CC BY
40
HoBrrni досягнення
ьопъ.
СУСТАВЫ.
позвоночник
ROLAND KOCIJAN, CHRISTIANMUSCHITZ, JUDITH HASCHKA, St. Vincent Hospital — Medical Department II — The VINFORCEStudy Group Academic Teaching Hospital of Medical University of Vienna
HEINRICH RESCH
AN UPDATE ON OSTEOGENESIS IMPERFECTA
НЕДОСКОНАЛИЙ ОСТЕОГЕНЕЗ: НОВИЙ ПОГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ
Osteogenesis imperfecta (OI), also known as brittle bone disease, is a genetic disorder of connective tissue characterized by fragile bones and a susceptibility to fracture from mild trauma. The clinical range of this condition is extremely broad, ranging from lethal cases in the perinatal period to cases that may be difficult to detect in later life and can pretend early osteoporosis. Patients with OI may have growth deficiency, wormian bones, scoliosis and extraske-latal manifestations such as defective tooth formation (dentinogenesis imperfecta), hearing loss, mac-rocephaly, blue sclerae, barrel chest up to hyperlaxity ofjoints and ligaments [1].
About 85—90 % of patients with clinical OI have abnormalities of type I collagen, the major structural component of the extracellular matrix of bone, skin and tendon, caused by an autosomal dominant pattern. Classical OI has been described by Sillence in 1979 [2]. He divided OI into four subtypes, based on clinical and radiographic features. Consecutively molecularbiological studies have shown that the mild Sillence type I OI is caused by quantitiative defects in type I collagen [3]. Individuals with type I OI synthesize a reduced amount of structurally normal type I collagen because of a null COL1A1 allele, with a relative increase in the COL2/COL1 ratio [3].
The moderate and severe types of autosomal dominant OI are caused by structural defects in one of the two chains encoding for the type I collagen heterotrimer [4]. In types II, III and IV a mixture of normal collagen and collagen with a structural defect is synthesized.
Developments in recent years have shown the genetic background of relatively rare recessive OI [5]. Autosomal recessive OI is caused by defects in proteins of the prolyl-3-hydroxylation (P3H1) complex,
Недосконалий остеогенез (НО), або хвороба крихких юс-ток, е генетичним захворюванням сполучно! тканини, що характеризуемся крихюстю исток та пдвищеним ризиком до переломiв в!д легко! травми. Кшшчний спектр дано! недуги е надзвичайно широким, починаючи в!д смертельних випадюв у перинатальному перюд^ до симптомiв, як дуже тяжко виявити в бтьш тзньому вщ, оскльки захворювання може перебтати п!д маскою раннього остеопорозу. Пащен-ти з НО можуть мати затримку в росл, вормiевi юстки (ossa Wormiana), сколюз та екстраскелетш прояви, таю як недосконалий дентиногенез (dentinogenesis imperfecta), втрату слуху, макроцефалш, голубi склери, бочкоподiбну деформа-щю грудно! клики, гшермобтьшсть суглобiв [1].
Близько 85—90 % пащентав iз НО мають порушення будо-ви колагену I типу, основного структурного компонента по-заклггинного матриксу юстки, шюри та сухожилюв, що обу-мовлене мутащями, яю передаються за автосомно-домшант-ним типом успадкування. У 1979 рощ Сшенс описав класичну клшчну картину НО [2]. Вш роздтив НО на чотири типи, що Грунтувалися на клИчних та рентгенолопчних особливостях. Поступово молекулярш та бюлопчш дослщження показали, що легка форма НО I типу за Стенсом викликана юльюсни-ми дефектами колагену I типу [3]. У хворих iз I типом НО син-тезуеться менша юльюсть нормального за структурою колагену I типу, що пов'язано iз Null COL1A1 алеля та вщносним збтьшенням сшввщношення COL2/COL1 [3].
Помiрнi та тяжю форми НО, що успадковуються за авто-сомно-домiнантним типом, обумовленi структурними дефектами в одному iз двох ланцюгiв колагену I типу [4]. При II, III та IV типах НО синтезуеться нормальний колаген та колаген iз структурними дефектами.
Дослщження, проведет за останш роки, установили ге-нетичне шдГрунтя вiдносно рiдкiсних рецесивних форм НО [5]. НО з автосомно-рецесивним шляхом успадкування зумовлений дефектом бтюв комплексу пролт-3-
CRTAP [6, 7], LEPRE1 and PPIB or helical folding (FKBP10, SERPINH1) [4]. About 5 % of OI cases are not caused by defects in either, type I collagen or the P3H1 complex.
Clinical Characteristics and Types of OI
Because the types of OI vary widely in symptoms, clinical appearance and in their onset, the diagnosis varies with the age of the individuals. A positive family history is usually not present, because appearance of classical OI in children of unaffected parents is caused by parental mosaicism [8].
Prenatally, severe types may be difficult to distinguish from thanatophoric dysplasia (missense mutations in fibroblast growth factor receptor-3), campomelic dysplasia (mutations in or near the SOX9 gene), and achondrogenesis type I (type 1A etiology is unknown, type 1B is caused by mutations in the SLC26A2 gene). The key diagnostic element for OI is the generalized nature of the connective tissue defect with facial features (flat midface, triangular shape, blue sclerae, yellowish or opalescent teeth), relative macrocephaly, thoracic deformations, like barrel chest or pectus excavatum, joint laxity, morphologic changes of the vertebrae and growth deficiency, present in variable combinations in each case. When a diagnosis is still in doubt, collagen biochemical tests and DNA sequencing provide helpful information on the presence of a mutation.
The classification proposed by Sillence [2] is based on clinical and radiographic criteria that distinguished four types. The Sillence types have autosomal dominant inheritance. Although, laboratory practice has subsequently developed, the classification is still in use. More recently the types of OI have been extended to the autosomal recessive types V through XI [4] (table 1), although they are defined by different criteria than types I-IV (OMIM 166200, 166210, 259420, 166220). Clinical, the recessive forms of OI overlap with types I and III OI but have the distinction of white sclerae [6, 9].
OI Type I is the mildest form of the disorder. Fracture occurrence starts postnatally and usually decreases or even stops after puberty. Fracture risk in OI increases again after menopause in women and over 60 years of age in men [10].
Individuals with type I OI have blue sclerae and often bruise easily. They may have hearing loss or joint hyperextensibility. Growth reduction and deformities of the long bones are mild. Based on the presence of dentinogenesis imperfecta, type I has been divided into subtypes A and B.
OI Type II shows a very high perinatal lethality, however, survival to one year or more has been noted. These individuals are often born prematurely and are small for gestational age. Legs are usually held in the frog leg position with hips abducted and knees flexed. In X-rays long bones are extremely osteoporotic, with in-utero fractures and abnormal modeling. The skull is severely under-mineralized with wide-open fontanels. The sclerae
пдроксилази-1 (P3H1), CRTAP [6, 7], LEPRE1 i PPIB або му-таци гешв FKBP10, SERPINH1 [4]. У майже в 5 % випадив НО не пов'язаний i3 жодним дефектом колагену I типу чи комплексу P3H1.
КлМчна характеристика та типи НО
Осктьки pi3Hi типи НО мають рiзноманiтну симптоматику, кшшчш прояви вiдрiзняються за часом машфеста-ц11, тому термш встановлення дiагнозу буде також рiзним. У бтьшосп дггей i3 класичним переб^ом НО необтяжений шмейний анамнез зумовлений моза'цизмом хвороби в ix батьыв [8].
Пренатально тяжк1 типи НО складно вщр!знити в1д та-натоформноi дисплазп (мюенс-мутащя рецептора фактора росту ф!бробласт!в-3), кампомел!чно]_' дисплази (му-тащя гена SOX9) та ахондрогенезу I типу (тип 1А — етю-лопя невщома, тип 1В викликаеться мутащями в геш SLC26A2). Ключовим д!агностичним моментом НО е уза-гальнення характеру дефекпв сполучно'' тканини, що мо-жуть бути в р!зномаштних комбшащях, зокрема вади об-личчя (череп мае трикутну форму або сплощений, голу-61 склери, жовтуватий або опаловий кол!р зуб!в), макро-цефал!я, деформащя грудно'' клики (бочкопод!бна або во-ронкопод!бна), гшермобтьшсть суглоб!в, морфолопчш змши хребщв, затримка росту. Якщо д!агноз усе ще зали-шаеться шд сумшвом, 6юх1м1чш тести колагену та досль дження ДНК можуть надати корисну шформацш про на-явшсть мутацп.
Згщно 1з запропонованою Оленсом класифшащею [2], що Грунтуеться на клЫчних та рентгенолопчних критер!ях, роз-р1зняють чотири типи недуги. Вш вони мають автосомно-домь нантний тип успадкування. Хоч згодом лабораторш дослщжен-ня вдосконалилися, проте запропонована класифiкацiя вико-ристовуеться до сьогодн1. Недавно було додано нов1 типи НО 1з V по XI 1з автосомно-рецесивним типом успадкування [4] (табл. 1). Вони характеризуются шшими критерiями, н1ж типи I—IV (OMIM (медична база даних, у якш збираеться iнформацiя про в1дом1 захворювання з генетичним компонентом) 166200, 166210, 259420, 166220). КлЫчно рецесивш форми НО под16н1 до НО типу I та III, проте пащенти мають бш склери [6, 9].
I тип НО е найлегшою формою захворювання. Переломи виникають постнатально, зазвичай частота перелом!в знижу-еться або навiть припиняеться тсля перiоду статевого дозр1-вання. Ризик перелом!в при НО I типу зростае тсля настання менопаузи в жшок та п1сля 60-р!чного в1ку в чолов1к1в [10].
Пащенти 1з I типом НО мають голуб! склери, пщвищену схиль-шсть до крововилив1в (за петеxiально-плямистим типом). Може рееструватися зниження слуху або ппермобтьний синдром. Спо-стерiгаеться незначна затримка росту та легю деформацй довгих трубчастих кусток. На пiдставi наявностi або в!дсутност1 недоско-налого дентиногенезу видляють НО п1дтип1в А i В.
НО II типу супроводжуеться дуже високою перинатальною смертнютю, випадки виживання до року та довше не реестру-валися. Таи дни часто народжуються недоношеними та не вщповщають своему гестацiйному в1ку. Нижн1 к1нц1вки зна-ходяться в положенш жабки: 1з з1гнутими кшщвками в ко-л1нних суглобах та вщведеними стегнами. На рентгенограмах довп трубчастi к1стки мають виражений остеопороз, ознаки внутр1шньоутро6но перенесених переломiв та аномального моделювання. Череп 1з вираженою сповтьненою мiнералi-
Table 1. Nosology of OI (modified from Forlino et al., 2012, [4]) Таблиця 1. Класиф 'кац 'я НО (у модифЫацп А. Форлно та спвавт., 2012, [4])
OI Type Тип НО Inheritance Успадкування Phenotype Фенотип Gene Defect Дефект гешв
Original Sillence Classification Класифтафя НО за Стенсом I AD mild Легкий Null COL1A1 allele Null COL1A1 алель
II AD lethal Летальний COL71A1/COL1A2
III AD progressive deforming Прогресуючий Деформуючий COL1A1/COL1A2
IV AD moderate Середньо!' тяжкост COL1A1/COL1A2
Unknown etiology Етюлопя невщома V AR distinctive histology Необхщне пстолопчне до-слщження unknown Невщомий
VI AR? mineralization defect Дефект мiнералiзацií unknown Невщомий
Defects 3-Hydroxylation Дефект 3-гiдроксиляцií VII AR severe — lethal Тяжкий — летальний CRTAP
VIII AR severe — lethal Тяжкий — летальний LEPRE1 (P3H1)
IX AR moderate — severe Середньотяжкий — тяжкий PPIB (CyPB)
Chaperone defects Дефекти бiлкiв-шаперонiв X AR severe — lethal Тяжкий — летальний SERPINH1 (HSP47)
XI AR progressive deforming Прогресуючий Деформуючий FKBP10 (FKBP65)
are blue-gray. Bones are composed predominantly of woven bone without haversian canals or organized lamellae.
OI Type III is known as the progressive deforming type. Most individuals with type III OI survive childhood with severe bone dysplasia. The presentation at birth may be similar to mild type II OI spectrum. They have extremely fragile bones and sustain up to hundreds of fractures over a lifetime. The long bones are easily deformed from normal muscle tension, and subsequently fractures occur. These individuals have extreme growth deficiency. Almost all type III cases develop scoliosis. Radio-graphically, bone abnormalities such as a flaring of the metaphyses and «popcorn» formation at growth plates are seen in addition to osteoporosis. The individuals require intensive physical rehabilitation and orthopedic care. Many of them are bounded to wheelchairs.
OI Typ IV is the moderately severe Sillence form. The diagnosis may be made at birth or delayed until school ages. Scleral hue is variable. These children often have several fractures a year and bowing of their long bones. Again, fractures decrease or even stop after puberty. Essentially, all type IV individuals have short final stature, which is often in the range of pubertal children. Many of these children are responsive to growth hormone by significant additional height. X-rays of the bones show osteoporosis and mild modeling abnormalities. Many develop vertebral compressions and scoliosis. With consistent rehabilitation and orthopedic management, these individuals should be able to attain independent mobility (fig. 1).
защею та широкими там'ячками. Склери шро-голуб1 Юстки складаються в основному i3 ыстково! тканини без гаверсових каналiв або з безладним розташуванням пластинок.
НО III типу вщомий як прогресуючий деформуючий ва-рiант. Бтьшють хворих iз III типом НО в дитинст мають тяжку форму дисплази исток. Кшшчна картина захворю-вання при народженш може бути схожою на легкий варiант НО II типу. Вони мають надзвичайно крихы ыстки, у них рееструють до сотш переломiв протягом усього життя. До-вп трубчаст истки легко деформуються вщ нормального на-пруження м'язiв та внаслщок перенесених переломiв. Щ люди мають виражену затримку росту. Майже в ушх пащентав iз НО III типу розвиваеться сколюз. Рентгенолопчно — широ-ы метафiзи, нашарування за типом «попкорну» в зонах росту на додаток до остеопорозу. Хворi потребують штенсивно! фiзичноI реабштаци та ортопедично! допомоги. Багато хто з них прикутий до швалщного вiзка.
НО IV типу е дуже тяжкою формою за Стенсом. Дiа-гноз можна встановити при народженш або у шкшьному вщь Колiр склер може бути рiзним. Щ дгги часто мають декшька переломiв на рш та викривлення довгих трубчас-тих исток. Частота переломiв може зменшуватися, або !х може навпъ не бути шсля пубертатного перюду. Загалом ус пащенти iз IV типом НО мають низький остаточний зрют, що часто знаходиться в дiапазонi зросту дггей пубертатного вiку. Багато хто з цих пащенпв реагуе на терапш гормоном росту та може значно шдрости. При рентгено-графи кiсток рееструеться остеопороз та легы порушення моделювання. Багато пацiентiв мають вертебральш комп-ресiйнi переломи та сколюз. Завдяки постшнш реабштаци та ортопедичнiй корекцн цi хворi можуть пересуватися без сторонньо! допомоги (рис. 1).
For Type V—XI the Sillence numeration has been continued, but they are based on different criteria than the Sillence types. Clinically they present a phenotype, according to Sillence type IV. Type V (OMIM %610967) and type VI (OMIM %510968) are defined by histologic and cli-nical/radiographic signs and have an unknown etiology.
OI Typ V OI is associated with radiographi-cal dense band adjacent to the growth plate of long bones. Patients with OI V develop hypertrophic callus formation at the sites of fractures or surgical procedures. They show calcification of the membrane between the radius and ulna, leading to restricted rotation. Patients have normal teeth and white sclerae. [11]
OI Type VI can be distinguished only on tissue level on bone biopsies [12]. The lamellae show «fish-scale»-like appearance under the microscope. OI VI is characterized by an increased amount of non-mineralized osteoid with a relatively late onset of fractures. Teeth and sclera development is normal, the skeletal disease seems to be moderate to severe [12]. OI VI show only a poor response to bisphosphonate therapy [13].
OI Type VII is caused by defects in cartilage-associated protein (CRTAP) [6, 7, 14]. These individuals have rhizomelia and a moderate bone disease, associated with a hypomorphic mutation in CRTAP. Null mutations in CRTAP have been shown to cause a lethal form of OI, with white sclerae, rhizomelia and a small to normal cranium.
OI Type VIII is caused by defects in P3H1 (encoded by LEPRE1). There is considerable overlap in the phe-notypes of OI VII and VIII. Null mutations in LEP-RE1 result in a phenotype that overlaps types II and III OI, but has distinct features like white slerae, extreme growth deficiency, and undermineralization. [9]
OI Type IX is caused by a gene defect in PPIB (CyPB). The phenotype is moderate to severe [4].
OI Type X is associated with SERPINH1 missense mutations (collagen chaperone HSP47). The only child reported with HSP47 deficiency had a severe OI phenotype, including blue sclerae, dentino-genosis imperfecta, transient skin bullae, pyloric stenosis and renal stones [4].
OI Type XI is caused by FKBP10 frameshift mutations. Patients have deforming OI including long bone fractures, ligamentous laxity, platyspondyly and scoliosis. Sclerae and teeth are normal [4].
Recently also the Bruck Syndrome type 2, Caffey Disease and Osteoblast Maturation Defects have been added as unclassified OI-like or collagen-based disorders to the OI classification system.
Radiologic Findings
Long bones have thin cortical bone and a gracile appearance. In moderately to severely affected patients, long bones have bowing and modeling deformities, including cylindrical configuration from an apparent lack of modeling, metaphy-
V—XI типи НО e продовженням класифшаци Оленса, проте вони Грунтуються на шших критергях. КлМчно вони нагадують фенотип НО IV типу. НО V (OMIM %610967) та НО VI типу (OMIM %510968) вирiзняються пстолопчними та клшко-рентгенолопчними ознаками та мають невщому етюлогш.
НО V типу дiагностуeться при наявност щшно'1 смужки поруч i3 зоною росту довгих трубчастих исток. У пащентав i3 НО V типу формуеться гшерпластична ысткова мозоль у мюцях переломiв або хiрургiчних оперативних втручань. У них рееструеться кальцифшащя мiжкiстковоI мембрани мiж променевою та лштьовою ыстками, що призводить до обме-ження ротаци. Пащенти мають бш склери та не мають пору-шення дентиногенезу [11].
Дiагноз НО VI типу можна встановити лише на тканин-ному рiвнi при бюпси ыстки [12]. Пд мкроскопом пластинки нагадують луску риби. НО VI типу характеризуеться тд-вищеною юльыстю немiнералiзованого остео1ду. У хворих вщносно тзно починають рееструватися переломи. Зуби та склери мають нормальний розвиток. Змши скелета вщповь дають середньому та тяжкому ступеню [12]. Лише пащенти iз НО VI типу мають неадекватну вщповщь на терашю бю-фосфонатами [13].
Розвиток НО VII типу зумовлений дефектом хрящ-асоцшованого бшка (CRTAP) [6, 7, 14]. Щ пащенти мають рiзомелiю та помiрнi змши з боку шсток, пов'язаш з мутащею гшоморфних мутацш CRTAP. Доведено, що Null мутацп в CRTAP викликають летальш форми НО. Хворi iз зазначеним типом НО мають бш склери, рiзоме-лш i малий череп.
НО VIII типу викликаний дефектами в P3H1 (кодуеться LEPRE1). Фенотипово НО VII та VIII е дуже схожими. Null мутаци в LEPRE1 викликають фенотип, що нагадуе НО II та III типу, проте вiдрiзняeться певними особливостями: хворi мають бш склери, дуже (екстремально) низький зрют та не-завершену мiнералiзацiю [9].
НО IX типу виникае внаслщок дефекту гена PPIB (CyPB), перебЬ хвороби середнього та тяжкого ступеня [4].
НО X типу асощюеться iз мюенс-мутащею SERPINH1 (колаген-зв'язуючого бшка HSP47). Лише одна дитина iз встановленим дефщитом HSP47 фенотипово мала тяжку форму НО, у не1 спостерЬалися голубi склери, недоскона-лий дентиногенез, м^укш пухирi на шюр^ стеноз шлорич-ного вщдту шлунка, сечокам'яна хвороба [4].
НО XI типу викликаний мутащею гена FKBP10. Пащенти мають деформуючий варiант НО, у них спостерЬаються переломи довгих трубчастих исток, слабисть зв'язкового апара-ту, сколюз. Зуби та склери мають нормальний розвиток [4].
За останш роки видтено другий тип синдрому Брука (Bruek-синдром), хворобу Каффi (Caffey) та синдром дефек-пв дозрiвання остеобластав. На сьогодш вони внесет як не-класифiкованi НО-подiбнi захворювання, або колагенопати, що вiдносять до групи захворювань НО.
Рентгенологiчнi методи дослщження
Довгi трубчастi кiстки мають тонкий кортикальний шар. При середньому та тяжкому переб^ захворювання довп труб-частi кiстки вигинаються та викликають деформацй, зокрема цилiндрично'i форми, унаслщок сповiльнення моделювання, розширення метафiзiв, появу нашарувань за типом «попкор-
Figure 1. DXA body scan of a 38-year old man with OI type IV: short stature, scoliosis, moderate deforming bones of the lower extremity
Рисунок 1. Двофотонна рентгешвська денситометр'я всього скелета 38-р'чного чоловка i3 НО IVтипу:низько-рослкть, сколоз, пом'рш деформацИ к'кток нижньо! кн-цвки
Figure 3. HR-pQCT image of the tibia of a 35-year old man with OI IV. Reduced trabecular number and decreased BV/TV, increased inhomogeneity of the network Рисунок 3. Зображення, отримане за допомогою високо-роздшьно! периферично! комп'ютерно! томографа гомл-ки 35-р'чного чоловка i3 НО IVтипу. Зменшення клькостi трабекул та зниження сп'шв'дношення BV/TV (об'ему ккт-ки до загального об'ему), зниження гомогенност'1 трабеку-
лярно! стки
Figure 2. DXA scan of the lumbar spine of a 40-year old woman with OI III. Unfeasible scan due to multiple vertebral fractures and scoliosis
Рисунок 2. Двхфотонна рентгешвська денситометр'я по-перекового вiддiлу хребта 40-рiчноlжiнки iз НО III типу. Неможливсть сканування та аналiзу вна^док множин-них переломiв тл хреб^в та сколозу
seal flaring, and "popcorn" appearance at the me-taphyses [15]. Long bones of the upper extremity are often seen with milder deformities than those of the lower extremity, even without weight bearing. Vertebrae often have central compressions even in mild type I OI. These often appear first at the T12-L1 level, consistent with weightbearing stress. In moderate to severe OI, vertebrae show central and anterior compressions and may appear compressed throughout. The compressions are generally consistent with the patient's L1-L4 DXA Z-score but do not correlate in a straightforward manner with scoliosis. In the lateral view of the spine it is difficult to assess the asymmetry of vertebral collapse, which, along with paraspi-
ну» в метафiзах [15]. Довп истки верхшх инщвок мають легшi деформаци порiвняно зi змшами в нижн1х инщвках, навиъ як-що вони не виконують вагонесучо! функцй. Часто пащенти мають центральш та клиноподiбнi компресшш переломи навиъ при легкому переб^ НО I типу. Переломи вперше найчасть ше рееструються на рiвнi ТЫ2-Ы. При середньому чи тяжкому перебиу НО виявляють центральш компресшш та клиноподiб-ш переломи, що можуть виникати протягом усього життя. Сту-шнь компресй узгоджуеться iз показниками /-критерш дво-фотонно! рентгешвсько! абсорбцюметри (БХА) поперекового вщдту хребта (Ь1-Ь4), проте не корелюе прямо пропорцшно iз ступенем сколюзу. При латеральному дослщженш хребта дуже складно оцшити асиметрш висоти тл хребщв унаслщок слаб-косл парасшнальних зв'язок, що зумовлюе розвиток сколiозу при НО. У пащентав iз НО спостерiгаються рiзноманiтнi змi-
nal ligamentous laxity, is generally the cause of OI scoliosis. The skull of OI patients, with a wide range of severity, has wormian bones, although this is not unique to OI. Patients with type III and IV OI may also have platybasia, which should be followed with periodic CT studies for basilar impression and invagination [16].
The skeletal radiographic appearances of only a few infants and children with OI types VII and VIII have been described [6, 7, 9]. Both groups have extreme osteoporosis and abnormal long bone modeling, leading to a cylindrical appearance. The bone material appears cystic and disorganized. In surviving children with type VIII there is a flaring of the metaphyses.
Laboratory and Histomorphometric Findings
Parameters of bone metabolism are generally in the normal range. However, bone turnover has also been described to be high [17] or even low-normal in OI [18]. Alkaline phosphatase may be elevated after a fracture and is lightly elevated in type VI [12]. Acid phosphatase is elevated in type VIII OI and can logically be expected to be elevated in type VII. Hormones of the growth axis usually have normal levels [19]. P1NP levels are decreased due to pathophysiology of disease [20]. Lower levels were found for OI I in comparison to OI III or OI IV due to the reduced amount of collagen [21]. Serum-CTX levels are usually in normal range [17] or decreased [20].
Bone histomorphometry shows defects in bone modeling and in production and thickening of trabeculae [22]. Cortical width and trabecular bone volume are decreased in all types. Trabec-ular number and width are decreased. Bone remodeling is increased, as are osteoblast's and osteoclast's surfaces [23]. Under polarized light, the lamellae of OI bone are thinner and less smooth than in controls. Mineral apposition rate is normal, crystal disorganization may constribute to bone weakness.
BMD
Measurements
BMD measurements by DXA (L1-L4) are useful over a wide age and severity range of OI [24]. It aids diagnosis in milder cases and facilitates longitudinal follow-up in moderate to severe forms. There is a general correlation of Z-score and severity of OI. Type I individuals are generally in the -1 to -2 range, type IV Z-score cluster in the -2 to -4 range, whereas type III spans -3 to -6. Children with type VII OI have -6 to -7 Z-score. It is important to remember that the Z-score compares the mineral content of the bone being studied to bone with a normal matrix structure and crystal alignment. In OI, many mutations result in irregular crystal alignment on the abnormal matrix, in addition to reduced mine ral quantity.
ни черепа, що можуть бути pi3Horo ступеня тяжкосп, проте вони не мають типового тльки для НО характеру. Патенти з III та IV типом НО також можуть мати платибазш (змщення втору дна задньо! черепно! ямки), що дiагностуеться при планових комп'ютерних томографiях для виключення базилярно! швагь нацц або iмпресif (вклинення зубовидного вщростка С2 в по-рожнину задньо! черепно! ямки) [16].
Рентгенолопчт ознаки скелетних аномалш НО VII та VIII титв описаш лише при обстеженш деклькох немовлят та дггей [6, 7, 9]. Обдд^ групи мають дуже виражений остео-пороз та аномальне моделювання довгих трубчастих исток, що призводить до розвитку цилшдрично! деформацй'. Каткова тканина е дезоргашзованою та истозною. У дггей, яы вижили з НО VIII типу, рееструються широы метафiзи.
Лабораторш та гктоморфолопчш дослщження
Параметри метаболiзму тстково! тканини, як правило, в межах норми. Проте описано, що при НО показники ремоде-лювання тстково! тканини е високими [17] або навпъ знахо-дяться на нижнш межi норми [18]. Рiвень лужно! фосфатази тдвищуеться тсля перелому та помiрно зростае при VI тит НО [12]. Рiвень кисло! фосфатази шдвищуеться при VIII тит НО, лопчно, що вш може бути високим при VII тит. Гормон росту, як правило, у межах норми [19]. Зниження рiвня P1NP зумовлене патофiзiологiчними особливостями хвороби [20]. Нижш рiвнi P1NP виявлеш при НО I типу порiвняно з вщпо-вщними при НО III або IV типу, що зумовлене зменшенням кшькосл колагену при них [21]. Сироватковий рiвень СТх, як правило, у межах норми [17] або знижений [20].
При пстоморфометри кютково! тканини спостертаеться дефект тсткового моделювання та зниження кшькосл тра-бекул та !х товщини [22]. При вшх типах НО спостертаеть-ся зменшення ширини кортикального шару та об'ему трабе-кулярно! кютково! тканини. Вщзначаеться пщвищене тстко-ве ремоделювання, збтьшення поверхт як остеобласпв, так i остеокласт [23]. У поляризованому свгш пластинки истки при НО тоншi та менш глади порiвняно з контрольною групою. Кiлькiсть мiнеральних вiдкладень у норм^ проте спо-стерiгаеться дезорганiзацiя кристалiв, що може приводити до слабкосп кiстки.
Дослiдження мшеральноТ щiльностi кктковоТ тканини
Дослiдження мiнерально! шiльностi юстково! тканини (МЩКТ) поперекового вщдщу хребта (L1-L4) за допомогою DXA рекомендоване для рiзного вiку за рiзного ступеня тяжкостi НО [24]. Визначення МЩКТ допомагае при встановленнi диагнозу у випадку легких форм НО та полегшуе тривалi спостережен-ня при помiрних та тяжких формах. 1снуе прямий кореляцiйний зв'язок мiж показниками Z-критерiю та тяжкютю НО. Дiапазон Z-критерiю в оаб iз I типом знаходиться в межах вщ—1 до —2 SD, при IV тит — у межах вщ —2 до —4 SD, а при III тит — вщ —3 до —6. Дти з НО VII типу мають показники Z-кригерiю в дапазот вщ —6 до —7. Важливо пам'ятати, що Z-критерiй дозволяе порш-няти вмiст мiнеральних речовин у кiстковiй тканини з показниками истки з нормальною структурою матриксу та нормальним розподiлом у ньому кристалiв. У пацiентiв iз НО рiзнi мутацй при-водять до неоднор!дного вiдкладання кристалiв на змшент струк-турi матриксу, що, у свою чергу, знижуе мшеральну шiльнiсть.
Nevertheless, also cases of high BMD-OI with elevated DXA values in comparison to controls and other patients with osteogenesis imperfecta due to increased bone mineralization were reported [25]. These cases were also associated with increased bone fragility. An increase in mineralization density of the bone matrix is a valuable explanation why the incidence of osteoporosis is lower than expected in adult OI.
Dual Energy X-ray absorptiometry (DXA) is currently the standard method for measuring bone density for the diagnosis and follow up of the most bone diseases. However, DXA does not measure bone quality, which includes bone geometry, his-tomorphometry and mechanical properties. Another limitation is, that DXA is unable to reliably differentiate between cortical and trabecular bone. In addition, DXA measurements after surgical intervention (e.g. kyphoplasty, surgical stabilisation of the vertebra) are unfeasible and degenerative changes and vertebral fractures complicate the analysis of DXA (see figure 2). In these cases the evaluation of the BMD in the hip region, dominated by cortical bone, is the only possible measuring site. Hip structure analysis (HSA) as an estimate of bone strength including cross-sectional moment of inertia (CSMI), cross-sectional area (CSA) and femoral strength index (FSI) is known to correlate with bone mass distribution and fracture occurrence. We could recently show the advantages of the combination of BMD and hip structure analysis by DXA in adult patients with OI [26]. Especially CSA and CSMI could be an additional helpful means in estimating bone strength at the femoral neck in OI.
A relatively new technique for the assessment of volumetric BMD and bone structure measurement is the high resolution peripheral computed tomography (HR-pQCT). HR-pQCT seems to be a promising tool for non-invasive structure evaluation in adult patients with OI. Performed at the radius and the tibia in patients with mild OI type I, HR-pQCT detected reduced areal BMD, volumetric BMD, bone area and trabecular number, compared to healthy controls [27]. Alterations of bone structure, measured by HR-pQCT, in moderate and severe OI types are under research at present (fig. 3).
Treatment Options
It has to be noted, that there is currently no cure for OI. Targets of treatment include an increase in BMD, a decrease in fracture rate, a reduction of pain, improvement of mobility as well as an increase in growth velocity.
Проте рееструються випадки високих показниюв МЩКТ при DXA у пащенпв i3 НО, при яких МЩКТ е вищою по-piBMHO з контрольною групою та даними шших пащентав i3 НО [25]. Щ випадки були пов'язаш 3i збтьшенням мше-ратзацй' юстки та супроводжувалися пдвищеною крихюстю юсток. Шдвищення мшераизащ! юсткового матриксу е щн-ним поясненням, чому частота остеопорозу е нижчою, шж оч^еться при НО в дорослих.
DXA в даний час е стандартним методом вимiрювання МЩКТ i3 метою дiагностики та подальшого спостережен-ня за хворими i3 бтьшютю юсткових захворювань. Тим не менше DXA не вимiрюе яюсть юстково'1 тканини, що вклю-чае в себе таю показники, як геометрия юстки, пстоморфо-метрiя та мехашчш властивосп. Ще одним обмеженням е те, що DXA не може вiрогiдно розмежувати кортикаль-ну та трабекулярну юсткову тканину. Крiм того, вимiрю-вання за допомогою DXA е неможливими шсля хiрургiч-ного втручання (наприклад, юфопластики, хiрургiчноï ста-бшзацй' хребщв), а наявнють дегенеративних захворювань та переломiв тш хребщв ускладнюе аналiз показниюв DXA (рис. 2). У цих випадках ощнка МЩКТ у дшянщ проксимального вщщлу стегново'1 юстки, де переважае кортикаль-на юсткова тканина, е единою можливою зоною для вимь рювання. Структурний аналiз стегново'1 кiстки (HSA) вико-ристовуеться для ощнки мiцностi кiстки та включае досль дження поперечного зрiзу моменту iнерцiï (CSMI), площi поперечного зрiзу (CSA) та iндексу сили стегна (FSI). Да-нi показники, як вщомо, корелюють iз розподтом юстково'1 маси та виникненням переломiв. Автори статтi остан-шм часом вказували на переваги поеднання показниюв МЩКТ та аналiзу стегново'1 кiстки за допомогою DXA у дорослих хворих iз НО [26]. CSA i CSMI можуть бути особливо корисними засобами при ощнщ мiцностi шийки стегново'1 кiстки при НО.
На сьогодш з'явився вiдносно новий метод ощнки об'емно'1 МЩКТ та вимiрювання структури кiстково'i тканини — високороздтьна периферична комп'ютерна томо-графгя (HR-pQCT). HR-pQCT видаеться перспективним ш-струментом для неiнвазивно'i оцiнки структури юстки в дорослих пащенпв iз НО. Дослiджуються променева та велико-гомiлкова кiстки. У хворих iз легким перебiгом НО при HR-pQCT визначаеться зниження площинно'1, об'емно'1 МЩКТ, площi кiстки та юлькоста трабекул порiвняно з контрольною групою здорових ошб [27]. Змши кiстково'i структури при се-реднш та тяжкiй формi НО сьогодш за допомогою HR-pQCT не дослщжеш (рис. 3).
Шляхи терапм
Слд зауважити, що на сьогоднi не юнуе препаратiв для лiкування НО. Завдання терап11 включають збiльшення МЩКТ, зниження частоти переломiв, зменшення больо-вого синдрому, збiльшення мобiльностi, а також збтьшен-ня зросту.
Medical Therapy
Growth hormone (GH) therapy in patients with OI suggests an acceleration of short-term height velocity. The severe growth deficiency of OI is responsive to exogenous growth hormone
Медикаментозна тераЫя
Терашя соматотропним гормоном в дггей i3 НО спри-яе збшьшенню зросту у випадку затримки. Як правило, на терашю екзогенним соматотропним гормоном вщповщае бшьшють пащенпв i3 НО I типу [29] та половина i3 НО IV
administration in about one half of cases of type IV OI [28] and most type I OI [29]. Some treated children can attain heights within the normal range. In addition, an increase in BMD, bone volume per total volume (BV/TV) and bone formation rate (BFR) were shown. However, GH increases bone turnover, which seems to be counterproductive in a high bone turnover state like OI. Additionally, a non-responder status has been described [30].
Numerous controlled trials have shown the benefits and limitations of bisphosphonate treatment for OI [31—33]. The trabecular bone of vertebral bodies has the most positive response. BMD is increased, although the functional meaning of this measurement is difficult to assess because it also includes retained mineralized cartilage. More importantly, the vertebral ability to resist compressive forces is shown as increased vertebral area and decreased central vertebral compressions. The effect of bisphosphonate treatment on predominantly cortical long bone is more equivocal. There is a combination of increased stiffness and load bearing that is balanced by weakened bone quality [34].
Primary, pamidronate was administered in patients with OI [35]. An increase in vertebral height and a fracture reduction were noted in studies with cyclic pamidronate in children with severe OI [35]. However, also zoledronate acid showed satisfactory results regarding BMD and fracture risk reduction [36, 37].
Oral bisphosphonates like risedronate increase BMD at the lumbar spine, but not at the hip. However, fracture incidence and bone pain are not improved with oral bisphosphonates [38]. In addition, oral bisphosphonates do not seem to be appropriate in children, due the gastro-oesophageal side effects. In summary, it has been shown that there is a trend toward reduced fracture incidence or a reduced relative risk rather than a clear statistical benefit. The functional changes in ambu-lation, muscle strength and bone pain reported in uncontrolled trails have been shown to be similar to placebo. The prolonged half-life and recirculation of pamidronate in children up to 8 years after treatment cessation may pose paediatric specific skeletal and reproductive risks [39]. Prolonged or high-dose administration to children can induce defective bone remodeling [40] and may lead to accumulation of bone microdamage. Delayed osteotomy healing was noted at conventional doses [41]. The current management of bisphosphonates for OI is to treat for 2—3 years and then reduce the dose or discontinue the drug but continue to follow the patient.
Future prospects in OI treatment
The RANKL antibody denosumab is an established therapy in postmenopausal osteoporosis [42] and bone metastases [43]. Recently, denosumab has
типу [28]. У деяких дггей зазначена терашя допомагае до-сягти нормальних показниыв зросту. Також таке лшуван-ня веде до збшьшення МЩКТ, вщношення об'ему ыст-ки до загального об'ему (БУ/ТУ) та швидкосп формуван-ня ыстково! тканини (BFR). Проте соматотропний гормон пришвидшуе ремоделювання ыстково! тканини, що е неприпустимим у випадку високих темшв метаболiзму ыстково! тканини, який спостер^аеться при НО. Крiм того, також описаш випадки вщсутньо! вщповщ на зазначе-ну терапш [30].
Численш контрольоваш клшчш дослщження показали переваги та недолжи бюфосфонапв для лшування НО [31— 33]. Найкраще вшповшае на терапш губчаста ысткова тканина тша хребця, спостериаеться збшьшення МЩКТ, хоча функцюнальне значення цього вимiрювання складно оцши-ти, оскшьки враховуеться мiнералiзацiя хряща. Також важ-ливо зазначити, що тшо хребця здатне протистояти силам стискування за рахунок збшьшення площi хребця та змен-шення компреси в центральнш його частит Вплив терапи бюфосфонатами на стан довгих трубчастих ысток, що переважно складаються iз кортикально! ыстково! тканини, бшьш сумшвний. Спостериаеться компенсащя низько! якосл ыстки шдвищенням и мщносл та стшкосл до наван-таження [34].
Спочатку пащентам з НО призначали памщронову кислоту [35]. Курсова терашя памщроновою кислотою в дггей iз тяжкою формою НО приводить до збшьшення висоти тш хребщв та зниження частоти переломiв [35]. Також отри-мано задовшьш результати щодо стану МЩКТ та зниження ризику переломiв при призначенш золедроново! кисло-ти [36, 37].
Таблетоваш бюфосфонати, зокрема ризедронова кислота, збшьшують МЩКТ на рiвнi поперекового вщдшу хребта, проте не впливають на стегнову ыстку. Також частота пе-реломiв та штенсившсть осалпй не змшюеться при терапи пероральними бiсфосфонатами [38]. Крiм того, таблетоваш бюфосфонати недоцшьно застосовувати в дггей у зв'язку з !х побiчним впливом на стан стравоходу та шлунка. Таким чином, було показано, що юнуе тенденщя до зниження частоти та вшносного ризику переломiв, але немае статистично! вiрогiдностi показникiв. У неконтрольованих ктшчних до-слiдженнях показано, що результати функцюнальних тестiв щодо ходьби, м'язово! сили та осалгiй бути такими ж, як у груш плацебо. Тривалий перюд напiврозпаду та циркулящя памiдроново! кислоти в дггей до 8 роыв пiсля припинення и введення може викликати специфiчнi педiатричнi скелетнi та репродуктивнi ризики [39]. Тривала терапiя або призна-чення високих доз у дггей може викликати порушення ыст-кового ремоделювання [40] та призвести до акумуляци мь кротрiщин. При застосуванш середнiх доз препарату було вшзначено сповiльнення загоення остеотоми [41]. Сьогод-нi рекомендуеться призначати бiсфосфонати в лшуванш НО протягом 2—3 роыв, а потам зменшувати дозу або припини-ти !х використання, проте продовжувати спостереження за пащентом.
Майбутш перспективи в лiкуваннi НО
Деносумаб (антитiла до RANKL) створений для терапи постменопаузального остеопорозу [42] i метастазiв кiсток [43]. Нещодавно проведеш дослiдження ефективностi дено-
been determined in a small cohort of rare OI VI, who show poor response to bisphosphonate treatment [13]. Denosumab was injected subcutaneously every three months and caused a decrease of bone resorption, greater than the previous bisphosphonate therapy. Bisphosphonates stay in the skeleton for many years. One of the advantage of denosumab could be faster elimination [13].
However, further studies have to focus on effects of a long-term treatment and fracture risk prediction in bigger cohorts and different types of OI.
Osteoanabolic therapy with teriparatide (TPTD) is known to increase BMD and reduce vertebral fracture risk in male and female patients with osteoporosis [44]. In 2009 a phase four, multicentre, placebo-controlled study was enrolled to determine the effectiveness of TPTD in adult patients with OI (unpublished data). We could recently show the benefit of short-term TPTD treatment in fracture healing in a male patient with OI type IV and a five-fold pelvic fracture (ahead of print).
The Glycoprotein sclerostin is a potent inhibitor of bone formation. A sclerostin antibody was lately developed for the treatment of osteoporosis, showing promising data for this anabolic treatment in preclinical studies [45]. Currently the sclerostin antibody was evaluated in the Brtl/+ mouse knock-in model for moderately severe Type IV OI with a point mutation on CO-L1A1 [46]. Two weeks of treatment increased tra-becular bone mass, resulted from increased tra-becular thickness, but not number. Additionally, sclerostin antibody treatment significantly increased ultimate load and stiffness. Functional outcomes including ultimate load and stiffness were improved to levels not significantly different from wild type mice [46]. However, the role of sclerostin in patients with OI remains unclear. Further investigations are needed on this field to confirm these preliminary data.
Mesenchymal stem cells (MSC) transplantation could possibly correct genetic disorders like OI [47]. Horwitz et al. performed bone marrow transplantations in three children with severe OI. Specimen of iliac bone biopsies, before MSC-transplantation, showed the characteristic appearance of high bone turnover, disorganized osteocytes, enlarged lacunae and a decreased number of osteoblasts. Seven months after MSC-transplantation a reduced number of os-teocytes, linearly organized osteoblasts, improved bone formation and mineralisation were found. Additionally, bone mineral content, measured by DXA, increased by 28 g (median) during the first 100 days after transplantation [47]. Taking into account the small sample size of this study, MSC-transplantation could be a robust treatment in patients with OI. However, adverse effects of MSC such as tumour modulation, malignant transformation and immunosuppres-sive property have to be considered [48].
сумабу на невеликш кшькосл пащенпв iз рщкюним VI типом НО, у яких була неадекватна вщповщь на лшування бю-фосфонатами [13]. Деносумаб уводили тдширно кожш три мюящ, що супроводжувалося зниженням кютково! резорб-ц11 бтьше, шж при попереднш терапи бюфосфонатами. Бю-фосфонати залишаються в скелет протягом багатьох роив. Одшею з переваг деносумабу може бути його швидша елiмi-нащя [13].
Таким чином, необхщш подальш1 дослщження, яы по-винш зосередитися на ефективносп тривалого лшування та його впливу на ризик переломiв у великих когортах пащен-пв iз рiзним типом НО.
Анаболiчна терашя iз застосуванням терипаратиду (ТРТБ), як вщомо, шдвищуе МЩКТ та знижуе ризик вер-тебральних переломiв у чоловтв i жшок з остеопорозом [44]. У 2009 рощ розпочато четверту фазу багатоцентрово-го плацебо-контрольованого дослщження iз визначенням ефективност терипаратиду у дорослих хворих iз НО (не-опублшоваш даш). Автори статп на сьогодш виявили по-зитивний ефект короткостроково! терапи терипаратидом у консолщаци п'ятикратного перелому исток таза в чоло-вша з НО IV типу (подано до друку).
Глшопротеш склеростин е потужним шпбггором фор-мування шстково! тканини. Останшм часом розробле-ш антитша до склеростину для лшування остеопорозу та отримано обнадiйливi результати для цього виду анабо-лiчноi терапи в докшшчних дослщженнях [45]. Сьогод-нi вивчаеться ефектившсть призначення антитiл до склеростину в експеримент на мишах Бги/+, моделi серед-ньотяжко! форми НО IV типу iз мутащею в COL1A1 [46]. Два тижш лiкування сприяють приросту трабекулярно! шстково! маси за рахунок збiльшення товщини трабекул, але не !х кшькость Крiм того, при терапи антитшами до склеростину значно збiльшуеться граничне навантажен-ня та мiцнiсть. Результати функцюнальних тестiв, у тому чи^ граничного навантаження та мiцностi, значно по-кращилися та вiрогiдно не вiдрiзнялися вiд мишей дикого типу [46]. Тим не менше роль склеростину у хворих iз НО залишаеться нез'ясованою. Необхiднi подальш1 до-слiдження в цьому напрямку, щоб пiдтвердити попере-днi результати.
Трансплантация мезенхiмальних стовбурових клiтин (МСК) могла б виправити генетичш захворювання, зокрема НО [47]. Хорвiц i спiвавт. провели трансплантацiю кютко-вого мозку у трьох дiтей iз тяжкою формою НО. Зразки бю-птату клубово! кiстки до трансплантаци МСК мали типовий вигляд кютково! тканини з високим метаболiзмом, спостерь галися дезорганiзованi остеоцити, збiльшення лакун i змен-шення кiлькостi остеобласпв. Через шм мiсяцiв пiсля трансплантаци МСК вщзначалося зменшення кшькосл остеоци-тiв, лiнiйно органiзованi остеобласти, полшшення форму-вання та мшерал1заци кiсток. Крiм того, умiст мшеральних речовин, що вимiрювався БХА, збтьшився в середньому на 28 г протягом перших 100 дшв тсля трансплантаци [48]. З огляду на невеликий розм!р вибiрки даного достижения трансплантацiя МСК може бути перспективним методом л^вання хворих iз НО. Тим не менше негативш наслщки трансплантаци МСК, такi як зростання частоти пухлин, зло-якiснi трансформаци та iмуносупресiя, також повиннi бра-тися до уваги [48].
Physical Therapy and Orthopedic Surgery
Early and consistent rehabilitation intervention is the basis for maximizing the physical potential of individuals with OI [49, 50]. Physical therapy should begin in infancy for the severest types, promoting muscle strengthening, aerobic conditioning, and, if possible, protected ambulation. Programs to assure muscle strength to lift a limb against gravity should continue between orthopedic interventions using isotonic and aerobic conditioning. Swimming should be encouraged.
The goals of orthopedic surgery are to correct deformities for ambulation and to interrupt a cycle of fracture and re-fracture. The classic osteotomy procedere requires fixation with an intramedullary rod. The hardware currently in use includes telescoping rods (Bailey-Dubow [51] or Fassier-Duval rods) and nonelongating rods (Rush rods). Important considerations include selection of a rod with the smallest diameter suited to the situation to avoid cortical atrophy.
The secondary features of OI, including abnormal pulmonary function, hearing loss and basilar invagination are best managed in a specialized coordinated care program.
Conclusion
Osteogenesis imperfecta is a genetic disorder of connective tissue characterized by fragile bones and a susceptibility to fracture from mild trauma. The defects are either caused by primary defects in collagen type 1 or by proteins interacting with collagen type 1. The clinical range of this condition is extremely broad, ranging from lethal cases in the perinatal period to mild cases with only few fractures. Currently over 1500 dominant mutations in COL1A1 and COL1A2 have been identified [4]. Eleven types of OI have been classified, so far.
OI is diagnosed by radiologic and clinical findings or by collagen biochemical testing and DNA sequencing. The follow up of disease is made by radiological techniques, since bone turnover markers are not feasible for OI. DXA measurement might be a helpful tool for therapy monitoring. However, the DXA method has its limitations, especially in patients with OI. The HR-pQCT could be a helpful means in the evaluation of bone structure and quality.
Cyclic bisphosphonate therapy in OI treatment was firstly introduced in the late 1980's. Numerous studies showed the positive effects of intravenous bisphosphonates on BMD, especially pamidronate and zoledronate acid. However, data on fracture risk and pain reduction are inconsistent. Oral bisphos-phonate do not have significance in OI treatment. In future, osteoanabolic drugs, such as TPTD, scleros-tin antibody and perhaps MSC could play a mayor role in the treatment of OI.
ФЫотерашя i ортопедична xipyp^
Ранш та постшш реабштацшш заходи е основою для максимально! фiзичноI активност хворих i3 НО [49, 50]. Фiзiотерапiя повинна починатися в ранньому дитинствi у випадку найтяжчих тишв, призначають аеробш занят-тя, вправи, що сприяють змщненню м'язiв, використо-вують протектори при пересуванн! Вправи для збшь-шення м'язово! сили, зокрема iзотонiчнi та антигравиа-цшш, аеробш заняття, виконують мiж ортопедичними втручаннями. Також сл!д заохочувати пашенпв плавати в басейн!
Метою ортопедичних втручань е корекц!я деформа-цш, що виникають при ходьбу i запобиання повторним переломам. Класично використовують остеотомш з ш-трамедулярною фшсащею стрижнем. На сьогодш використовують конструкци iз застосуванням телескошчних «ростучих» (Bailey — Dubow або Fassier — Duval) [51] i «неростучих» стрижшв (Rush). Важливим застережен-ням при виборi стрижня е те, що вш повинен бути най-меншого дiаметра, щоб уникнути атрофи кортикального шару.
Корекцш вторинних захворювань при НО, зокрема втра-ти слуху, базилярно! швапнаци, проводять у спещал!зова-них закладах зпдно з розробленими спецiалiзованими коор-динованими програмами.
Висновки
Недосконалий остеогенез е генетичним захворюванням сполучно! тканини, що характеризуеться крихыстю кiсток та пiдвищеним ризиком переломiв вiд легко! травми. Недуга викликана первинним дефектом колагену I типу або бт-кiв, як! взаемодiють iз колагеном першого I типу. КлМчна картина захворювання е надзвичайно рiзноманiтною, почи-наючи в!д смертельних випадкiв у перинатальному перiодi до легких проявiв, наприклад, дек!лькох переломiв. На сьо-годнi бтьше 1500 домiнуючих мутацiй видiлено в COL1A1 i COL1A2 [4]. На даний час класиф!кац!я налiчуе одинадцять тишв НО.
Дiагноз НО Грунтуеться на основi клiнiчних та рентгенограф!ч-них даних, результатiв колагенспецифiчних бiохiмiчних тестiв та секвенування ДНК. Спостереження за перебiгом хвороби проводиться за допомогою радiологiчних метод!в. Застосування марке-рiв ремоделювання к!стково!' тканини е недоцшьним для мошто-рингу перебiгу НО. Двофотонна рентгенiвська денситометрiя мо-же бути корисним !нструментом для монiторингу терапi!', проте вона мае сво! обмеження, особливо у хворих iз НО. Високороз-дльна периферична комп'ютерна томограф!« (HR-pQCT) може бути важливим засобом при оцшщ структури та якосп к!стки.
Курсова терап!я бюфосфонатами в л!куванш НО була вперше представлена в к!нщ 1980-х роыв. Численш досль дження показали позитивний ефект в!д внутршньовенних шфузш бюфосфонатами на стан МЩКТ, особливо пам!дро-ново! та золедроново! кислоти. Тим не менше !х вплив на ризик перелом!в i зменшення болю суперечливь Пероральш бюфосфонати не мають позитивного впливу в лкуванш НО. У майбутньому анабол!чна терап!я, зокрема терипаратит, антитта до склеростину та, можливо, трансплантац!я МСК, може вщграти важливу роль у лшуванш хворих !з НО.
Переклали: Н.1. БАЛАЦЬКА, Р.В. ПОВОРОЗНЮК
Список лггератури
1. Monti E., Mottes M., Fraschini P., Brunelli P., Forlino A., Venturi G., Doro F., Perlini S., Cavarzere P., Antoniazzi F. Current and emerging treatments for the management of osteogenesis imperfecta // Ther. Clin. Risk Manag. — 2010. — 6:367-81.
2. Sillence D.O., Senn A., Danks D.M. Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta // J. Med. Genet. — 1979. — 16(2). — 101-16.
3. Willing M.C., Pruchno C.J., Byers P.H. Molecular heterogeneity in osteogenesis imperfecta type I // Am. J. Med. Genet. — 1993. — 45(2). — 223-7.
4. Forlino A., Cabral W.A., Barnes A.M., Marini J.C. New perspectives on osteogenesis imperfecta // Nat. Rev. Endocrinol. — 2011. — 7(9). — 540-57.
5. Marini J.C., Cabral W.A., Barnes A.M., Chang W. Components of the collagen prolyl 3-hydroxylation complex are crucial for normal bone development // Cell Cycle. — 2007. — 6(14). — 1675-81.
6. Barnes A.M., Chang W., Morello R., Cabral W.A., Weis M., Eyre D.R., Leikin S., Makareeva E., Kuznetsova N., Uveges T.E., Ashok A., Flor A.W., Mulvihill J.J., Wilson P.L., Sundaram U.T., Lee B., Marini J.C. Deficiency of cartilage-associated protein in recessive lethal osteogenesis imperfecta // N. Engl. J. Med. — 2006. — 355(26). — 2757-64.
7. Morello R., Bertin T.K., Chen Y., Hicks J., Tonachini L., Monticone M., Castagnola P., Rauch F., Glorieux F.H., Vran-ka J., Bachinger H.P., Pace J.M., Schwarze U., Byers P.H., Weis M., Fernandes R.J., Eyre D.R., Yao Z., Boyce B.F., Lee B. CRTAP is required for prolyl 3- hydroxylation and mutations cause recessive osteogenesis imperfecta // Cell. — 2006. — 127(2). — 291-304.
8. Cohn D.H., Starman B.J., Blumberg B., Byers P.H. Recurrence of lethal osteogenesis imperfecta due to parental mosa-icism for a dominant mutation in a human type I collagen gene (COL1A1) // Am. J. Hum. Genet. — 1990. — 46(3). — 591-601.
9. Cabral W.A., Chang W., Barnes A.M., Weis M., Scott M.A, Leikin S., Makareeva E., Kuznetsova N.V., Rosenbaum K.N., Tifft C.J., Bulas D.I., Kozma C., Smith P.A., Eyre D.R., Mari-ni J.C. Prolyl 3-hydroxylase 1 deficiency causes a recessive metabolic bone disorder resembling lethal/severe osteogenesis imperfecta // Nat. Genet. — 2007. — 39(3). — 359-65.
10. Wekre L.L., Eriksen E.F., Falch J.A. Bone mass, bone markers and prevalence of fractures in adults with osteogenesis imperfecta // Arch. Osteoporos. — 6(1—2). — 31-8.
11. Glorieux F.H., Rauch F., Plotkin H., Ward L., Travers R., Roughley P., Lalic L., Glorieux D.F., Fassier F., Bishop N.J. Type V osteogenesis imperfecta: a new form of brittle bone disease // J. Bone Miner. Res. — 2000. — 15(9). — 1650-8.
12. Glorieux F.H., Ward L.M., Rauch F., Lalic L., Roughley P.J., Travers R. Osteogenesis imperfecta type VI: a form of brittle bone disease with a mineralization defect // J. Bone Miner. Res. — 2002. — 17(1). — 30-8.
13. Semler O., Netzer C., Hoyer-Kuhn H., Becker J., Eysel P., Schoenau E. First use of the RANKL antibody denosumab in os-teogenesis imperfecta type VI // J. Musculoskelet Neuronal Interact. — 2012. — 12(3). — 183-8.
14. Ward L.M., Rauch F., Travers R., Chabot G., Azouz E.M., Lalic L., Roughley P.J., Glorieux F.H. Osteogenesis imperfecta type VII: an autosomal recessive form of brittle bone disease // Bone. — 2002. — 31(1). — 12-8.
15. Goldman A.B., Davidson D., Pavlov H., Bullough P.G. Popcorn calcifications: a prognostic sign in osteogenesis imperfecta // Radiology. — 1980. — 136(2). — 351-8.
16. Charnas L.R., Marini J.C. Communicating hydrocephalus, basilar invagination, and other neurologic features in osteogenesis imperfecta // Neurology. — 1993. — 43(12). — 2603-8.
17. Braga V., Gatti D., Rossini M., Colapietro F., Battaglia E., Viapiana O., Adami S. Bone turnover markers in patients with osteogenesis imperfecta // Bone. — 2004. — 34(6). — 1013-6.
18. Cepollaro C., Gonnelli S., Pondrelli C., Montagnani A., Martini S., Bruni D., Gennari C. Osteogenesis imperfecta: bone turnover, bone density, and ultrasound parameters // Calcif. Tissue Int. — 1999. — 65(2). — 129-32.
19. Marini J.C., Bordenick S., Heavner G., Rose S., Hintz R., Rosenfeld R., Chrousos G.P. The growth hormone and somatomedin axis in short children with osteogenesis imperfecta // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1993. — 76(1). — 251-6.
20. Garnero P., Schott A.M., Prockop D., Chevrel G. Bone turnover and type I collagen C-telopeptide isomerization in adult osteogenesis imperfecta: associations with collagen gene mutations // Bone. — 2009. — 44(3). — 461-6.
21. Cundy T., Horne A., Bolland M., Gamble G., Davidson J. Bone formation markers in adults with mild osteogenesis imperfecta // Clin. Chem. — 2007. — 53(6). — 1109-14.
22. Rauch F., Travers R., Parfitt A.M., Glorieux F.H. Static and dynamic bone histomorphometry in children with osteogene-sis imperfecta // Bone. — 2000. — 26(6). — 581-9.
23. Weber M., Roschger P., Fratzl-Zelman N., Schoberl T., Rauch F., Glorieux F.H., Fratzl P., Klaushofer K. Pamidronate does not adversely affect bone intrinsic material properties in children with osteogenesis imperfecta // Bone. — 2006. — 39(3). — 616-22.
24. Rauch F., Plotkin H., Zeitlin L., Glorieux F.H. Bone mass, size, and density in children and adolescents with osteogenesis imperfecta: effect of intravenous pamidronate therapy // J. Bone Miner. Res. — 2003. — 18(4). — 610-4.
25. Lindahl K., Barnes A.M., Fratzl-Zelman N., Whyte M.P., Hefferan T.E., Makareeva E., Brusel M., Yaszemski M.J., Rubin C.J., Kindmark A., Roschger P., Klaushofer K., McAli-ster W.H., Mumm S., Leikin S., Kessler E., Boskey A.L., Ljung-gren O., Marini J.C. COL1 C-propeptide cleavage site mutations cause high bone mass osteogenesis imperfect // Hum. Mutat. — 2011. — 32(6). — 598-609.
26. Kocijan R., Muschitz C., Fratzl-Zelman N., Haschka J., Dimai H.P., Trubrich A., Bittighofer C., Resch H. Femoral geometric parameters and BMD measurements by DXA in adult patients with different types of osteogenesis imperfecta // Skeletal Radiol. — 2012.
27. Folkestad L., Hald J.D., Hansen S., Gram J., Langdahl B., Abrahamsen B., Brixen K. Bone geometry, density, and microarchitecture in the distal radius and tibia in adults with osteogene-sis imperfecta type I assessed by high-resolution pQCT // J. Bone Miner. Res. — 2012. — 27(6). — 1405-12.
28. Marini J.C., Hopkins E., Glorieux F.H., Chrousos G.P., Reynolds J.C., Gundberg C.M., Reing C.M. Positive linear growth and bone responses to growth hormone treatment in children with types III and IV osteogenesis imperfecta: high predictive value of the carboxyterminal propeptide of type I procollagen // J. Bone Miner. Res. — 2003. — 18(2). — 237-43.
29. Antoniazzi F., Bertoldo F., Mottes M., Valli M., Sirpre-si S., Zamboni G., Valentini R., Tato L. Growth hormone treatment in osteogenesis imperfecta with quantitative defect of type I collagen synthesis // J. Pediatr. — 1996. — 129(3). — 432-9.
30. Marini J.C., Bordenick S., Heavner G., Rose S., Chrousos G.P. Evaluation of growth hormone axis and responsiveness to growth stimulation of short children with osteogenesis imperfecta // Am. J. Med. Genet. — 1993. — 45(2). — 261-4.
31. Sakkers R., Kok D., Engelbert R., van Dongen A., Jansen M., Pruijs H., Verbout A., Schweitzer D., Uiterwaal C. Skeletal effects and functional outcome with olpadronate in children with osteogenesis imperfecta: a 2-year randomised placebo-controlled study // Lancet. — 2004. — 363(9419). — 1427-31.
32. Gatti D., Antoniazzi F., Prizzi R., Braga V., Rossini M., Tato L., Viapiana O., Adami S. Intravenous neridronate in children with osteogenesis imperfecta: a randomized controlled study // J. Bone Miner. Res. — 2005. — 20(5). — 758-63.
33. Letocha A.D., Cintas H.L., Troendle J.F., Reynolds J.C., Cann C.E., Chernoff E.J., Hill S.C., Gerber L.H., Marini J.C. Controlled trial of pamidronate in children with types III and IV osteogenesis imperfecta confirms vertebral gains but not short-term functional improvement // J. Bone Miner. Res. — 2005. — 20(6). — 977-86.
34. Uveges T.E., Kozloff K.M., Ty J.M., Ledgard F., Rag-gio C.L., Gronowicz G., Goldstein S.A., Marini J.C. Alendro-nate treatment of the brtl osteogenesis imperfecta mouse improves femoral geometry and load response before fracture but decreas-
es predicted material properties and has detrimental effects on osteoblasts and bone formation // J. Bone Miner. Res. — 2009. — 24(5). — 849-59.
35. Glorieux F.H., Bishop N.J., Plotkin H., Chabot G., Lanoue G., Travers R. Cyclic administration of pamidronate in children with severe osteogenesis imperfecta // N. Engl. J. Med. — 1998. — 339(14). — 947-52.
36. Brown J.J., Zacharin M.R. Safety and efficacy of intravenous zoledronic acid in paediatric osteoporosis // J. Pediatr. En-docrinol. Metab. — 2009. — 22(1). — 55-63.
37. Panigrahi I., Das R.R., Sharda S., Marwaha R.K., Khan-delwal N. Response to zolendronic acid in children with type III osteogenesis imperfecta // J. Bone Miner. Metab. — 2010. — 28(4). — 451-5.
38. Bradbury L.A., Barlow S., Geoghegan F., Hannon R.A., Stuckey S.L., Wass J.A., Russell R.G., Brown M.A., Duncan E.L. Risedronate in adults with osteogenesis imperfecta type I: increased bone mineral density and decreased bone turnover, but high fracture rate persists // Osteoporos Int. — 2012. — 23(1). — 285-94.
39. Papapoulos S.E., Cremers S.C. Prolonged bisphosphonate release after treatment in children // N. Engl. J. Med. — 2007. — 356(10). — 1075-6.
40. Whyte M.P., Wenkert D., Clements K.L., McAlister W.H., Mumm S. Bisphosphonate-induced osteopetrosis // N. Engl. J. Med. — 2003. — 349(5). — 457-63.
41. Munns C.F., Rauch F., Zeitlin L., Fassier F., Glorieux F.H. Delayed osteotomy but not fracture healing in pediatric osteogen-esis imperfecta patients receiving pamidronate // J. Bone Miner. Res. — 2004. — 19(11). — 1779-86.
42. Muschitz C., Fahrleitner-Pammer A., Huber J., Preisinger E., Kudlacek S., Resch H. Update on denosumab in postmeno-pausal osteoporosis-recent clinical data // Wien Med. Wochen-schr. — 2012. — 162(17-18). — 374-379.
43. Yuasa T., Yamamoto S., Urakami S., Fukui I., Yonese J. Denosumab: a new option in the treatment of bone metastases
from urological cancers // Onco Targets. Ther. — 2012. — 5. — 221-9.
44. Johnson B.E. Review: Teriparatide reduces fractures in postmenopausal women with osteoporosis // Ann. Intern. Med. — 2012. — 157(6). — JC3-4.
45. Li X., Ominsky M.S., Warmington K.S., Morony S., Gong J., Cao J., Gao Y., Shalhoub V., Tipton B., Haldankar R., Chen Q., Winters A., Boone T., Geng Z., Niu Q.T., Ke H.Z., Kostenuik P.J., Simonet W.S., Lacey D.L., Paszty C. Scleros-tin antibody treatment increases bone formation, bone mass, and bone strength in a rat model of postmenopausal osteoporosis // J. Bone Miner. Res. — 2009. — 24(4). — 578-88.
46. Sinder B.P., Eddy M.M., Ominsky M.S., Caird M.S., Marini J.C., Kozloff K.M. Sclerostin antibody improves skeletal parameters in a Brtl/+ mouse model of osteogenesis imperfecta // J. Bone Miner. Res. — 2012.
47. Horwitz E.M., Prockop D.J., Fitzpatrick L.A., Koo W.W., Gordon P.L., Neel M., Sussman M., Orchard P., Marx J.C., Pyeritz R.E., Brenner M.K. Transplantability and therapeutic effects of bone marrow-derived mesenchymal cells in children with os-teogenesis imperfecta // Nat. Med. — 1999. — 5(3). — 309-13.
48. Wong R.S. Mesenchymal stem cells: angels or demons? // J. Biomed. Biotechnol. — 2011. — 459-510.
49. Binder H., Conway A., Hason S., Gerber L.H., Marini J., Berry R., Weintrob J. Comprehensive rehabilitation of the child with osteogenesis imperfecta // Am. J. Med. Genet. — 1993. — 45(2). — 265-9.
50. Gerber L.H., Binder H., Weintrob J., Grange D.K., Shapiro J., Fromherz W., Berry R., Conway A., Nason S., Marini J. Rehabilitation of children and infants with osteogenesis imperfecta. A program for ambulation // Clin. Orthop. Relat. Res. — 1990. — 251. — 254-62.
51. Zionts L.E., Ebramzadeh E., Stott N.S. Complications in the use of the Bailey-Dubow extensible nail // Clin. Orthop. Relat. Res. — 1998. — 348. — 186-95.
Получено 16,10.12 ■
