CC BY
86Анафилаксия: от экспериментальных исследований Рише к современным клиническим руководствам
Астафьева Н. Г., Гамова И. В., Горячкина Л. А., Кобзев Д. Ю., Удовиченко Е. Н., Перфилова И. А.
Анафилаксия является одним из самых тяжелых жизнеугрожающих клинических синдромов, встречающимся в практике врача любой специальности. В связи с быстрым развитием симптомов и необходимостью оказания немедленной помощи врачи и пациенты должны обладать практическими знаниями для диагностики, лечения и профилактики анафилаксии. В число важнейших фармакологических препаратов входит Адреналин (эпинефрин). В целях предотвращения затяжной фазы анафилаксии могут использоваться ГКС, но они малоэффективны у пациентов с острой фазой. При легких проявлениях анафилаксии без гипотензии и в случаях заболевания, обусловленных неиммунным высвобождением гистамина, могут быть полезными Hj-антигистамины.
Пациенты с анафилактическим эпизодом должны наблюдаться в стационаре не менее 2-7 суток. Лицам, перенесшим анафилаксию, выдается индивидуальный план наблюдения, лечения и предотвращения повторных эпизодов. Ключевые слова: анафилаксия, Адреналин, план ведения, профилактика.
Anaphylaxis: from Richet's Experimental Studies to Current Clinical Guidelines
N. G. Astaf'eva, I. V. Gamova, L. A. Goryachkina, D. Yu. Kobzev, E. N. Udovichenko, I. A. Perf'lova
Anaphylaxis is one of the most severe Life-threatening clinical syndromes. AH physicians, regardless of their specialties, may encounter it in their practices. Because this condition's symptoms develop so rapidly and patients require immediate help, patients and doctors should have the necessary practical skills to prevent, identify, and treat anaphylaxis. Adrenalin (epinephrine) is one of the most important pharmacological treatments. Corticosteroids may be used to prevent protracted anaphylaxis, but in acute cases they are of little help. Non-hypertensive patients with mild symptoms may benefit from Hj-antihistamines. These drugs may also be effective when anaphylaxis is caused by non-immune histamine release.
Patients with anaphylactic episodes should be hospitalized and monitored for at least 2-7 days. People who have had anaphylaxis should be given an individually tailored follow-up schedule and a treatment and relapse-prevention plan. Keywords: anaphylaxis, adrenalin, management plan, prevention.
Термин «анафилаксия» (греч. ^афи^а^а — беззащитность) был предложен французскими физиологами Шарлем Рише (Charles Robert Richet) и Полем Портье (Paul Jones Portier). Ученые, работая в морской экспедиции, организованной меценатом и естествоиспытателем князем Монако Альбертом Шарлем Оноре Гримальди, искали противоядие от смертельных ожогов, получаемых при контакте с одним из видов морских анемонов (Physalia physalis, или португальский кораблик). В ходе демонстрации защитных свойств антисыворотки к токсину морского анемона произошло непредвиденное событие: при ее повторном введении собаке «на кончике иглы» наступила гибель животного, ранее хорошо переносившего введение значительно больших доз антисыворотки. После предварительных опытов Ш. Рише вернулся во Францию, где продолжил сравнительное исследование яда морских анемонов. Ученый продемонстрировал явления пассивной анафилаксии и анафилаксии in vitro и впоследствии опубликовал труд «Anaphylaxis». В 1913 г., в знак признания его работ по анафилаксии, Ш. Рише был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине. В Нобелевской лекции Ш. Рише указал, что, хотя анафилаксия и является «несчастным случаем для отдельного индивидуума», она «необходима для вида в целом... [так как]... предохраняет вид от кровосмешения».
Анафилаксия и на сегодняшний день является сложнейшей междисциплинарной проблемой, поскольку пациент с ней может встретиться в практике врача любой специальности, не уточнена информация о частоте анафилаксии, наступление события и тяжесть реакций трудно прогнозировать, в спасении больного решающую роль играет фактор времени. Для улучшения результатов лечения и снижения риска рецидивов у лиц с анамнезом анафилаксии на национальном
и международном уровнях разрабатываются современные руководства, на которые следует опираться в клинической практике [1, 3, 4, 38].
Определение
Анафилаксия — это тяжелая жизнеугрожающая генерализованная или системная реакция гиперчувствительности. Она является наиболее тяжелой формой аллергических реакций и относится к неотложным медицинским состояниям.
Анафилаксия часто обусловливается аллергическими механизмами — обычно IgE. Кроме этого, наблюдается аллергическая (иммунологическая) не-1дЕ-обусловленная анафилаксия, в формировании которой принимают участие IgG, иммунные комплексы (ИК). Возможны также неаллергические анафилактические реакции (ранее называвшиеся анафилактоидными, псевдоаллергическими реакциями), которые чаще бывают у взрослых.
В соответствии с современной номенклатурой аллергических реакций, Всемирная организация аллергии (World Allergy Organisation, WAO) предлагает использовать для описания иммуноопосредованных реакций с вовлечением IgE, IgG или ИК термин «аллергическая анафилаксия», а в отношении реакций с участием неиммунных механизмов — термин «неаллергическая анафилаксия». Термины «анафилак-тоидный» и «псевдоаллергический» в настоящее время не рекомендуются. Принципы диагностики и оказания медицинской помощи пациентам с аллергической и неаллергической анафилаксией аналогичны [22, 29, 34, 35].
Патогенез
Механизмы развития анафилаксии достаточно сложны, поскольку в них вовлекаются разнообразные клетки, которые активируются при участии иммунных и неиммунных стимулов. Чаще всего аллергическая анафилаксия индуцируется
такими аллергенами, как пищевые продукты (арахис, морепродукты, молоко, яйца), лекарственные препараты (пени-циллины, цефалоспорины и другие р-лактамные антибиотики), яды жалящих перепончатокрылых насекомых, латекс и др. [5]. При повторном контакте с сенсибилизированным организмом эти аллергены приводят к «сшиванию» рядом расположенных молекул IgE. Основными клетками-мишенями для фиксации IgE являются тучные клетки и базофилы, имеющие на своей поверхности высокоаффинные рецепторы для иммуноглобулинов этого класса.
Важную роль в развитии аллергической анафилаксии могут играть ИК IgG + антиген, реже IgA, IgM, с участием которых происходит активация комплемента и свертывающей системы крови. Такой механизм анафилаксии наблюдается, например, у пациентов, принимающих нефракциони-рованный гепарин, контаминированный сульфатированным хондроитина сульфатом (OverSulfated Chondroitin Sulfate (OSCS) contaminated heparin) [2, 4].
Неиммунные триггеры (физическая нагрузка, холодный воздух, опиаты) способны запускать активацию клеток без участия антител или ИК [23, 26].
При активации тучных клеток и базофилов высвобождается более 100 химических медиаторов анафилаксии: в первую очередь предсуществующие и находящиеся в гранулах гистамин, триптаза, карбоксипептидаза А3, химаза, протео-гликаны. Вследствие активации фосфолипазы А2, циклоок-сигеназы и липоксигеназы появляются продукты метаболизма арахидоновой кислоты, в том числе простагландины, лейкотриены; синтезируется фактор активации тромбоцитов. Синтезируются и высвобождаются цитокины и хемокины, включая IL-6, недавно описанный регуляторный IL-33 из семейства IL-1 и TNF-a, который является одновременно медиатором поздней фазы и преформированным медиатором [37]. В IgG-опосредованной анафилаксии важная роль отводится базофилам и их медиаторам [4].
Существенное значение имеют рецепторы, сопряженные с G-белками (G-Protein-Coupled Receptors, GPCRs), с которыми связаны процессы передачи внеклеточных сигналов через клеточную мембрану путем специфического распознавания и связывания разнообразных по химической структуре лигандов, включая фотоны (световые стимулы), ионы, нейротрансмит-теры, пептиды. Эти рецепторы вовлекаются в регуляцию и выполнение важных физиологических и патофизиологических процессов. Активация таких субъединиц, как Ga Gq/11-белок, сопровождается активацией фосфолипазы С и, соответственно, гидролизом мембранных инозитфосфолипидов, что приводит к накоплению инозитолтрифосфата, высвобождению диацилглицерола, активации протеинкиназы С, высвобождению ионов Са2+ и активации функции клетки. Повышение проницаемости эндотелиального барьера посредством Gq/GH-обусловленного сигнала рассматривается как важный фактор развития анафилаксии и вовлечения в процесс разных органов и систем. Значимость генетических основ регуляции сигнальных процессов хорошо изучена на модели анафилаксии у мышей; возможно, что генетическая регуляция сигнального пути активации тучных клеток имеет решающее значение и для развития анафилаксии у человека [34].
Диагностика
В связи с вовлечением в процесс развития анафилаксии разных механизмов, органов и систем единого критерия,
который обеспечивал бы 100-процентную чувствительность и специфичность диагноза, не существует (в первые часы после аллергической реакции у пациентов могут повышаться уровни гистамина и сывороточной триптазы; триптаза не является специфическим маркером анафилаксии: ее уровень может использоваться также для оценки системного мастоцитоза).
Диагноз анафилаксии базируется на данных анамнеза, сведениях о времени, прошедшем от начала экспозиции причинного фактора до развития симптомов, характере симптоматики [8, 15]. Вероятность анафилаксии очень высока, если имеется любой из трех нижеследующих диагностических критериев [22, 38].
1. Острое начало болезни (за период от нескольких минут до нескольких часов) с вовлечением кожи, слизистых оболочек или и того и другого (например, генерализованная волдырная сыпь, зуд, покраснение, отек губ, языка, язычка) и по крайней мере один из признаков:
a) дыхательные расстройства (например, одышка, брон-хоспазм, стридор, гипоксия);
b) сердечно-сосудистые расстройства (например, гипотония, коллапс).
2. Два признака или более, которые появляются быстро (за период от нескольких минут до нескольких часов) после экспозиции вероятного аллергена:
a) вовлечение кожи или слизистой оболочки (например, генерализованные волдыри, зуд, покраснение, отек);
b) дыхательные расстройства (например, одышка, брон-хоспазм, стридор, гипоксия);
c) сердечно-сосудистые расстройства (например, гипотония, коллапс);
d) персистирующие гастроинтестинальные симптомы (например, спастическая абдоминальная боль, рвота).
3. Гипотония, которая развивается быстро (за период от нескольких минут до нескольких часов) после экспозиции вероятного аллергена:
a) у взрослых отмечается снижение систолического давления ниже 90 мм рт. ст. или более чем на 30% от индивидуального персонального значения;
b) у детей гипотония определяется при систолическом кровяном давлении:
• ниже 70 мм рт. ст. — от 1 месяца до 1 года;
• ниже 70 мм рт. ст. + удвоенный возраст — от 1 года до 10 лет;
• ниже 90 мм рт. ст. — от 11 до 17 лет.
Симптомы и клинические признаки анафилаксии
Клинически анафилаксия представляет тяжелый системный синдром с развитием респираторных и/или кардиовас-кулярных симптомов, таких как стридор, свистящее дыхание или гипотензия. В отсутствие лечения реакция может быстро прогрессировать с увеличением тяжести клинических проявлений, вплоть до фатального исхода. Симптомы, как правило, развиваются в первые 5-30 минут после экспозиции аллергена или триггера. 1дЕ-зависимая анафилактическая реакция обычно начинается в течение 2 часов, при приеме пищевых продуктов — в течение 30 минут, при введении лекарств и ужалениях насекомых — в период менее 30 минут. Чем быстрее начало, тем серьезнее реакция и прогноз.
Самым частым (> 90%) клиническим признаком являются изменения со стороны кожи. Симптомы со стороны кожи, слизистой рта и горла отмечаются пациентом в первую очередь. Кожная симптоматика особенно характерна для анафилаксии у детей. Зуд, прежде всего ладоней, стоп, головы, может быть ранним признаком развивающейся анафилаксии. Однако необходимо отметить, что нарастание анафилаксии может наблюдаться и в отсутствие кожных проявлений.
Респираторные симптомы наблюдаются у 40-70% пациентов; гастроинтестинальные симптомы — приблизительно у 30%; вовлечение сердца и сосудистой системы — у 1045%; ЦНС — у 10-15%; шок — примерно у 10% пациентов.
Другие ранние признаки анафилаксии: острая ринорея, внезапное начало, зуд глаз и носа. Они должны учитываться при оценке шкалы тяжести анафилаксии и принятии решения о введении Адреналина (эпинефрина) [25, 30, 33].
Симптомы и признаки серьезных и настораживающих реакций
Особо настораживающие симптомы анафилаксии:
• бронхоспазм, свистящее дыхание;
• нарушения проходимости верхних дыхательных путей вследствие ангиоотека гортани: стридор, дисфония, афония или респираторный дистресс, — которые свидетельствуют о серьезности реакции и требуют от клинициста быть готовым к оказанию немедленной помощи;
• изменение артериального давления (у детей гипотен-зия и шок не относятся к типичным ранним проявлениям анафилаксии);
• чувство изменения сознания, ощущение страха или потеря сознания, часто сопровождающие гипотонию;
• гастроинтестинальные симптомы: острая боль в животе из-за спазмов кишечника, ассоциированная с рвотой и диареей, может быть клиническим проявлением тяжелой анафилаксии;
• появление признаков острого инфаркта миокарда, аритмии.
Сердце при анафилаксии нередко становится шоковым органом. В здоровом человеческом сердце тучные клетки обнаруживаются во всем миокарде и в интиме коронарных артерий. У пациентов с ишемической болезнью сердца тучные клетки находятся в ткани атеросклеротических бляшек (где они вносят свой вклад в развитие атероге-неза). Изолированные тучные клетки сердечной мышцы пациентов, подвергавшихся трансплантации сердца, имеют на своей поверхности высокоаффинные рецепторы для IgE ^eR1) и С5а-компонента комплемента. Активация тучных клеток человеческого сердца (Human Heart Mast Cells, HHMC) в пробирке с анти-IgE или анти-FсeRl приводит к их дегрануляции и индуцирует высвобождение предсущест-вующих медиаторов (гистамин, триптаза, химаза, ренин), запускает синтез лейкотриена C4 (около 18 нг/106 клеток) и простагландина D2 (около 18 нг/106 клеток). Данные медиаторы приводят к спазму коронарных артерий. По этим причинам анафилаксия может проявить субклиническую ишемическую болезнь сердца, несостоятельность коронарных артерий. Таким образом, даже у пациентов, не получавших противошоковые инъекции Адреналина, при анафилаксии возможно развитие острого инфаркта миокарда, аритмии [4, 34].
Факторы риска развития анафилаксии
Существует широкий спектр факторов, влияющих на развитие анафилаксии и тяжесть реакций.
Возраст
Ранний возраст может быть причиной плохого распознавания анафилаксии, поскольку дети не в состоянии описать свои симптомы, а многие клинические признаки анафилаксии могут встречаться и у здоровых детей (например, покраснение кожи и осиплость голоса после крика и плача; срыгивание и отрыжка, жидкий стул после еды; отсутствие контроля над сфинктерами и непроизвольное опорожнение кишечника).
У подростков и лиц молодого возраста повышается риск развития пищевой анафилаксии в связи с нежеланием выполнять элиминационную диету, исключающую «любимые» продукты, и отказом от инъекций Адреналина для самопомощи [14, 23].
Детородный возраст у женщин и период беременности не рассматриваются как опасные в отношении развития анафилаксии, однако при возникновении анафилаксии у матери и плода высок риск летального исхода и стойкого нарушения функций ЦНС. Потенциальные причины анафилаксии у беременных аналогичны таковым у небеременных. В то же время в период гестации и при родах возрастает вероятность применения высокоаллергенных р-лактам-ных антибиотиков (для профилактики р-стрептококковой инфекции у младенцев и лечения других бактериальных инфекций).
Лица пожилого возраста подвергаются повышенному риску смертельной анафилаксии из-за сопутствующей патологии, особенно хронических заболеваний респираторной (астма и ХОБЛ) и сердечно-сосудистой систем, использования для повседневной терапии широкого спектра лекарственных препаратов (Р-блокаторы, в том числе в виде глазных капель для лечения глаукомы; ингибиторы АПФ).
Сопутствующая патология
Предикторами более тяжелого течения анафилаксии являются атопия, сочетание аллергического ринита и экземы и, особенно, наличие астмы (почти все фатальные случаи анафилаксии зарегистрированы у детей с астмой, прежде всего при пищевой аллергии).
Сопутствующие заболевания, при которых нарушен контакт пациента с медперсоналом (заболевания органов чувств, нарушения зрения, слуха, неврологические и психические расстройства, аутизм и т. п.), ухудшают распознавание триггеров и симптомов анафилаксии. С повышенным риском развития тяжелой, угрожающей жизни или фатальной анафилаксии связаны также мастоцитоз, пролиферативные процессы, недостаточность надпочечников.
Виды аллергенов и предшествующая лекарственная терапия
Яды перепончатокрылых насекомых чаще, чем другие аллергены, индуцируют развитие фатальной анафилаксии [25]. Фатальные анафилактические реакции могут возникать при употреблении в пищу определенных продуктов (арахис, морепродукты и др.). Сочетание пищевой аллергии с астмой усугубляет тяжесть анафилаксии. Наряду с тем, что астма — чувствительный маркер тяжести анафилаксии, фатальное течение анафилактических реакций может быть и у лиц (особенно детей) с пищевой аллергией без астмы [17, 28].
Прием таких лекарственных препаратов, как нейролептики, Н1-антигистаминные препараты первого поколения (димедрол, хлорфенирамин и др.), а также употребление алкоголя потенциально могут рассматриваться как факторы, препятствующие лечению анафилаксии [16, 23].
В качестве дополнительного фактора риска следует рассматривать предшествующие анафилактические реакции, тяжесть которых может в последующем нарастать. У некоторых пациентов тяжелая или фатальная анафилаксия может быть связана с дефектами в деградации медиаторов и внутриклеточных сигнальных путей. Например, при анафилаксии, вызванной ужалением перепончатокрылых, выявлена выраженная ассоциация с повышенным базисным уровнем триптазы в сыворотке крови. У отдельных пациентов могут быть исходно высокий уровень гистамина в плазме или низкая активность АПФ в сыворотке, сниженная активность ацетилгидролазы фактора активации тромбоцитов [4].
Действие многих факторов не подвергалось систематическому изучению, но они также способны повлиять на эпизоды анафилаксии. К числу таких факторов относятся физическая нагрузка, воздействие экстремальных температур или влажности, чувство недомогания, острые инфекции (например, инфекции верхних дыхательных путей), эмоциональный стресс, менструация (предменструальная и овуля-торная фазы), прием этанола или НПВП и др. [30, 34, 36].
У каждого пациента следует оценивать все факторы риска.
Оценка тяжести анафилаксии
Тяжесть анафилаксии определяется с учетом совокупности симптомов (табл.).
Дифференциальный диагноз
Клинически сходные с анафилаксией симптомы могут наблюдаться при таких частых заболеваниях и состояниях.
как острая генерализованная крапивница, бронхиальная астма, обморочные состояния (потеря сознания при вазова-гальных обмороках наблюдается после болезненных инъекций, нервно-психического напряжения и не сопровождается падением артериального давления, отмечается брадикардия), паническая атака (необъяснимый и мучительный для больного приступ тяжелой тревоги, сопровождаемый страхом, в сочетании с различными вегетативными, соматическими симптомами) или аспирация инородного тела (особенно в педиатрии) [4, 34, 38].
Может потребоваться дифференциальная диагностика с так называемым синдромом ресторана (побочные эффекты после употребления пищи, которая содержит усилитель вкуса глутамат натрия, обусловливающий появление головной боли, миалгии, эозинофилии, или сульфиты, провоцирующие бронхоспазм вследствие образования такого ирританта, как SO2). Некоторые рыбы семейства скумбриевых (Scombridae), например тунец, макрель, скумбрия и т. п., хранящиеся при повышенной температуре, накапливают гистамин, который образуется из мышечного гистидина [30, 33, 42]. Гистаминовое отравление рыбой, или Scom-broidosis, в отличие от анафилаксии, характеризуется наличием более одного пострадавшего после употребления рыбы.
Повышение эндогенного гистамина, которое встречается при системном мастоцитозе, базофильной лейкемии, эхи-нококкозе, может мимикрировать симптомы анафилаксии. Дифференциальной диагностики требуют также синдромы с «приливами» (перименопаузальные, карциноидные, вегетативная эпилепсия, тиреоидная медуллярная карцинома).
Неорганические заболевания значительно реже являются поводом для дифференциальной диагностики. К ним относятся дисфункция голосовых связок и синдром Мюнхгаузена (симулятивное расстройство, при котором человек симу-
Оценка тяжести клинических проявлений анафилаксии Таблица
Степень Симптомы
тяжести кожные гастроинтестинальные респираторные сердечнососудистые со стороны ЦНС
Легкая Острый зуд глаз, носоглотки или генерализованный, крапивница, ангиоотеки Зуд во рту, легкий отек губ, тошнота, легкая боль в животе Заложенность или чихание, ринорея, зуд в горле, свистящее дыхание Тахикардия Изменение активности и беспокойство
Средняя Любые проявления из вышеперечисленных Любые проявления из вышеперечисленных, выраженная боль в животе, диарея, повторяющаяся рвота Любые проявления из вышеперечисленных, огрубение голоса, трудность при глотании, диспноэ Тахикардия Головокружение, ощущение приближающейся смерти
Тяжелая Любые проявления из вышеперечисленных Любые проявления из вышеперечисленных Любые проявления из вышеперечисленных, цианоз или сатурация более 92%, остановка дыхания Гипотензия и/или коллапс, тяжелая брадикардия и/или остановка сердца Спутанность и потеря сознания
лирует, преувеличивает или искусственно вызывает у себя симптомы болезни, чтобы подвергнуться медицинскому обследованию, лечению, госпитализации, хирургическому вмешательству и т. п.).
Совокупность клинических и анамнестических данных позволяет отличить анафилактический шок от других патогенетических форм шока (гиповолемический, кардиогенный, перераспределительный, септический или другой, например повреждение спинного мозга).
Тщательный анализ клинических проявлений и их взаимосвязи с экспозицией аллергена или триггера дает возможность провести дифференциальную диагностику между анафилаксией и неаллергическим ангиоотеком, урти-карным васкулитом, гипер-IgE-синдромом с крапивницей, прогестероновой гиперчувствительностью, феохромоци-томой, синдромом «красного человека», синдромом повышенной капиллярной проницаемости, кардиоваскулярными и неврологическими синдромами. Так, инфаркт миокарда сопровождается болью за грудиной с иррадиацией в нижнюю челюсть, левую руку и т. д.; одышка при нем нарастает медленнее и обусловливается левожелудочко-вой недостаточностью. При инсульте, цереброваскулярных расстройствах, истерии отсутствуют цианоз, дыхательная недостаточность и артериальная гипотония; преобладают жалобы на покалывание и жжение, в то время как зуд не характерен; возможна симуляция у больных, перенесших анафилактический шок [1, 2, 11, 27].
Медицинская помощь при анафилаксии
Адреналин, Н1- и Н2-антигистаминные препараты и глю-кокортикоиды применяли у больных с анафилаксией до введения в практику рандомизированных контролируемых испытаний и до эпохи доказательной медицины. На сегодняшний день для фармакотерапевтических вмешательств при анафилаксии нет рандомизированных контролируемых исследований, которые отвечали бы стандартам доказательной медицины. В целях совершенствования базы фактических данных и обоснованного выбора терапии, возможно, в недалеком будущем удастся провести рандомизированные плацебо-контролируемые клинические испытания с Н1- и Н2-антигистаминными препаратами и глюкокортико-идами. Однако по этическим причинам ни сейчас, ни в ближайшем будущем невозможно проведение плацебо-контро-лируемых испытаний Адреналина при анафилаксии [34].
Международные и национальные клинические рекомендации базируются на систематических обзорах документов и опубликованных данных по текущим терапевтическим вмешательствам, анализе клинического опыта, мнениях экспертов и консенсусе, а также на изучении клинико-эпидемиоло-гических сведений, показателей смертности и экспериментальных данных. Пока нет оснований говорить о появлении новых фармакологических препаратов для лечения острых эпизодов анафилаксии. Эксперты высказывают единую точку зрения о том, что доказательная база для безотлагательной инъекции Адреналина сильнее, чем базы данных для использования других лекарственных средств при анафилаксии, и подчеркивают фундаментальное значение Адреналина как средства неотложной помощи больным анафилаксией (хотя имеются некоторые расхождения в выборе начальной дозы и способе введения). Несмотря на то что Адреналин не решает проблемы долговременного контроля и лечения
анафилаксии, по сути, он является единственным лекарством, которое повсеместно доступно для лечения анафилаксии во всех странах мира [9, 10, 12, 20].
Медицинская помощь при анафилаксии включает два компонента:
• лечение остро возникших эпизодов;
• выполнение мероприятий, направленных на предотвращение повторных анафилактических реакций.
Лечение острых эпизодов
Необходимо быстро оценить состояние воздухоносных путей, дыхание, кровообращение, сознание.
При лечении острых эпизодов анафилаксии скорость оказания помощи является критическим фактором (уровень доказательности — Evidence A) [40]. Препарат выбора — Адреналин, все остальные средства составляют вспомогательную терапию (уровень доказательности — Evidence A). Для введения Адреналина оптимально использовать ауто-инъекторы (ЭпиПен, Ана-Кит, Твинжект) [18, 24, 31]. К сожалению, в России они не зарегистрированы, поэтому вместо аутоинъекторов Адреналина пациентам надлежит иметь шприц и ампульный раствор препарата.
Врач должен рекомендовать Адреналин:
• лицам с анафилаксией, манифестирующей респираторными и кардиоваскулярными симптомами;
• лицам с астмой, постоянно получающим противоаст-матическую терапию, с эпизодами анафилаксии в анамнезе;
• индивидуально — пациентам с анафилаксией, проявляющейся гастроинтестинальными симптомами;
• больным идиопатической анафилаксией;
• пациентам с анафилаксией, вызванной физической нагрузкой.
Относительные показания для назначения Адреналина:
• реакция на следовые количества какого-либо пищевого продукта;
• любая аллергическая реакция на арахис или орехи в анамнезе;
• наличие в анамнезе предположительно анафилаксии в случае проживания пациента в отдаленном от больницы районе;
• пищевая аллергия у подростков.
Всегда надо помнить, что Адреналин — это жизнеспаса-ющая инъекция при анафилаксии. Противопоказаний к применению Адреналина для лечения анафилаксии практически нет. Необходима определенная осторожность при назначении препарата лицам с тахиаритмией, кардиомиопатией при пищевой анафилаксии. Сами пациенты, а также родители детей с анафилаксией должны использовать Адреналин в соответствии с предписанием врача [3, 7, 13]. Однако в настоящее время многие не имеют Адреналин и не умеют делать инъекции.
Для введения Адреналина можно использовать разные способы. Предпочтительным является в/м введение в передне-латеральную поверхность бедра (1 : 1000, 1 мг/мл, доза 0,01 мл/кг, максимальная разовая доза 0,5 мг для взрослых, 0,3 мг для детей; возможен повтор каждые 515 минут). В/м введение обеспечивает высокую и быструю биодоступность препарата с пиком концентрации через 10 минут, лучший профиль безопасности, более продолжительный эффект по сравнению с в/в введением. После
инъекции Адреналина больным нельзя сразу садиться или вставать, так как это может приводить к синдрому пустой нижней полой вены/синдрому пустого желудочка и внезапной смерти.
В/в введение целесообразно лицам с тяжелой анафилаксией, не ответившим на в/м инъекцию, или при сердечнососудистом коллапсе (доза 0,1 мкг/кг/мин.). Инфузия проводится на фоне мониторинга сердечной деятельности (надо помнить о возможности развития гипертензивного криза или желудочковой аритмии).
Ингаляционный путь неэффективен в воздействии на системные проявления, но может оказаться полезным в случаях отека слизистой полости рта и ангиоотека верхних дыхательных путей при распылении через небулайзер.
В случае невозможности осуществить в/в инфузию используется введение под язык или внутрикостное (в/к) введение (специальным шприцем). В/к доступ признается в качестве значимого дополнения у взрослых, а также в педиатрической практике для переливания жидкости и введения медикаментов. Показания для в/к введения основываются на потребности в неотложном сосудистом доступе в ситуациях, когда установка периферического в/в доступа была безуспешной в течение 90 секунд или на протяжении 3 попыток, а задержка с обеспечением необходимого лечения подвергает опасности жизнь пациента. Традиционно местами для в/к инфузии у детей являются проксимальный или дистальный отдел большеберцовой кости, дистальный отдел бедренной кости. У взрослых наиболее часто рекомендуется введение в грудину или большеберцовую кость.
Другие назначения
Для лечения эпизодов острой анафилаксии рекомендуется кислород (через маску) со скоростью подачи 6-8 л/мин.
Если после инъекции Адреналина сохраняется гипотензия, то требуется замещение жидкости: введение коллоидных и кристаллоидных растворов для восстановления объема циркулирующей крови. Дети должны получать их в дозе 30 мл/кг в течение первого часа.
Кортикостероиды не рассматриваются как препараты первой линии для лечения анафилаксии. Эффект кортико-стероидов наступает не очень быстро, не получено достаточных доказательств их эффективности в уменьшении риска развития поздней фазы. Для в/в введения может использоваться гидрокортизон или метилпреднизолона ацетат. В целях предупреждения длительной и двухфазной анафилаксии рекомендуется в/в введение 1,0-2,0 мг/кг метилпреднизолона каждые 6 часов. Недостаточность доказательной базы для лечения острых эпизодов анафилаксии кортикостероидами и неполучение убедительных аргументов как за, так и против их использования не означают, что препараты этой группы должны быть исключены из клинических рекомендаций по ведению больных анафилаксией [9, 21, 32, 35].
Как дополнительная терапия бронхоспазма, связанного с анафилаксией, могут быть полезными р2-агонисты, ингалируемые с помощью спейсера или через небулайзер. Однако их доставка может быть нарушена при острой бронхообструкции, поэтому системное введение Адреналина в любом случае считается первой линией терапии.
Н1-блокаторы бывают полезными при раннем назначении и легких проявлениях аллергических реакций после экспозиции аллергена. Тем не менее нет никаких доказательств их эффективности при анафилаксии (уровень доказательности — Evidence B) [33, 35, 38]. Их использование в основном базируется на клинических наблюдениях (уровень доказательности — Evidence D) и никогда не должно приводить к отсрочке введения Адреналина. Предпочтение отдается антигистаминным препаратам с быстрым началом и продолжительным действием, без седативного эффекта, в лекарственных формах сиропов, растворов. Для в/в введения пригодны только антигистамины первого поколения: дифенгидрамин и хлоропирамин. Дифенгидрамин вводится в дозе 1,25 мг/кг, разовая доза для детей не более 50 мг, максимальная суточная доза для взрослых составляет 400 мг, для детей — 200 мг. Одновременно с Н1- могут вводиться Н2-антагонисты: ранитидин (50 мг у взрослых, 12,5-50 мг (1 мг/кг) у детей в 20 мл 5% раствора глюкозы, вводить в/в медленно не менее 5 минут) или циметидин (4 мг/кг для взрослых).
Глюкагон обязательно вводится пациентам, получающим Р-блокаторы: 1-5 мл болюсно, затем титруется.
У детей предложенные для взрослых варианты терапии Н2-антагонистами и глюкагоном изучены крайне недостаточно [38, 39].
Алгоритм оказания помощи при анафилаксии, содержащийся в большинстве клинических рекомендаций,
приводится ниже [6, 12, 27, 34, 38].
I. Немедленное вмешательство:
a) оценка проходимости воздухоносных путей (Airway), дыхания (Breathing), кровообращения (Circulation) и сознания (мнемотехнический алгоритм для англоязычных врачей — ABC);
b) назначение Адреналина в соответствующих дозах в/м каждые 5-15 минут — при необходимости, в зависимости от имеющихся симптомов анафилаксии, с учетом контроля клинических проявлений и симптомов и для предотвращения развития более тяжелых симптомов, таких как дыхательная недостаточность, гипотензия, шок и потеря сознания.
II. Возможные последующие меры в зависимости от ответа
на Адреналин:
a) перевод пациента в горизонтальное положение с опущенным головным концом кровати;
b) контроль дыхания (может возникнуть необходимость в интубировании или трахеотомии);
c) подача кислорода;
d) обеспечение венозного доступа;
e) в/в введение изотонического раствора хлорида натрия для восстановления объема циркулирующей крови.
III. Последующие вмешательства после инъекции Адреналина в соответствии с клиническими показаниями:
a) при необходимости дополнительные инфузии 0,1% раствора Адреналина (0,1-0,2 мг);
b) введение H1- и Н2-антигистаминных препаратов;
c) ингаляция через небулайзер Р2-агонистов (например, сальбутамола) в случае развития бронхоспазма, резистентного к Адреналину;
d) введение системных кортикостероидов;
e) рассмотреть целесообразность введения вазопрессо-ров (например, допамина);
f) рассмотреть целесообразность введения глюкагона для пациентов, принимающих р-блокаторы;
g) рассмотреть целесообразность введения атропина при симптоматической брадикардии;
h) решить вопрос о транспортировке в лечебное учреждение;
i) при кардиопульмональных нарушениях во время анафилаксии могут потребоваться дополнительные неотложные мероприятия (высокие дозы Адреналина, реанимационное пособие).
Доврачебная помощь при остро возникшей анафилаксии
Использование Р2-агонистов, антигистаминов и ГКС внутрь дискутируется, так как это может отсрочить жиз-неспасающую инъекцию Адреналина. Однако существует согласованная точка зрения по поводу того, что быстродействующие антигистамины per os должны быть назначены ребенку с острой аллергической реакцией независимо от прогноза ее тяжести. Оптимально подходят сиропы антигистаминов (легкий прием, быстрое поглощение и всасывание) [38, 39, 41].
Стратегии по предотвращению повторных эпизодов анафилаксии
• При ужалениях насекомых — аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) ядами.
• При проведении АСИТ — наблюдение за больным не менее 30 минут, не проводить АСИТ пациентам с плохо контролируемой астмой.
• При лекарственной анафилаксии — исключение лекарственных препаратов и сходных компонентов.
• При аллергии к латексу — исключение использования изделий из латекса (важно при проведении стоматологических и хирургических вмешательств), а также употребления продуктов, вызывающих перекрестные реакции (латексно-фруктовый синдром).
• Для профилактики пищевой аллергии необходимо требовать от производителей четкой маркировки компонентов, входящих в пищевые продукты.
• При анафилаксии, индуцированной физической нагрузкой, — рекомендовать больному не употреблять ассоциированные с анафилаксией продукты в течение 4 часов, предшествующих физической нагрузке, исключить продукты с перекрестной реактивностью, не заниматься спортом в одиночку.
Рекомендации по предотвращению анафилаксии у лиц группы риска включают:
• предписание по использованию Адреналина;
• обучение больных, родителей и окружения (инструкции по исключению аллергена, по распознаванию симптомов анафилаксии; регулярный тренинг по самоинъекциям Адреналина; ежегодный пересмотр рекомендаций; контроль за наличием набора для оказания неотложной помощи, индивидуального плана действий, плана действий для окружающих при развитии у ребенка (или взрослого пациента) анафилаксии).
Индивидуальные письменные планы должны содержать идентификационные данные, контактные телефоны, перечень опасных аллергенов. Копии планов должны быть у род-
ственников, медперсонала, для учащихся школ — у школьной администрации и медперсонала. Все инструкции должны быть написаны пошагово, понятным языком и содержать доступное описание признаков бронхоспазма. Важно, чтобы больные и их окружение, родители умели распознавать симптомы анафилаксии и были готовы к принятию необходимых мер. В истории болезни надлежит четко обосновывать диагноз с указанием проведенной дифференциальной диагностики и возможных факторов риска развития повторных эпизодов анафилаксии [16, 19, 22, 32].
Заключение
Анафилаксия является тяжелой жизнеугрожающей реакцией, основной механизм развития которой состоит в высвобождении медиаторов из тучных клеток и базо-филов с участием или без участия иммунных механизмов. Антитела, опосредующие анафилаксию, преимущественно относятся к изотипу IgE. Частые триггеры анафилаксии — пища, лекарства, латекс, ужаления насекомых, но возможна идиопатическая анафилаксия. Симптомы могут развиваться в первые минуты после контакта с аллергеном или провоцирующим агентом, реже бывают отсроченными, двухфазными или затяжными.
Лечение начинается с элиминации аллергена или триггера, и первая линия фармакотерапии — инъекция Адреналина. Адреналин — краеугольный камень терапии (уровень доказательности — Evidence A) и в больнице, и вне больничных учреждений (уровень доказательности — Evidence C). Другие методы лечения анафилаксии традиционно включают H1- и Н2-антигистамины и стероиды. В современных публикациях и систематических обзорах не представлены данные об эффективности этих методов в лечении анафилаксии, не продемонстрировано их влияние на уменьшение обструкции в верхних и нижних отделах дыхательных путей, желудочно-кишечных симптомов или шока. Стероиды вряд ли могут быть полезны в лечении острой анафилаксии, так как они характеризуются более поздним началом действия (эффект наступает через 4-6 часов). Считается, что стероиды играют роль в предотвращении поздней, отсроченной фазы анафилаксии, однако доказательств этого недостаточно.
В качестве индикаторов более высокого риска развития серьезной реакции рассматриваются предыдущие анафилактические реакции (уровень доказательности — Evidence B) и сосуществующая постоянная астма (уровень доказательности — Evidence D). У каждого пациента, имеющего в анамнезе аллергическую реакцию на пищу или другой аллерген, необходимо провести оценку риска, чтобы определить их роль в развитии анафилаксии, выделить факторы высокого риска (уровень доказательности — Evidence C) и исключить реакцию на малые количества аллергена, поступающего ингаляционным путем или при контактном воздействии (например, арахис или лесной орех). Важные компоненты помощи больным — образование и профилактика. Индивидуальный подход, обучение больных и их окружения, родителей предотвращают повторение эпизодов анафилаксии (уровень доказательности — Evidence C). Оценка факторов риска и выработка плана действий имеют решающее значение для лиц, проживающих в зонах, удаленных от ЛПУ, а также для подростков (уровень доказательности — Evidence D).
Литература
1. Аллергология и иммунология: Нац. руководство/ Под ред. Р. М. Хаитова, Н. И. Ильиной. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. С. 482-491.
2. Емельянов А. В. Анафилактический шок// Рос. аллергол. журн. (Прил.). 2005. 28 с.
3. Adrenaline (epinephrine) for the treatment of anaphylaxis with and without shock/ A. Sheikh [et al.] / Cochrane Database of Systematic Reviews. 2008. Iss. 4. Available from: http://www2. cochrane.org/reviews/en/ab006312.html
4. Anaphylaxis / J. Ring (ed.) // Chem. Immunol. Allergy. 2010. Vol. 95. P. 141-156.
5. Anaphylaxis epidemiology in patients with and patients without asthma: a United Kingdom database review/ A. Gonzalez-Perez [et al.]// J. Allergy Clin. Immunol. 2010. Vol. 125. № 5. P. 1098-1104.
6. Anaphylaxis in the emergency department: a paediatric perspective / A. Martelli [et al.] // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2008. Vol. 8. № 4. P. 321-329.
7. Bentley A. Adrenaline use in anaphylaxis: friend or foe?/ A. Bentley,
D. Luyt// Med. Online, 2006. Available from: http://priory.com/ med/adrenaline.htm
8. Broi U. D. Post-mortem diagnosis of anaphylaxis: A difficult task in forensic medicine/ U. D. Broi, C. Moreschi// Forensic Sci. Int. 2011. Vol. 204. № 1-3. P. 1-5.
9. Choo K. J. L. Glucocorticoids for the treatment of anaphylaxis/ K. J. L. Choo, F. E. R. Simons, A. Sheikh// Allergy. 2010. Vol. 65. № 10. P. 1205-1211.
10. Confusion about epinephrine dosing leading to iatrogenic overdose: a life-threatening problem with a potential solution / M. Kanwar [et al.] // Ann. Emerg. Med. 2010. Vol. 55. № 4. P. 341-344.
11. Diagnosing and managing common food allergies: a systematic review/ J. J. Chafen [et al.] // JAMA. 2010. Vol. 303. № 18. P. 1848-1856.
12. Emergency treatment of anaphylactic reactions — guidelines for healthcare providers / J. Soar [et al.] // Resuscitation (UK). 2008. Vol. 77. № 2. P. 157-169.
13. Epinephrine auto-injector use and demographics in a Veterans Administration population / A. Amirzadeh [et al.] // Allergy Asthma Proc. 2010. Vol. 31. № 4. P. 304-307.
14. Finkelman F. D. Peanut allergy and anaphylaxis // Curr. Opin. Immunol. 2010. Vol. 22. № 6. P. 783-788.
15. Fireman Ph. Atlas of allergies and clinical immunology. 3nd ed. Mosby. Elsevier, 2006. P. 65-79.
16. Fisher M. M. Follow-up after anaesthetic anaphylaxis / M. M. Fisher, K. Jones, M. Rose// Acta Anaesthesiol. Scand. 2011. Vol. 55. № 1. P. 99-103.
17. Food-induced anaphylaxis and repeated epinephrine treatments/
E. Oren [et al.] // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2007. Vol. 99. № 5. P. 429-432.
18. Frew A. J. What are the «ideal» features of an adrenaline (epinephrine) auto-injector in the treatment of anaphylaxis? // Allergy. 2011. Vol. 66. № 1. P. 15-24.
19. Kastner M. Gaps in anaphylaxis management at the level of physicians, patients, and the community: a systematic review of the literature/ M. Kastner, L. Harada, S. Waserman// Allergy. 2009. Vol. 65. № 4. P. 435-444.
20. Kemp S. F. Epinephrine: the drug of choice for anaphylaxis — a statement of the World Allergy Organization / S. F. Kemp, R. F. Lockey, F. E. R. Simons // WAOJ. 2008. Suppl. 2. P. 18-26.
21. Lieberman P. Biphasic anaphylactic reactions // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2005. Vol. 95. № 3. P. 217-226.
22. Management of anaphylaxis in primary care: Canadian expert consensus recommendations / S. Waserman [et al.] // Allergy. 2010. Vol. 65. № 9. P. 1082-1092.
23. Moneret-Vautrin D. A. Drugs as risk factors of food anaphylaxis in adults/ D. A. Moneret-Vautrin, C. Latarche // Med. Sci. (Paris). 2010. Vol. 26. № 8-9. P. 719-723.
24. Multicenter study of repeat epinephrine treatments for food-related anaphylaxis/ S. A. Rudders [et al.] // Pediatrics. 2010. Vol. 125. № 4. P. e711-718.
25. Multiple epinephrine doses for stinging insect hypersensitivity reactions treated in the emergency department/ S. A. Rudders [et al.] // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2010. Vol. 105. № 1. P. 85-93.
26. Plavec D. Exercise-induced anaphylaxis — a review/ D. Plavec, I. M. Vuljanko// Lijec Vjesn. 2010. Vol. 132. № 5-6. P. 173-176.
27. Predictors of hospital admission for food-related allergic reactions that present to the emergency department/ A. Banerji [et al.] // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2011. Vol. 106. № 1. P. 42-48.
28. Pumphrey R. S. Further fatal allergic reactions to food in the United Kingdom, 1999-2006/ R. S. Pumphrey, M. H. Gowland// J. Allergy Clin. Immunol. 2007. Vol. 119. № 4. P. 1018-1019.
29. Scandinavian clinical practice guidelines on general anaesthesia for emergency situations / A. G. Jensen [et al.] // Acta Anaesthesiol. Scand. 2010. Vol. 54. № 8. P. 922-950.
30. Sicherer S. H. Advances in allergic skin disease, anaphylaxis, and hypersensitivity reactions to foods, drugs, and insects in 2010/ S. H. Sicherer, D. Y. Leung// J. Allergy Clin. Immunol. 2011. Vol. 127. № 2. P. 326-335.
31. Sicherer S. H. Self-injectable epinephrine for first-aid management of anaphylaxis/ S. H. Sicherer, F. E. R. Simons// Pediatrics. 2007. Vol. 119. № 3. P. 638-646.
32. Simons F. E. R. Anaphylaxis, killer allergy: long-term management in the community// J. Allergy Clin. Immunol. 2006. Vol. 117. № 2. P. 367-377.
33. Simons F. E. R. Anaphylaxis: rapid recognition and treatment / F. E. R. Simons, C. A. Camargo. Waltham, MA: UpToDate, 2010. Available from: www.uptodate.com
34. Simons F. E. R. Anaphylaxis: recent advances in assessment and treat-ment// J. Allergy Clin. Immunol. 2009. Vol. 124. № 4. P. 625-636.
35. Simons F. E. R. Pharmacologic treatment of anaphylaxis: can the evidence base be strengthened?// Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2010. Vol. 10. № 4. P. 384-393.
36. Speca S. J. Allergic reactions to local anesthetic formulations / S. J. Speca, S. G. Boynes, M. A. Cuddy// Dent. Clin. North Am. 2010. Vol. 54. № 4. P. 655-664.
37. The cytokine interleukin-33 mediates anaphylactic shock / P. N. Pushparaj [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. Vol. 106. № 24. P. 9773-9778.
38. The management of anaphylaxis in childhood: position paper of the European academy of allergology and clinical immunology / A. Muraro [et al.] // Allergy. 2007. Vol. 62. № 8. P. 857-871.
39. Tupper J. Anaphylaxis / J. Tupper, S. Visser// Can. Fam. Physician. 2010. Vol. 56. № 10. P. 1009-1011.
40. Whiteside M. Anaphylactic shock: no time to think / M. Whiteside, A. Fletcher//J. R. Coll. Physicians Edinb. 2010. Vol. 40. №2. P. 145147.
41. Worth A. Key components of anaphylaxis management plans: consensus findings from a national electronic Delphi study / A. Worth, U. Nur-matov, A. Sheikh// J. R. Soc. Med. Sh. Rep. 2010. Vol. 1. № 5. P. 42.
42. Younker J. Recognition and treatment of anaphylaxis/ J. Younker, J. Soar// Nurs. Crit. Care. 2010. Vol. 15. № 2. P. 94-98. ■
14
№ 3 (62)—
2011 год
Г
