валсартана указанного производителя для производства готовых форм в ЕС.
В сентябре 2018 г. Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA) расширило список возможных примесей в субстанции валсартан и опубликовало обновления, касающиеся оценки риска, связанного с содержанием примеси N-НДЭА в активной субстанции лозартана, производимого Hetero Labs, Индия. Проведенное EMA исследование N-НДЭА показало, что это соединение так же, как и N-НДМА, относится к группе нитрозаминов и классифицируется как возможное канцерогенное вещество для человека2.
Аналогичные исследования будут проводиться в отношении еще четырех препаратов — кан-десартан, ирбесартан, лозартан и олмесартан. Подобно валсартану, они имеют специфическую циклическую структуру (тетразол), в процессе синтеза которой могут образовываться примеси, в том числе НДЭА.
Оценка безопасности затронула все ЛС, содержащие валсартан. Препараты на основе фармацевтической субстанции производства Zhejiang Huahai и Zhejiang Tianyu, Китай, в которых содержание НДМА превышало допустимый уровень, были отозваны производителями.
В октябре 2018 г. были прекращены поставки в ЕС ЛС, содержащих активную фармацевтическую субстанцию ирбесартана, произведенную Aurobindo Pharma, Индия, после обнаружения в ней небольшого количества НДЭА3.
EMA продолжает анализ примесей, присутствующих в сартанах, и изучение их потенциального влияния на пациентов.
В июне 2018 г. Управлением по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) на основании результатов пострегистрационных исследований было принято решение о дополнении инструкций по медицинскому применению ЛС, содержащих ирбесартан, информацией о риске развития анафилактического шока4.
ДИУРЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Гидрохлоротиазид — диуретик, который снижает реабсорбцию ионов натрия и хлора в проксимальных канальцах почек, увеличивает выведение с мочой ионов магния и снижает выведение ионов кальция и мочевой кислоты. Угнетает реактивность сосудистой стенки по отношению к сосудосуживающему влиянию медиаторов, снижая концентрацию ионов натрия в цитоплазме миоцитов сосудов, уменьшает объем циркулирующей крови, понижает артериальное давление. Применяется для лечения артериальной гипертензии.
В сентябре 2018 г. Комитет по оценке рисков в сфере фармаконадзора (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) EMA на основании результатов пострегистрационных исследований принял решение о дополнении инструкций по медицинскому применению ЛС, содержащих ги-дрохлоротиазид, информацией о риске развития немеланомного рака кожи5.
По результатам двух эпидемиологических исследований, проведенных в Дании, был установлен повышенный риск развития немеланомного рака кожи (базальноклеточной карциномы и плоскоклеточной карциномы) после применения высоких суммарных доз гидрохлоротиазида. Была выявлена кумулятивная дозозависимая взаимосвязь между приемом ги-дрохлоротиазида и развитием немеланомного рака кожи. Предположительно механизмом развития немеланомного рака кожи может являться мощное фотосенсибилизирующее действие препарата6.
Рекомендовано информировать пациентов, принимающих гидрохлоротиазид, о риске развития немеланомного рака кожи, а также о таких профилактических мерах, как ограничение воздействия солнечного света и УФ-лучей на кожу. Пациентам необходимо проверять кожу на нали-
2 Valsartan: review of impurities extended to other sartan medicines. Press release 21/09/2018. EMA; 2018. https://www. ema.europa.eu/en/news/valsartan-review-impurities-extended-other-sartan-medicines
3 EU inspection finds Zhejiang Huahai site non-compliant for manufacture of valsartan: EMA and national authorities considering impact on other active substances produced at the site. Press release 28/09/2018. EMA; 2018. https://www.ema. europa.eu/en/news/eu-inspection-finds-zhejiang-huahai-site-non-compliant-manufacture-valsartan-ema-national
4 AVAPRO (NDA-020757) (IRBESARTAN) Safety-related Labeling Changes Approved by FDA Center for Drug Evaluation and Research (CDER). 07/20/2018 (SUPPL-69). FDA; 2018. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/safetylabelingchang-es/index.cfm?event=searchdetail.page&DrugNameID=1651
5 PRAC recommendations on signals. Adopted at the 3-6 September 2018 PRAC meeting (EMA/PRAC/595691/2018). EMA; 2018. https://www.ema.europa.eu/en/documents/prac-recommendation/prac-recommendations-signals-adopted-3-6-september-2018-prac-meeting_en-0.pdf
6 Там же.
Е.В. Шубникова E.V. Shubnikova
чие подозрительных новообразований и, в случае их обнаружения, следует пройти обследование, в том числе и гистологическое исследование биопсийного материала.
ИММУНОТРОПНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Диметилфумарат — иммуномодулятор. Применяется для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом.
В сентябре 2018 г. PRAC/EMA на основании результатов пострегистрационных исследований принял решение о дополнении инструкций по медицинскому применению ЛС, содержащих диметилфумарат, информацией о риске развития тром-боцитопенической пурпуры и тромбоцитопении7.
Иммуноглобулин человека нормальный — препарат иммуноглобулинов класса G, обладающих активностью антител различной специфичности. Применяется для лечения тяжелых форм бактериальных и вирусных инфекций и послеоперационных осложнений, сопровождающихся бактериемией и септикопиемическими состояниями.
В августе 2018 г. PRAC/EMA на основании результатов пострегистрационных исследований принял решение о дополнении инструкций по медицинскому применению ЛС, содержащих иммуноглобулин человека нормальный, информацией о риске развития обратимого волчаночноподоб-ного синдрома8.
Омализумаб — селективный иммунодепрес-сант на основе рекомбинантных гуманизированных моноклональных антител к иммуноглобулину (Ig) G1k, способных селективно связываться с IgE человека. Применяется для лечения персистирую-щей атопической бронхиальной астмы и хронической идиопатической крапивницы.
В сентябре 2018 г. FDA на основании результатов пострегистрационных исследований приняло решение о дополнении инструкций по медицинскому применению ЛС, содержащих омализумаб, информацией о риске развития иммуногенности9.
Такролимус — иммунодепрессант, связывается с цитозольным белком (FKBP12). Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конку-
рентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин-2 (ИЛ-2), ИЛ-3, у-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора ИЛ-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток. Применяется для предупреждения отторжения аллотрансплантата печени, почки и сердца у взрослых пациентов, а также для лечения тяжелых форм атопического дерматита.
В октябре 2018 г. PRAC/EMA на основании результатов пострегистрационных исследований принял решение о дополнении инструкций по медицинскому применению ЛС, содержащих такро-лимус, информацией о риске реактивации вирусных гепатитов (гепатитов B, C, E)10.
Терифлуномид — иммуномодулятор, селективно и обратимо подавляет активность митохондри-ального фермента дигидрооротатдегидрогеназы, необходимого для синтеза пиримидина de novo, и тем самым блокирует пролиферацию активированных Т- и В-лимфоцитов, вовлеченных в патологические процессы при рассеянном склерозе. Применяется для лечения взрослых пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом.
В октябре 2018 г. PRAC/EMA на основании результатов пострегистрационных исследований принял решение о дополнении инструкций по медицинскому применению ЛС, содержащих териф-луномид, информацией о риске развития дисли-пидемии11.
Тофацитиниб — селективный иммунодепрессант, ингибирует янус-киназы 1, 2, 3 (тиро-зинкиназы семейства JAK). Ингибирование янус-киназы-1 и янус-киназы-3 под действием то-фацитиниба блокирует передачу сигнала посредством общих рецепторов, содержащих гамма-цепи, в отношении нескольких цитокинов, включая ИЛ-2, -4, -7, -9, -15 и -21. Эти цитокины выполняют интегрирующую роль в процессах активации лимфоцитов, их пролиферации, функционирования и торможения передачи сигнала, что при-
7 Там же.
8 PRAC recommendations on signals. Adopted at the 9-12 July 2018 PRAC meeting (EMA/PRAC/414645/2018). EMA; 2018. https://www.ema.europa.eu/en/documents/prac-recommendation/prac-recommendations-signals-adopted-9-12-july-2018-prac-meeting_en.pdf
9 XOLAIR (BLA-103976) (OMALIZUMAB). Safety-related Labeling Changes Approved by FDA Center for Drug Evaluation and Research (CDER). 05/01/2019 (SUPPL-5234). FDA; 2018. https://www.accessdata.fda. gov/scripts/cder/safetylabelingchanges/index.cfm?event=searchdetail.page&DrugNameID=338
10 PRAC recommendations on signals. Adopted at the 29-31 October 2018 PRAC meeting (EMA/PRAC/758152/2018). EMA; 2018. https://www.ema.europa.eu/en/documents/prac-recommendation/prac-recommendations-signals-adopted-29-31-octo-ber-2018-prac-meeting_en.pdf
11 PRAC recommendations on signals. Adopted at the 1-4 October 2018 PRAC meeting (EMA/PRAC/689235/2018). EMA; 2018. https://www.ema.europa.eu/en/documents/prac-recommendation/prac-recommendations-signals-adopted-1-4-octo-ber-2018-prac-meeting_en.pdf
водит к модулированию разнообразных аспектов иммунного ответа. Применяется для лечения ревматоидного артрита у взрослых пациентов.
В октябре 2018 г. FDA на основании результатов пострегистрационных исследований приняло решение о дополнении инструкций по медицинскому применению ЛС, содержащих тофацитиниб, информацией о риске развития ангионевротиче-ского отека и крапивницы12.
Устекинумаб — иммунодепрессант, препарат на основе полностью человеческих монокло-нальных антител класса IgGlK, высокоспецифичных к субъединице р40 человеческих ИЛ-12 и -23. Блокирует биологическую активность ИЛ-12 и -23, предотвращая их связывание с рецептором RH-12R-pi, экспрессируемым на поверхности иммунных клеток. Применяется при терапии бля-шечного псориаза и псориатического артрита.
В июне 2018 г. FDA на основании результатов пострегистрационных исследований приняло решение о дополнении инструкций по медицинскому применению ЛС, содержащих устекинумаб, информацией о риске развития интерстициаль-ной, эозинофильной и криптогенной организующейся пневмонии13.
Финголимод — иммунодепрессант, модулирует рецепторы сфингозин-1-фосфата ^1Р-рецепто-ры). Препарат метаболизируется в печени с помощью сфингозинкиназы до активного метаболита финголимода фосфата. Связываясь с S1Р-рецепто-рами лимфоцитов, финголимода фосфат блокирует способность лимфоцитов покидать лимфатические узлы, что приводит к перераспределению лимфоцитов в организме, при этом не происходит уменьшения общего количества лимфоцитов. Перераспределение лимфоцитов приводит к снижению лимфоцитар-ной инфильтрации центральной нервной системы, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани. Применяется для лечения ремиттирующего рассеянного склероза.
В ноябре 2018 г. FDA предупредило о риске прогрессирования рассеянного склероза вплоть до потери трудоспособности (инвалидизация) после прекращения лечения финголимодом14.
Специалистам здравоохранения необходимо информировать пациентов перед началом лечения о риске потери трудоспособности после прекраще-
ния терапии финголимодом; наблюдать за пациентами после прекращения лечения финголимо-дом и, в случае обострения рассеянного склероза, провести соответствующую терапию.
Пациентам следует обратиться за немедленной медицинской помощью при обнаружении у себя симптомов рассеянного склероза (усталость, чувство неловкости в руках и ногах, изменения мышления, зрения и чувства равновесия) после прекращения приема финголимода.
Рекомендовано дополнить инструкции по медицинскому применению ЛС, содержащих фин-голимод, информацией о риске прогрессирования рассеянного склероза и потери трудоспособности после прекращения лечения препаратом.
Эверолимус — иммунодепрессант, ингибирует антиген-активированную пролиферацию Т-кле-ток, клональную экспансию, вызываемую интер-лейкинами Т-клеток (ИЛ-2, ИЛ-15). Ингибиру-ет внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада сигнала приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла. Эверолимус ингибирует пролиферацию гемопоэтических и негемопоэти-ческих клеток (гладкомышечных клеток). Применяется для профилактики отторжения транс -плантата почки и сердца у взрослых реципиентов с низким и средним иммунологическим риском, для лечения распространенного и/или метастатического почечно-клеточного рака.
В апреле 2018 г. FDA на основании результатов пострегистрационных исследований приняло решение о дополнении инструкций по медицинскому применению ЛС, содержащих эверолимус, информацией о риске развития следующих НР: нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (острый панкреатит, холецистит, холелитиаз); нарушения со стороны сосудов (тромбоз артерий; инфекционные заболевания: сепсис и септический шок)15.
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СРЕДСТВА
Атезолизумаб — препарат на основе гуманизированного моноклонального антитела из класса IgG1 с видоизмененным Fc-фрагментом; непосредственно связывается с PD-L1 и блокирует его
12 XELJANZ XR (NDA-208246) (TOFACITINIB CITRATE) Safety-related Labeling Changes Approved by FDA Center for Drug Evaluation and Research (CDER). 10/18/2018 (SUPPL-6). FDA; 2018. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/safety-labelingchanges/index.cfm?event=searchdetail.page&DrugNameID=1237#
13 STELARA (BLA-125261) (USTEKINUMAB) Safety-related Labeling Changes Approved by FDA Center for Drug Evaluation and Research (CDER). 06/08/2018 (SUPPL-147). FDA; 2018. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/safetylabel-ingchanges/index.cfm?event=searchdetail.page&DrugNameID=1304
14 FDA warns about severe worsening of multiple sclerosis after stopping the medicine Gilenya (fingolimod). FDA; 2018. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-warns-about-severe-worsening-multiple-sclerosis-after-stop-ping-medicine-gilenya-fingolimod
15 AFINITOR (NDA-022334) (EVEROLIMUS) Safety-related Labeling Changes Approved by FDA Center for Drug Evaluation and Research (CDER). 04/10/2018 (SUPPL-40). FDA; 2018. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/safetylabel-ingchanges/index.cfm?event=searchdetail.page&DrugNameID=112
Е. В. Шубникова E. V. Shubnikova
взаимодействие с рецепторами PD-1 и B7.1. Способствует прекращению опосредованного PD-L1/PD-1 подавления иммунного ответа и вызывает реактивацию противоопухолевого иммунитета. Ате-золизумаб не затрагивает взаимодействие рецептора PD-1 с лигандом PD-L2. Применяется для лечения местно-распространенного или метастатического уротелиального рака, распространенного немелко-клеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, местно-распространенного или метастатического тройного негативного рака молочной железы.
Пембролизумаб — препарат на основе гуманизированного моноклонального антитела, селективно блокирует взаимодействие между рецептором запрограммированной клеточной смерти 1 типа (PD-1) на Т-лимфоцитах иммунной системы и лигандами запрограммированной клеточной смерти 1 и 2 типов (PD-L1 и PD-L2) на опухолевой клетке. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пембролизумаб реактивирует опухольспецифичные цитотоксиче-ские Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и таким образом реактивирует противоопухолевый иммунитет. Применяется для лечения мела-номы и немелкоклеточного рака легкого на поздних, неоперабельных стадиях заболевания.
В мае 2018 г. FDA предупредило о снижении выживаемости, связанной с приемом пембролиз-умаба и атезолизумаба в качестве монотерапии уротелиального рака у пациентов, которые не получали предшествующей терапии и имели сниженный уровень экспрессии лиганда PD-L116.
В двух клинических испытаниях (KEYNOTE-361 и IMVIG0R-130) было обнаружено снижение выживаемости при монотерапии у пациентов с низким уровнем PD-L1 по сравнению с пациентами, которые получали химиотерапию на основе ци-сплатина или карбоплатина. Данные показали, что пембролизумаб и атезолизумаб не могут использоваться для лечения этой группы пациентов. В связи с этим в июне 2018 г. ЕМА рекомендовало ограничить применение пембролизумаба и атезолизумаба в качестве препаратов первой линии для лечения уротелиального рака мочевого пузыря на основании данных о низкой выживаемости пациентов с низким уровнем белка PD-L117. Пембролизумаб
и атезолизумаб следует использовать только для первичного лечения рака мочеполовой системы у пациентов с высоким уровнем PD-L1.
Исследования безопасности препаратов продолжаются. На основании полученных данных регуля-торными органами были пересмотрены показания к применению препаратов. Пембролизумаб следует применять для лечения локально прогрессирующей или метастатической уротелиальной карциномы у пациентов, которые ранее получали химиотерапию препаратами платины. Пембролизумаб в качестве монотерапии показан для лечения локально прогрессирующей или метастатической уротелиальной карциномы у взрослых пациентов, которые не могут получать терапию цисплатином, и уровень экспрессии PD-L1 у которых составляет >10 %.
Атезолизумаб в качестве монотерапии следует применять для лечения взрослых пациентов с локально прогрессирующей или метастатической уро-телиальной карциномой в случае, если монотерапия платиной оказалась неэффективной, либо не может быть использовано лечение цисплатином и уровень экспрессии PD-L1 у пациента составляет >5 %.
В мае 2018 г. PRAC/EMA на основании результатов пострегистрационных исследований принял решение о дополнении инструкций по медицинскому применению ЛС, содержащих пембролизумаб, информацией о риске развития асептического менингита18.
Винорелбин — цитостатик, блокирует митоз клеток на стадии метафазы G2-M, вызывая гибель клеток во время интерфазы или при последующем митозе. Применяется для лечения рака молочной железы и немелкоклеточного рака легких.
В июне 2018 г. FDA на основании результатов пострегистрационных исследований приняло решение о дополнении инструкций по медицинскому применению ЛС, содержащих винорелбин, информацией о риске развития ладонно-подо-швенной эритродизестезии19.
Даратумумаб — препарат на основе полностью человеческого моноклонального антитела, специфичного к опухолевому белку CD38, экспресси-рованному на всех миеломных клетках. Препарат индуцирует разрушение миеломных клеток за счет CD38-опосредованных иммунных механизмов
16 FDA Alerts Health Care Professionals and Oncology Clinical Investigators about an Efficacy Issue Identified in Clinical Trials for Some Patients Taking Keytruda (pembrolizumab) or Tecentriq (atezolizumab) as Monotherapy to Treat Urothelial Cancer with Low Expression of PD-L1. EMA; 2018. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-alerts-health-care-professionals-and-oncology-clinical-investigators-about-efficacy-issue
17 EMA restricts use of Keytruda and Tecentriq in bladder cancer. Press release 01/06/2018. Data show lower survival in some patients with low levels of cancer protein PD-L1. EMA; 2018. https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-restricts-use-keytruda-tecentriq-bladder-cancer
18 PRAC recommendations on signals. Adopted at the 14-17 May 2018 PRAC meeting (EMA/PRAC/287231/2018). EMA; 2018. https://www.ema.europa.eu/en/documents/prac-recommendation/prac-recommendations-signals-adopted-14-17-may-2018-prac-meeting_en.pdf
19 NAVELBINE (NDA-020388) (VINORELBINE TARTRATE) Safety-related Labeling Changes Approved by FDA Center for Drug Evaluation and Research (CDER). 06/22/2018 (SUPPL-35). FDA; 2018. https://www.accessdata.fda. gov/scripts/cder/safetylabelingchanges/index.cfm?event=searchdetail.page&DrugNameID=1615
(комплемент-зависимая цитотоксичность, анти-телозависимая клеточно-опосредованная цито-токсичность и антителозависимый фагоцитоз), апоптоза и модуляции ферментативной активности CD385. Применяется для лечения рецидивирующей множественной миеломы.
В июне 2018 г. FDA на основании результатов пострегистрационных исследований приняло решение о дополнении инструкций по медицинскому применению ЛС, содержащих даратумумаб, информацией о риске развития анафилактических реакций20.
Иматиниб — противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы (Всг-АЬ1 тирозин-киназы), аномального фермента, продуцируемого филадельфийской хромосомой при хроническом миелолейкозе. Селективно подавляет пролиферацию Всг-АЬ1-позитивных опухолевых клеток, индуцирует их апоптоз. Применяется для лечения хронического миелолейкоза (бластный криз, фаза обострения и хроническая фаза) при неудаче предшествующего лечения интерфероном альфа.
В августе 2018 г. FDA на основании результатов пострегистрационных исследований приняло решение о дополнении инструкций по медицинскому применению ЛС, содержащих иматиниб, информацией о риске тромботической микроангиопатии21.
Ипилимумаб — препарат на основе рекомби-нантного человеческого моноклонального антитела. Представляет собой IgG1к, который связывается с цитотоксическим Т-лимфоцит-ассоциирован-ным антигеном 4 (CTLA-4). С^А-4 является ключевым регулятором активации Т-лимфоцитов. Ингибирование CTLA-4 блокирует тормозные сигналы каскада CTLA-4, увеличивая количество противоопухолевых Т-хелперов, которые, в свою очередь, вызывают рост числа прямых Т-киллеров. Применяется при лечении неоперабельной или метастатической меланомы у взрослых.
В сентябре 2018 г. PRAC/EMA на основании результатов пострегистрационных исследований принял решение о дополнении инструкций по медицинскому применению ЛС, содержащих ипили-мумаб, информацией о риске реактивации цито-мегаловирусной инфекции22.
В январе 2018 г. регуляторный орган Японии (MHLW/PMDA) на основании результатов пост-
регистрационных исследований принял решение о дополнении инструкций по медицинскому применению ЛС, содержащих ипилимумаб, информацией о риске развития миозита23.
Леналидомид — иммуномодулятор с антиангио-генными свойствами. Препарат ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов (ИЛ-1р, ИЛ-6, ИЛ-12 и фактора некроза опухоли-а) из ли-посахарид-стимулированных периферических мо-нонуклеарных клеток крови. Леналидомид индуцирует пролиферацию Т-клеток и повышает синтез ИЛ-2 и интерферона-1у, а также повышает цитотоксическую активность собственных клеток-киллеров. Препарат ингибирует пролиферацию клеток различных линий гемопоэтических опухолей и ангиогенез, блокируя образование микрососудов и эндотелиальных каналов. Применяют в комбинации с дексаметазоном для лечения множественной миеломы.
В мае 2018 г. PRAC/EMA на основании результатов пострегистрационных исследований принял решение о дополнении инструкций по медицинскому применению ЛС, содержащих леналидо-мид, информацией о риске развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ)24. ПМЛ — демиелинизирующее инфекционное заболевание центральной нервной системы с асимметричным поражением мозга. Вызывается активацией полиомавируса человека 2, носителем которого является около 80 % населения.
Рекомендовано в случае подозрения на развитие ПМЛ провести неврологическое обследование, магнитно-резонансную томографию головного мозга и анализ спинномозговой жидкости на ДНК с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсии мозга с тестированием на полиома-вирус человека 2. Если ПМЛ подтверждена, то лечение леналидомидом следует прекратить.
Ленватиниб — ингибитор рецепторов тирозин-киназ, избирательно подавляющий киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) — VEGFR1 ^ЦГ1), VEGFR2 (КОЯ) и VEGFR3 ^Ш4). Также ленватиниб оказывает ин-гибирующее воздействие на другие рецепторы ти-розинкиназ, задействованные в проангиогенных
20 DARZALEX (BLA-761036) (DARATUMUMAB) Safety-related Labeling Changes Approved by FDA Center for Drug Evaluation and Research (CDER). 06/18/2018 (SUPPL-14). FDA; 2018. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ safetylabelingchanges/index.cfm?event=searchdetail.page&DrugNameID=572
21 GLEEVEC (NDA-021588) (IMATINIB MESYLATE) Safety-related Labeling Changes Approved by FDA Center for Drug Evaluation and Research (CDER). 08/21/2018 (SUPPL-53). FDA; 2018. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ safetylabelingchanges/index.cfm?event=searchdetail.page&DrugNameID=300
22 PRAC recommendations on signals. Adopted at the 3-6 September 2018 PRAC meeting (EMA/PRAC/595691/2018). EMA; 2018. https://www.ema.europa.eu/en/documents/prac-recommendation/prac-recommendations-signals-adopted-3-6-september-2018-prac-meeting_en-0.pdf
23 Ipilimumab: Myositis. WHO Drug Information. 2018;32(1):22. https://www.who.int/medicines/publications/druginforma-tion/issues/WHO_DI_32-1.pdf
24 PRAC recommendations on signals. Adopted at the 14-17 May 2018 PRAC meeting (EMA/PRAC/287231/2018). EMA; 2018. https://www.ema.europa.eu/en/documents/prac-recommendation/prac-recommendations-signals-adopted-14-17-may-2018-prac-meeting_en.pdf
Е.В. Шубникова E.V. Shubnikova
и онкогенных механизмах, включая рецепторы фактора роста фибробластов 1, 2, 3 и 4 типов (FGFR1, 2, 3 и 4), альфа-рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFRa), а также рецепторы тирозинкиназ KIT и RET. Применяется при лечении прогрессирующего дифференцированного рака щитовидной железы, рефрактерного к радиоактивному йоду.
В июне 2018 г. FDA на основании результатов пострегистрационных исследований приняло решение о дополнении инструкций по медицинскому применению ЛС, содержащих ленватиниб, информацией о риске развития осложнений при заживлении ран25.
Пациентам, принимающим ленватиниб, рекомендовано предупреждать врача о запланированных операциях из-за возможного развития осложнений при заживлении ран. Следует прекратить прием лен-ватиниба за 6 дней до планируемой операции.
В разделе «Regulatory Matters» журнала «WHO Pharmaceuticals Newsletter» (№ 1, 2018) опубликованы сведения о том, что в 2018 г. регуляторный орган Японии (MHLW/PMDA) на основании результатов пострегистрационных исследований принял решение о дополнении инструкций по медицинскому применению ЛС, содержащих ленватиниб, информацией о риске развития острого холецистита26.
Метотрексат — противоопухолевый цитостатиче-ский препарат. Подавляет дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз. К действию препарата высокочувствительны быстро пролиферирующие клетки злокачественных опухолей, костного мозга, эмбриональные клетки, клетки слизистой оболочки кишечника, мочевого пузыря и полости рта. Применяют для лечения острого лимфо- и миелобластного лейкоза, миелом-ной болезни, лимфомы, трофобластических опухолей, грибовидного микоза, псориаза, ревматоидного артрита, рассеянного склероза.
В апреле 2018 г. PRAC/EMA приступил к анализу рисков, связанных с ошибками при дозировании ме-тотрексата27. При терапии воспалительных заболеваний препарат следует принимать один раз в неделю, однако для лечения рака используется более высокая доза, и препарат применяется чаще. В результате пациенты с воспалительными заболеваниями совершают ошибки в дозировании, принимая препарат
ежедневно, вместо того чтобы принимать его еженедельно. В некоторых случаях это приводит к тяжелым последствиям — вплоть до летального исхода.
В ряде стран ЕС для снижения ошибок при дозировании метотрексата используются, в том числе, визуальные напоминания на упаковках препарата. Тем не менее по-прежнему фиксируются случаи возникновения у пациентов серьезных неблагоприятных реакций, в том числе с летальным исходом. В связи с этим регуляторный орган Испании (Spanish Agency for Medicines and Health Products) обратился к PRAC с просьбой продолжить расследование причин ошибок дозирования препарата для принятия мер по их предотвращению.
Рамуцирумаб — противоопухолевое средство на основе моноклонального антитела, относящегося к классу IgG1, которое специфически связывается с рецептором 2-го типа фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и блокирует связывание рецептора 2-го типа VEGF с лигандами VEGF-A, VEGF-C и VEGF-D. Рецептор 2-го типа VEGF является ключевым медиатором ангиогенеза, индуцируемого VEGF. В результате рамуцирумаб ингибиру-ет лигандстимулированную активацию рецептора 2-го типа VEGF и компонентов его нисходящего сигнального каскада, в том числе митогенактиви-руемых протеинкиназ p44/p42, нейтрализуя ли-гандиндуцированную пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток человека, и тем самым прекращает процесс ангиогенеза опухоли. В итоге нарушается питание опухоли, прекращается процесс деления раковых клеток. Применяется для лечения рака желудка, местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого и метастатического колоректального рака.
В ноябре 2018 г. FDA на основании результатов пострегистрационных исследований приняло решение о дополнении инструкций по медицинскому применению ЛС, содержащих рамуцирумаб, информацией о риске развития тромботической микроангиопатии и гемангиомы28.
Информацию подготовили эксперты Управления экспертизы безопасности лекарственных средств ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России Шубникова Е.В., Дармостукова М.А., Букатина Т.М., Каперко Д.А., Вельц Н.Ю., Казаков А.С., Снегирева И.И., Журавлева Е.О., Кутехова Г.В., Терешкина Н.В, Бовина Е.М.
25 LENVIMA (NDA-206947) (LENVATINIB MESYLATE) Safety-related Labeling Changes Approved by FDA Center for Drug Evaluation and Research (CDER). 06/06/2018 (SUPPL-8). FDA; 2018. https://www.accessdata.fda. gov/scripts/cder/safetylabelingchanges/index.cfm?event=searchdetail.page&DrugNameID=159
26 Lenvatinib. Risk of acute cholecystitis. WHO Pharmaceuticals Newsletter. 2018;(1). https://apps.who.int/iris/bit-stream/handle/10665/272295/WPN-2018-01-eng.pdf?ua=1
27 EMA reviewing risk of dosing errors with methotrexate. Press release 13/04/2018. Review prompted by continued reports of overdose. EMA; 2018. https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-reviewing-risk-dosing-errors-methotrexate
28 CYRAMZA (BLA-125477) (RAMUCIRUMAB) Safety-related Labeling Changes Approved by FDA Center for Drug Evaluation and Research (CDER). 11/26/2018 (SUPPL-31). FDA; 2018. https://www.accessdata.fda. gov/scripts/cder/safetylabelingchanges/index.cfm?event=searchdetail.page&DrugNameID=1652
