CC BY
414
Патоморфология
Амилоидоз легких: основы диагностики
Е.А. Гомзикова, М.В. Самсонова, А.Л. Черняев, А.В. Курков
Амилоидоз легких остается редкой, но при этом актуальной проблемой практической медицины. В большей части случаев амилоидоз выявляется при аутопсийном исследовании. Поражение легких может иметь место при первичном (системном) и вторичном амилоидозе. Выделяют несколько форм амилоидоза легких: трахео-бронхиальную, узловую, диффузную альвеолярно-септальную, медиастинальную (и/или воротная аденопа-тия). Для гистологического подтверждения системного амилоидоза проводят биопсию слизистой оболочки прямой кишки, почки, печени. Современная морфологическая диагностика амилоидоза предусматривает не только обнаружение, но и обязательное типирование амилоида, поскольку тип амилоида определяет терапевтическую тактику.
Ключевые слова: амилоидоз легких, диагностика, патологическая анатомия.
Амилоидоз - группа заболеваний, отличительным признаком которых является отложение в тканях и органах фибриллярного глико-протеида амилоида, который обладает способностью к двойному лучепреломлению в сочетании с дихроизмом. Это свойство свидетельствует о высокой упорядоченности структуры амилоида, который, подобно коллагену, также обладает свойством двойного лучепреломления. Однако коллаген не способен к дихроизму [1].
Биохимическая характеристика амилоидных фибрилл
На настоящий момент известно более 30 амилоидных белков, признанных Международным комитетом по номенклатуре амилоидных белков. Предшественниками большинства из них являются аполипопротеины А1 и А2, SAA (serum amyloid А - сывороточный амилоид А), а также различные протеогормоны и иммуноглобулины. В отложениях были обнаружены и другие молекулы, такие как аполипопротеин Е, SAP (serum amyloid P - сывороточный амилоид Р) и протео-гликан перлекан.
Екатерина Андреевна Гомзикова - врач-патологоанатом ГБУЗ "Городская клиническая больница им. Д.Д. Плетнева" Департамента здравоохранения города Москвы. Мария Викторовна Cамсонова - докт. мед. наук, зав. лабораторией патологической анатомии и иммунологии ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, Москва. Андрей Львович Черняев - докт. мед. наук, зав. отделом фундаментальной пульмонологии ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, Москва. Александр Витальевич Курков - врач-патологоанатом ГБУЗ "Городская клиническая больница им. Д.Д. Плетнева" Департамента здравоохранения города Москвы. Контактная информация: Самсонова Мария Викторовна, [email protected]
При АА-амилоидозе фибриллы образуются из отщепленного продукта ЯАА, концентрация которого увеличивается при хроническом воспалении и других системных заболеваниях. Этот белок участвует в метаболизме жиров в макрофагах, но может выполнять и другие функции, например, описана его роль в ассоциированном с воспалением атерогенезе. Сывороточный амилоид А был первым из пяти белков (другие -островковый амилоидный полипептид, Ар-белок, прион и белок Вп2, отложения которого находят при фатальной семейной бессоннице), на которых было выявлено отложение амилоида из нормально функционирующего растворимого предшественника. Предшественник идентифицировали либо после того, как были наработаны соответствующие антитела к фибриллам и эти антитела также связывались с нормальным белком, либо после того, как при помощи кДНК (комплементарная ДНК) идентифицировали соответствующий ген в нормальных тканях.
Крайне важно то, что в процессе этих исследований были разработаны методы выделения, которые могут использоваться для изучения фибрилл из любой ткани любого органа. Например, при помощи этих методов проводилось выделение белков из конгофильных васкулярных и мозговых отложений Ар. Внеклеточные молекулы мат-рикса и мембранные компоненты, такие как ла-минин и тенасцин, также присутствовали в некоторых отложениях. По-видимому, эти молекулы способствуют как накоплению, так и формированию тканевых отложений. Предполагают, что дополнительные молекулы могут играть роль в стабилизации структуры фибрилл или обеспечивают среду, в которой фибриллогенез усиливается [1].
Патогенез
бронхолегочного амилоидоза
Этиология и патогенез первичного амилоидоза до сих пор не ясны. Выделяют идиопатиче-скую, наследственную и старческую формы первичного амилоидоза. В сыворотке крови у больных первичным амилоидозом был обнаружен предшественник амилоида - белок ЯЛА, фактор переноса амилоида, а также выявлены в чистом виде два типа амилоидных фибрилл. У больных первичным амилоидозом чаще встречаются амилоидные фибриллы, имеющие в качестве основного фрагмента легкие цепи иммуноглобулинов.
Для вторичного амилоидоза характерны амилоидные фибриллы, содержащие так называемый амилоидный белок (амилоидный А-протеин). Считается, что ретикулоэндоте-лиальные клетки селезенки - наиболее вероятное место образования амилоидных фибрилл.
В большинстве публикаций указывается на значительную роль в патогенезе первичного ами-лоидоза нарушений клеточного иммунитета, таких как угнетение формирования Т-лимфоцитов и статистически достоверное снижение их числа, выход из-под контроля В-клеток. Повышение секреции иммуноглобулинов и белка ЯАА предопределяет появление в крови белка амилоидных фибрилл, который, соединяясь с белками сыворотки, поглощается макрофагами и откладывается в органах и тканях в виде амилоида. Однако первичны ли эти изменения или они представляют собой лишь отдельные звенья патогенеза, до настоящего времени не ясно [2].
Классификация амилоида и амилоидоза
В основе современной международной классификации амилоидоза (Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), 2003) лежит выделение 20 типов основного фибриллярного белка амилоида. Согласно этой классификации вначале приводится тип амилоида, указывается известный белок-предшественник и уже потом клинические формы амилоидоза с перечислением преимущественных органов-мишеней.
Во всех названиях типов амилоида первой идет прописная буква А, означающая слово "амилоид", за ней следует обозначение конкретного фибриллярного белка амилоида - А (амилоидный А-белок), L (легкие цепи иммуноглобулинов), TTR (транстиретин), Р2М (Р2-микроглобулин), В (В-белок), IAPP (islet amyloid polypeptide -островковый амилоидный полипептид). Используют также производные наименования - имму-ноглобулиновый амилоидоз (AL), транстиретино-вый амилоидоз (ATTR) и др.
С клинических позиций выделяют системные (генерализованные) и локальные формы амилои-доза [2, 3]. Для системных форм характерно вовлечение многих органов и систем организма и прогрессирующее течение. Среди преимущественно системных форм амилоидоза наиболее распространенными на территории России являются AL-, АА-, ATTR- и АР2М(диализный)-амилоидоз (таблица).
Первичный амилоидоз легких (AL-ами-лоидоз) встречается редко и характеризуется
Современная классификация амилоидоза (ВОЗ) [2, 3]
Белок амилоида Белок-предшественник Клиническая форма амилоидоза
АА SAA-белок Вторичный амилоидоз при хронических воспалительных заболеваниях, в том числе периодической болезни и синдроме Макла-Уэльса
AL X-, к-легкие цепи иммуноглобулинов Амилоидоз при плазмоклеточных дискразиях - идиопатический, при миеломной болезни и макроглобулинемии Вальденстрема
ATTR Транстиретин Семейные формы полиневропатического, кардиопатического и другого амилоидоза, системный старческий амилоидоз
Aß2M ß2-микроглобулин Диализный амилоидоз
AGel Гельзолин Финская семейная амилоидная полиневропатия
AApoAI Аполипопротеин А1 Амилоидная полиневропатия (III тип по van Allen, 1956)
AFib Фибриноген Амилоидная нефропатия
Aß ß-белок Болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, наследственные кровоизлияния в мозг с амилоидозом (Голландия)
Aprpscr Прионовый белок Болезнь Крейтцфельдта-Якоба, болезнь Герстманна-Штраусслера-Шейнкера
AANF Предсердный натрийуретический фактор Изолированный амилоидоз предсердий
AIAPP Амилин Изолированный амилоидоз в островках Лангерганса при сахарном диабете 2-го типа, инсулиноме
ACal Прокальцитонин При медуллярном раке щитовидной железы
ACys Цистатин С Наследственные кровоизлияния в мозг с амилоидозом (Исландия)
внеклеточным отложением амилоида, содержащего легкие цепи иммуноглобулина, в различных органах; наиболее часто он представляет собой проявление системного амилоидоза. AL-амилоидоз возникает у 10-15% пациентов с множественной миеломой, у которых чаще всего развивается диффузная альвеолярно-септальная форма с неблагоприятным прогнозом [4].
Вторичный амилоидоз легких чаще возникает при иммунодефицитных состояниях, таких как циклическая нейтропения, обычный вариабельный иммунодефицит, синдром гиперим-муноглобулинемии М, ВИЧ-ассоциированные иммунодефициты (ВИЧ - вирус иммунодефицита человека); при болезнях неопластической природы (аденокарцинома легких, карциноид, болезнь Кастлемана, лимфогранулематоз, мезо-телиома); при ревматоидном артрите, муковис-цидозе, синдроме Картагенера, параплегии, серповидно-клеточной анемии.
По локализации в легких и по виду выделяют следующие формы амилоидоза.
1. Трахеобронхиальный амилоидоз:
а) локальный эндобронхиальный полип;
б) диффузная форма.
2. Узловой амилоидоз:
а) единичные узлы;
б) множественные узлы;
в) милиарный.
3. Диффузный альвеолярно-септальный ами-лоидоз:
а) с сосудистым поражением легочной ткани;
б) без сосудистого поражения легочной ткани.
4. Медиастинальный амилоидоз и/или воротная аденопатия:
а) в сочетании с нодулярной или диффузной альвеолярно-септальной формой;
б) без паренхиматозного поражения.
По распространению в респираторном тракте выделяют фарингеальный и ларингеальный, трахеобронхиальный, паренхиматозный, плевральный амилоидоз.
Распространенность
Амилоидоз легких встречается в 0,2-0,5% случаев при аутопсии, у 10-15% пациентов с множественной миеломой, у 20-25% пациентов с ревматоидным артритом, у 23,6% пациентов с параплегией, у 26-40% лиц с семейной средиземноморской лихорадкой и у <50% лиц с хроническим туберкулезом и лепрой. По некоторым данным, отложения амилоида были обнаружены в 16% из 100 аутопсийных наблюдений, в которых средний возраст исследованных составлял 80 лет (диапазон 56-96 лет), что подтверждает результаты аналогичных работ и свидетельст-
вует о преобладании амилоидоза у пожилых лиц [5, 6].
Амилоидоз легких выявляется в 30,5% случаев при системном амилоидозе, в 10-15% - при множественной миеломе [7]. Вовлечение легочной паренхимы было выявлено у 30,5% пациентов с системным амилоидозом и у 73,0% пациентов с амилоидозом, ассоциированным с миелом-ной болезнью.
Клинические проявления
Скрининг на АА-амилоидоз надо проводить в следующих группах риска: у больных серопо-зитивными и серонегативными хроническими полиартритами (ревматоидный артрит, анкило-зирующий спондилоартрит, ювенильный хронический артрит, псориатическая артропатия, синдром Рейтера и др.), хроническими воспалительными заболеваниями кишечника (болезнь Крона, хронический язвенный колит), аутовос-палительными заболеваниями (подагра тяжелого рецидивирующего течения, семейные периодические лихорадки - периодическая болезнь, криопиринопатии, TRAPS (tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome - периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли), гипериммуноглобу-линемия D), с хроническими нагноениями (туберкулез, бронхоэктатическая болезнь, остеомиелит и др.), со злокачественными солидными опухолями.
Риск АА-амилоидоза у больных хроническими воспалительными заболеваниями увеличивается при персистирующем повышении уровня маркеров острой фазы воспаления (С-реактивный белок, SAA), наличии анемии хронических заболеваний (с повышением уровня ферритина крови), особенно в сочетании с суставным синдромом (синовиты).
Легочный амилоидоз рентгенологически характеризуется узловым рисунком. H.A. Picford et al. при проведении компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки описали диффузное поражение легких у 8 пациентов с системным амилоидозом, в 75% наблюдений имели место изменения в виде множественных узелков, у 50% пациентов - в виде междольковых септаль-ных утолщений, "соты" были выявлены у 38% больных [8].
Первичный амилоидоз легких у пациентов может быть расценен как диффузное интерсти-циальное заболевание. У пациентов с системным амилоидозом и типичной легочной патологией обнаруживаются лимфаденопатия и паренхиматозные заболевания. Лимфаденопатия имеет широкое распространение и может затрагивать
внутригрудные и медиастинальные лимфатические узлы в грудной клетке. Увеличенные лимфатические узлы могут быть кальцинированы. По данным КТ при этой форме также могут наблюдаться утолщенные междолевые перегородки и непостоянные линейные затемнения, как правило расположенные по периферии и центрально, реже выявляются кистозные ("сотовые") изменения ткани легких [9].
Бронхолегочное поражение - одна из самых распространенных форм амилоидоза легких при системном AL-амилоидозе, наибольшая заболеваемость которым приходится на 5-6-е десятилетие жизни. Заболевание часто протекает бессимптомно, но может проявляться кровохарканьем, стридором, кашлем, хрипотой, одышкой или хрипами с рецидивирующими пневмониями. При КТ может выявляться локализованная опухоль в виде узелков, множественных бляшек или утолщение с сужением или без сужения просвета трахеи, главных, долевых, сегментарных и субсегментарных бронхов.
Узловой амилоидоз легких при КТ органов грудной клетки чаще всего выявляется в виде солитарных или множественных узлов с четкими гладкими или дольчатыми границами, расположенных в нижних долях легких. В 20-50% наблюдений обнаруживаются кальцификаты внутри узелков. При проведении КТ амилоидоз следует дифференцировать с первичными или вторичными опухолевыми поражениями легких, с метастазами опухолей, гранулематозами. Как правило, увеличение амилоидных узелков происходит медленно, в течение многих лет [10].
Трахеобронхиальный амилоидоз. Рентгенологически начало трахеобронхиального амилоидо-за включает очаговое или диффузное поражение бронхиального дерева и окружающих межальвеолярных перегородок, приводящее к обструкции, часто это сопровождается ателектазами, пневмониями, острым вздутием легких. Размеры амилоидных узелков обычно варьируют в пределах от 0,6 до 15 см, узелки имеют воско-видную, песчаную консистенцию при кальцифи-кации. Локальные формы трахеобронхиального амилоидоза, как правило, возникают после IV декады жизни в виде одиночного эндотрахеального полипа или бляшек, диффузно сужающих просвет бронхиального дерева и трахеи.
Выраженность симптоматики зависит от величины и локализации указанных элементов. Единичный эндобронхиальный полип может вызвать ателектаз целой доли легкого и/или пневмонию. Частыми симптомами при этом бывают кровохарканье, высокие сухие хрипы, иногда слышимые на расстоянии. Бронхоскопически
такие формы амилоидоза трудно отличить от злокачественной опухоли. Эндоскопическое или хирургическое удаление амилоидного полипа может привести к полному излечению.
Диффузная форма трахеобронхиального амилоидоза также проявляется кашлем, высокими сухими хрипами, одышкой [11]. Подобная симптоматика может продолжаться в течение нескольких лет. При бронхоскопии выявляются субмукозные блестящие бледные бляшки и участки стенозирования бронхов. У таких больных часто возникают пневмонии, развиваются бронхоэктазы. Иногда при малом объеме поражения возможно успешное хирургическое лечение, в остальных случаях больные погибают от нарастающей дыхательной недостаточности. В некоторых случаях участки эндобронхиально-го амилоидоза кальцифицируются и даже осси-фицируются.
Диффузный альвеолярно-септальный (или интерстициальный ) амилоидоз легких чаще всего возникает в рамках первичного генерализованного амилоидоза, редко при амилоидозе, ассоциированном с миеломой. Менее часто он выявляется вне системного процесса. Как правило, выживаемость после начала симптоматики не превышает 2 лет. Наиболее характерные симптомы заболевания - нарастающие кашель и одышка. Именно эта форма респираторного амилоидоза часто сочетается с кардиопатиче-ским вариантом первичного генерализованного амилоидоза, при этом рентгенологическая и клиническая симптоматика часто принимается за проявления легочного застоя. При исследовании функции внешнего дыхания выявляется рестриктивный тип нарушений. Диагноз обычно подтверждается при биопсии легкого.
Для вторичного амилоидоза характерно более раннее начало - в возрасте примерно 40 лет, клиническими симптомами служат кашель и одышка. При этом описывают ателектазы и инфильтраты, иногда опухолевидные, однако рентгенологическая картина неспецифична. Смерть наступает от прогрессирующей дыхательной недостаточности крайне редко.
Морфологическая диагностика
Наиболее часто для гистологического подтверждения системного амилоидоза проводят биопсию слизистой оболочки прямой кишки (рис. 1), почки, печени. При биопсии слизистого и подслизистого слоев прямой кишки амилоид выявляется у 70% больных, а при биопсии почки - практически у 100% . Простой и безопасной диагностической процедурой считают аспирацион ную биопсию подкожной жировой
Рис. 1. Отложение амилоида в собственной пластинке слизистой оболочки толстой кишки. Окраска конго красным. х200.
клетчатки, при которой амилоид AL-типа обнаруживается в 80% наблюдений.
При подозрении на AL-тип амилоидоза рекомендуется проведение трепанобиопсии костного мозга. Подсчет плазматических клеток и окраска пунктата на амилоид позволяют не только диагностировать амилоидоз, но и дифференцировать первичный и ассоциированный с миеломой варианты AL-амилоидоза. Положительный результат исследования костного мозга на амилоид отмечают у 60% больных амилоидозом этого типа.
При системном амилоидозе для диагностики амилоидного поражения органа нет необходимости проводить биопсию этого органа у больных с диагнозом амилоидоза, ранее верифицированным по результатам биопсии другого органа. Однако точная диагностика возможна только с помощью морфологического исследования.
Локальные отложения амилоида в трахее, долевых или сегментарных бронхах выступают в
Рис. 2. Отложение амилоида в слизистой оболочке стенки бронха. Окраска конго красным. х100.
просвет в виде гладких серовато-беловатых возвышений на широком основании, покрытых ин-тактным эпителием (иногда с признаками метаплазии).
При диффузных формах амилоидоза трахеи (бронхов) подслизистый слой инфильтрирован амилоидом (рис. 2), что приводит к значительному уменьшению просвета, особенно мелких бронхов. Амилоид может инфильтрировать и пе-рибронхиальную соединительную ткань.
Диффузный легочный амилоидоз, который часто бывает проявлением первичного генерализованного амилоидоза, характеризуется отложением амилоида в межальвеолярных перегородках и внутриальвеолярно (рис. 3, 4), вокруг капилляров, ветвей легочной артерии и вены (рис. 5). При помощи электронной микроскопии было установлено, что амилоид обнаруживается в межальвеолярных перегородках, стенках мелких сосудов легких, между клетками альвеолярного эпителия и эндотелия капилляров с наличием запустевших капилляров. Описаны обызвествления и окостенения амилоидных отложений в межальвеолярных перегородках (рис. 6, 7).
Солитарные (псевдоопухолевые) формы ами-лоидоза легких характеризуются образованием одного или нескольких очаговых отложений в ткани легкого (см. рис. 6).
При гистологическом исследовании у пациентов с системным AL-амилоидозом амилоид обнаруживается в подэпителиальной интерстициаль-ной ткани, часто окружает трахею, бронхи всех калибров, ацинусы.
Современная морфологическая диагностика амилоидоза предусматривает не только выявление, но и обязательное типирование амилоида, поскольку тип амилоида определяет терапевтическую тактику. Для типирования часто приме-
Рис. 3. Амилоид в межальвеолярных перегородках. Окраска конго красным. х100.
Рис. 4. Амилоидные массы в просветах альвеол и интерстиции: а - окраска конго красным; б - поляризационная микроскопия. х100.
Рис. 5. Отложения амилоидных масс в стенках Рис. 6. Узловая форма амилоидоза: отложения
сосудов и периваскулярно. Окраска гематокси- амилоидных масс с оссификацией. Окраска
лином и эозином. х100. гематоксилином и эозином. х25.
няют пробу с перманганатом калия. При обработке окрашенных конго красным препаратов 5% раствором перманганата калия амилоид АА-типа теряет окраску и утрачивает свойство двойного лучепреломления, тогда как амилоид AL-типа сохраняет их. Более точно дифференцировать АА- и AL-типы амилоидоза позволяет использование щелочного гуанидина: после его добавления АА-амилоид быстро теряет конгофилию, в то время как конгофилия AL-амилоида длительно сохраняется. При дифференциальной диагностике АА-, AL- и ATTR-амилоидоза используют окрасочные методы при тщательном учете клинических данных. Однако окрасочные методы не всегда позволяют установить тип амилоида.
Наиболее эффективным методом типиро-вания амилоида служит иммуногистохимиче-ское исследование с применением антисывороток к основным типам амилоидного белка (специфические антитела к АА-белку, легким
цепям иммуноглобулинов, транстиретину и ß2-микроглобулину). Наряду с иммуногисто-химическими методами целесообразно также
Рис. 7. Очаги кальцификации в амилоидных массах. Окраска конго красным. х40.
применение методов протеомного анализа амилоида.
Для выявления олигосекреторной монокло-нальной гаммапатии требуется одновременное использование метода электрофореза, метода иммунофиксации крови и суточной мочи и количественной оценки уровня свободных легких цепей иммуноглобулинов в сыворотке крови методом Freelite. Высокая частота олигосекретор-ных моноклональных гаммапатий у лиц старше 50 лет обусловливает необходимость скрининго-вого обследования этой группы лиц на предмет моноклональных гаммапатий. Наиболее чувствительным и недорогим турбидиметрическим методом, используемым для скрининговой диагностики, является Freelite-метод количественной оценки уровня свободных легких цепей иммуноглобулинов.
Нодулярный легочный и трахеобронхиаль-ный амилоидозы, за редким исключением, представляет собой проявление локального AL-ами-лоидоза. Для системного AL-амилоидоза характерно наличие диффузного интерстициального легочного амилоидоза. В связи с редкостью дыхательной недостаточности необходимости в морфологической верификации легочного ами-лоидоза обычно не возникает. Наиболее информативным методом клинического выявления амилоидоза легких служит КТ органов грудной клетки. Однако затруднения часто возникают при дифференциальной диагностике амилоидоза легких с застойной сердечной недостаточностью.
Самостоятельное значение имеет диагностика амилоидоза плевры, одним из основных симптомов которого является рецидивирующий плевральный выпот независимо от эффективности лечения отечного синдрома, обусловленного сердечной недостаточностью и нефротическим синдромом. При амилоидном поражении плевры жидкость, полученная во время пункции плевральной полости, нередко содержит примесь крови. При амилоидозе плевры эвакуации плеврального выпота, как правило, неэффективны из-за повторного быстрого его накопления.
Лечение
По современным представлениям, целью терапии амилоидоза любого типа служит уменьшение количества белков-предшественников (или, если возможно, их удаление), для того чтобы замедлить или приостановить прогресси-рование болезни. Неблагоприятный прогноз при естественном течении амилоидоза оправдывает применение агрессивных методов лечения. Клиническое улучшение, достигаемое при помощи лечения, включает стабилизацию или восста-
новление функций жизненно важных органов, а также предотвращение функциональных нарушений с увеличением продолжительности жизни больных.
Морфологическим критерием эффективности лечения считают уменьшение отложений амилоида в тканях, что в настоящее время можно оценить при помощи радиоизотопной сцинтиграфии с сывороточным амилоидным Р-компонентом, меченным J131. Кроме основных антиамилоидных терапевтических режимов лечение амилоидоза должно включать симптоматические методы, направленные на уменьшение выражен ности недостаточности кровообращения, аритмии, отечного синдрома, коррекцию артериальной гипертонии и гипотонии.
Для лечения локальных форм амилоидоза используют в основном методы коррекции дисфункции вовлеченного органа, которые проводятся врачами узких специальностей. Так, при системном AL-амилоидозе применяют химиотерапию, а при локальном AL-амилоидозе гортани массы амилоида удаляют хирургическими методами.
Лечение амилоидоза АА-типа. Целью терапии вторичного амилоидоза служит подавление продукции белка-предшественника ЯАА, что достигается путем лечения хронического воспаления, в том числе хирургическим методом (сек-вестрэктомия при остеомиелите, удаление доли легкого при бронхоэктатической болезни), опухоли, туберкулеза. Особое значение в настоящее время придают лечению ревматоидного артрита, учитывая его лидирующее положение среди причин вторичного амилоидоза. Базисная терапия ревматоидного артрита цитостатическими препаратами (метотрексатом, циклофосфамидом, хлорамбуцилом), назначаемая на длительный срок (более 12 мес), способствует более редкому развитию амилоидоза.
При амилоидозе АЬ-типа, как и при миелом-ной болезни, целью лечения служит подавление пролиферации клона плазматических клеток для уменьшения продукции легких цепей иммуноглобулинов. С этой целью назначают мелфалан в сочетании с преднизолоном, более эффективным является сочетание мелфалана с дексаме-тазоном в большой дозе. Однако длительное (не менее 12 мес) лечение можно проводить не всем больным, поскольку прогрессирование болезни может опережать достижение положительного эффекта мелфалана. Мелфалан обладает миело-токсическими свойствами, приводя к развитию острого лейкоза или миелодисплазии.
В последние годы свою эффективность продемонстрировал ингибитор протеасом бортезомиб. Основное преимущество бортезомиба связано с
возможностью быстрого достижения гематологической ремиссии.
По мере достижения ремиссии у некоторых больных применяют химиотерапию в высоких дозах с поддержкой аутологичными стволовыми клетками. Больным внутривенно вводят мелфалан в дозе 200 мг/м2 поверхности тела с последующим введением аутологичных стволовых клеток (CD34+) крови. Аутологичные стволовые клетки получают методом лейкафе-реза крови больного после предварительной их мобилизации из костного мозга под влиянием введенного извне гранулоцитарного колоние-стимулирующего фактора. При строгом подборе больных с исключением противопоказаний к этой терапии эффект достигается в 60% случаев. Тяжелый агранулоцитоз и другие осложнения такого лечения существенно ограничивают его применение.
Проводят также терапию талидомидом или леналидомидом. Несомненными признаками эффективности терапии являются уменьшение через 12 мес протеинурии на 50% без нарушения функций почек, нормализация/стабилизация концентрации креатинина в крови, повышенной до начала лечения, исчезновение симптомов недостаточности кровообращения, а также снижение на 50% уровня моноклонального иммуноглобулина в крови и моче. Применение колхицина для лечения амилоидоза AL-типа неэффективно [12].
Заключение
Поражение легких может развиваться как при первичном (системном), так и при вторичном амилоидозе. Изменения в легких имеют несколько форм: трахеобронхиальную, узловую, диффузную альвеолярно-септальную, медиасти-нальную (и/или воротная аденопатия).
Для гистологического подтверждения системного амилоидоза проводят биопсию слизистой оболочки прямой кишки, почки, печени.
Бронхолегочное поражение является наиболее распространенной формой амилоидоза легких при системном AL-амилоидозе, наибольшая
заболеваемость отмечается в возрасте 50-60 лет. Для вторичного амилоидоза характерно более раннее начало - в возрасте примерно 40 лет.
Для лечения при системном AL-амилоидозе применяют химиотерапию, а при локальных формах используют в основном методы коррекции дисфункции вовлеченного органа и хирургические методы.
Список литературы
1. Довидченко Н.В., Леонова Е.И., Галлзитская О.В. Механизмы образования амилоидных масс. Успехи биологической химии 2014;54:203-30. [Dovidchenko NV, Leonova EI, Gallzitskaya OV. Mechanisms of formation of amyloid masses. Successes of Biological Chemistry 2014;54:203-30 (In Russian)].
2. Falk RH, Skinner M. The systemic amyloidoses: an overview. Annals of Internal Medicine 2000;45:107-37.
3. Fenoglio C, Pascal RR. Nodular amyloidosis of lung. An unusual case associated with chronic lung disease and carcinoma of the bladder. Archives of Pathology 1970 Dec;90(6):577-82.
4. Sato H, Ono A, Okada F, Maeda T, Saburi Y, Urabe S, Mori H. A case of diffuse alveolar septal amyloidosis associated with multiple myeloma. Journal of Thoracic Imaging 2015 Nov;30(6):73-5.
5. Mody G, Bowen R, Meyers OL. Amyloidosis at Groote Schuur Hospital, Cape Town. South African Medical Journal 1984 Jul;66(2):47-9.
6. de Almeida RR, Zanetti G, Pereira E, Silva JL, Neto CA, Gomes AC, Meirelles GS, da Silva TK, Nobre LF, Hochhegger B, Escuissato DL, Marchiori E. Respiratory tract amyloidosis. State-of-the-art review with a focus on pulmonary involvement. Lung 2015 Dec;193(6):875-83.
7. Bahlis NJ, Lazarus HM. Multiple myeloma-associated AL amyloidosis: is a distinctive therapeutic approach warranted? Bone Marrow Transplantation 2006 Jul;38(1):7-15.
8. Picford HA, Swensen SJ, Utz JP. Thoracic cross-sectional imaging of amyloidosis. American Journal of Roentgenology 1997 Feb;168(2):351-55.
9. Lee KS, Kim TS, Han J, Hwang JH, Yoon JH, Kim Y, Yoo SY. Diffuse micronodular lung disease: HPTC and pathologic findings. Journal of Computer Assisted Tomography 1999 Jan-Feb;23(1):99-106.
10. Utz JP, Swensen SJ, Gertz MA. Pulmonary amyloidosis. The Mayo Clinic experience from 1980 to 1993. Annals of Internal Medicine 1996;124:407-13.
11. Сторожаков Г.И., Гендлин Г.Е. Амилоидоз сердца. Сердечная недостаточность 2000;1(1):30-4. [Storozhakov GI, Gend-lin GE. Amyloidosis of the heart. Heart Failure 2000;1(1):30-4 (In Russian)].
12. Рамеев В.В., Козловская Л.В., Саркисова И.А. Амилоидоз: вопросы диагностики и лечения. Клиницист 2006;4:35-41. [Rameev VV, Kozlovskaya LV, Sarkisova AI. Amyloidosis: problems of diagnosis and treatment. Clinician 2006;4:35-41 (In Russian)].
Pulmonary Amyloidosis: Basis of Diagnosis
E.A. Gomzikova, M.V. Samsonova, A.L. Chernyaev, and A.V. Kurkov
Pulmonary amyloidosis remains rare, but urgent problem of practical medicine. In most cases amyloidosis is diagnosed at autopsy. Lung involvement can be observed in patients with primary (systemic) and secondary amyloidosis. There are several forms of pulmonary amyloidosis: tracheobronchial, nodular, diffuse alveolar septal, mediastinal (and/or hilar adenopathy). Biopsy of rectal mucosa, kidney and liver is performed for histological diagnosis of systemic amyloidosis. Modern morphological diagnosis of amyloidosis involves not only detection, but also mandatory typing of amyloid, since the type of amyloid determines therapeutic tactics.
Key words: pulmonary amyloidosis, diagnosis, pathological anatomy.
