CC BY
19ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, Серия А, 2007, том 49, № 6, с. 1056-1064
НАНОМАТЕРИАЛЫ
УДК 541.64:547.458
АМФИФИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ДЕКСТРАНА И НАНОЧАСТИЦЫ НА ИХ ОСНОВЕ1
© 2007 г. А. Л. Виллемсон*, P. Couvreur**, R. Gref**, H. И. Ларионова*
*Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова. Химический факультет
119992 Москва, Ленинские горы **Universite Paris SudXI, Faculté de Pharmacie, UMR CNRS 8612 92296 Chatenay Malabry, France Поступила в редакцию 06.07.2006 г. Принята в печать 18.12.2006 г.
Получены и охарактеризованы привитые блок-сополимеры поли-е-капролактона с различным содержанием декстрана в полимере (декстран-ПКЛ). Разработаны и оптимизированы методы получения наночастиц на основе привитых блок-сополимеров декстран-ПКЛ. Показана возможность изменения электрокинетического потенциала наночастиц в зависимости от состава полимера, структуры наночастиц и ионной силы раствора. Обнаружено, что в физиологических условиях на-ночастицы являются устойчивыми коллоидными образованиями. На основании полученных результатов сделано заключение о структуре наночастиц.
В последние годы в науке о полимерах сформировалось и интенсивно развивается новое направление - супрамолекулярная химия. В центре ее внимания находятся самоорганизующиеся полимерные системы, т.е. системы, обладающие способностью спонтанно формировать определенную структуру путем самосборки компонентов в супрамолекулярные ансамбли. Образование таких ансамблей осуществляется по принципу молекулярного узнавания за счет образования электростатических, гидрофобных, а также водородных связей. Этот принцип положен в основу разработки подходов к созданию современных полимерных материалов [1, 2].
Получение супрамолекулярных структур на-нометровых размеров является одной из важнейших задач современной химии. Амфифильные полимеры способны формировать самоорганизующиеся наноструктуры из-за наличия в их цепях гидрофобных и гидрофильных фрагментов [3], архитектура которых формируется в процессе синтеза [4]. Литературные данные свидетельству-
1 Работа выполнена при финансовой поддержке Федерального агентства по науке (Государственный контракт 05.512.11.2017) и Российского фонда фундаментальных исследований (код проекта 05-04-48747).
E-mail: [email protected] (Ларионова Наталья Ивановна), [email protected] (Виллемсон Александр Леонидович).
ют о способности амфифильных блок-сополимеров различной природы к образованию полимерных наночастиц. К их числу относятся сополимеры полимолочной кислоты [5], поли-Р-бензил-Х-глутамата [6, 7], поли у-бензил-Х-глутамата [8] с ПЭГ, ПЭО с ППО [9] и другие. Полимерные на-ночастицы представляют собой компактные коллоидные образования, размер которых варьируется от 10 до 1000 нм. В зависимости от агрегатного состояния и морфологических особенностей полимерные наночастицы подразделяют на нано-кристаллы, нанокапсулы, наносферы и полимерные мицеллы [10]. Изменением химического строения синтезируемых макромолекул, природы и распределения функциональных групп удается гибко управлять процессом молекулярной сборки сложных регулярных наноструктур различного строения, обладающих уникальными свойствами [11]. Разработка методов получения амфифильных сополимеров и исследование свойств как исходных полимеров, так и наноси-стем на их основе является актуальным и перспективным направлением современной химии высокомолекулярных соединений.
Настоящая работа направлена на изучение строения и основных свойств новых привитых блок-сополимеров декстрана с поли-е-капролак-тоном (ПКЛ) различной степени модификации и
разработку методов получения наночастиц из этих амфифильных сополимеров.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Материалы
Декстран с Mn ~ 6000 - препарат фирмы "Flu-ka" (Швейцария). Пирен, перилен, натриевая соль холиевой кислоты, лаурил сульфат натрия, ан-трон (9-антраценон) - препараты фирмы "Sigma" (США). D-глюкоза - препарат ISN (США). Нильский красный (9-диэтиламинобензо-а-фенокса-зон) - препарат "Molecular Probes" (США).
Амфифильный привитой блок-сополимер декстран-ПЕЛ синтезировали присоединением ПЕЛ к гидроксильным группам декстрана. Предварительно получали низкомолекулярный ПИЛ (Mn ~ 2100) методом некатализируемой открытой цепной полимеризации е-капролактона. Затем, как описано в работе [12], этот полимер присоединяли к декстрану с использованием карбонил-диимидазола в качестве агента, активирующего концевую карбоксильную группу полимера. Структура синтезированных привитых блок-сополимеров дeкcтpaн-ПKЛ была ранее подтверждена методом ЯMР-cпeктpocкoпии высокого разрешения на ядрах С13 [13]. Исходя из MM сополимеров, определенных с помощью ГПХ (60000, 26000 и 18000), для каждого из них рассчитывали содержание цепей декстрана, которое составило 10, 23 и 33% соответственно [13].
Метод Дюбуа. В пробирки вносили 0.5 мл пробы, содержащей 0.001-0.1 мг/мл декстрана, 0.5 мл 5%-ного водного раствора фенола, 2.5 мл концентрированной серной кислоты (о.с.ч.), тщательно перемешивали и оставляли при комнатной температуре на 30-40 мин. Оптическую плотность измеряли на спектрофотометре при длине волны 485 нм. Содержание декстрана находили по калибровочным графикам.
Определение критической концентрации агрегации (ККА)
Определение ККА проводили методом, основанным на солюбилизации водонерастворимых флуоресцентных красителей (пирен, перилен) в полимерные частицы. Для этого аликвоты, содержащие 100 мкл пирена (перилена) в метаноле (10 мг/мл), высушивали под вакуумом, добавляли 1.8 мл физиологического раствора, содержащего 0.2% азида натрия, вводили 200 мкл образцов различных амфифильных полимеров (10-4-10-10 ос-ново-моль/л), перемешивали 1 сутки при комнатной температуре и фильтровали через 0.4 мкм фильтры "Миллипор®", удаляя остатки несолю-билизированного пирена. Интенсивность флуоресценции солюбилизированного пирена измеряли при длине волны возбуждения 339 нм и длине волны эмиссии 385 нм, используя люминесцентный спектрометр "Регкт-Б1тег LS-50B" (Великобритания).
Определение содержания декстрана в образцах
Содержание декстрана в образцах определяли антроновым методом [14] и методом Дюбуа [15].
Антроновый метод. В пробирки отбирали аликвоту раствора образца, содержащую 0.052 мг декстрана. Доводили объем пробы до 200 мкл дистиллированной водой, добавляли 5 мл раствора антрона и нагревали на водяной бане (Т = 90°С) в течение 15 мин. Оптическую плотность растворов измеряли на спектрофотометре "Shimadzu UV-265 FW" (Япония) при длине волны 620 нм и определяли содержание декстрана по калибровочным графикам. Калибровочные графики строили, используя растворы декстрана (или глюкозы) с известной концентрацией, которую варьировали от 0.005 до 2 мг/мл.
Получение наночастиц
Метод прямого растворения. Навеску декс-тран-ПКЛ растворяли при 40-50°С в бидистилли-рованной воде или в физиологическом растворе (0.15 моль/л NaCl , pH ~ 7.4) в течение 30-40 мин, получая растворы концентраций 0.1-2.5 мг/мл. При наличии осадка нерастворившегося полимера растворы фильтровали на фильтре "Миллипор®" с диаметром пор 1.2 мкм.
Диализный метод. Растворы сополимеров различных концентраций (1-10 мг/мл) в ДМСО (410 мл) диализовали относительно 4 л воды или физиологического раствора в течение 24 или 48 ч, применяя диализные мешки с пределом фильтрации 12000-14000 ("Sigma"). Образующуюся в диализном мешке дисперсию наночастиц использовали в работе.
Эмульсионный метод. 0.1-5.0 мг привитого блок-сополимера декстран-ПКЛ растворяли в
1 мл этилацетата (или метиленхлорида) при перемешивании и температуре 30-40°С, затем добавляли 4 мл бидистиллированной воды. Полученную эмульсию интенсивно перемешивали 10 мин и обрабатывали 1 мин ультразвуком мощностью 40 Вт в импульсном режиме (1 с через 1 с) на приборе "VibraCeU" (США) или 1 мин на приборе УЗДН-А (Россия) при его максимальной мощности. Органический растворитель немедленно отгоняли на роторном испарителе. Для получения микрочастиц, содержащих флуоресцентную метку, 5 мг полимера растворяли при перемешивании в 1 мл этилацетата, содержащего 0.3 мг флуоресцентного красителя (Нильский красный), и добавляли 4 мл дистиллированной воды. Полученную эмульсию интенсивно перемешивали на вор-тексе 5 мин, органический растворитель отгоняли на роторном испарителе.
Метод преципитации. 10 мг поли-е-капролак-тона растворяли при перемешивании в 2 мл ацетона, медленно приливали 2 мл дистиллированной воды и перемешивали 5 мин на шейкере. Органический растворитель отгоняли на роторном испарителе. Полученную дисперсию наночастиц хранили в защищенном от света месте.
Изучение влияния ионной силы на агрегирование наночастиц
К 1 мл суспензии наночастиц добавляли различное количество сухого NaCl до достижения его концентрации в растворе 0.1-0.5 моль/л. Смесь инкубировали 15 мин при интенсивном перемешивании на "Mixer 5432 eppendorf' и центрифугировали при 12000 об/мин на "Centrifuge 5415 D eppendorf". Содержание декстрана в суперна-тантах устанавливали антроновым методом.
Определение размеров частиц методом динамического светорассеяния
Для определения размера частиц использовали исследование контура спектральной линии рассеянного дисперсной фазой света. Корреляционную функцию светорассеяния получали, применяя вертикально поляризованный свет от гелий-неонового лазера (к = 632.8 нм) мощностью
2 мВт при угле рассеяния 90° ("Photocor-complex" (США)). Гидродинамический радиус частиц по
корреляционной функции вычисляли с помощью программы DYNALS Release 1.5 [16].
Изучение устойчивости дисперсии наночастиц
Дисперсию наночастиц в физиологическом растворе фильтровали через фильтры "Милли-пор®" (0.22 мкм). Фильтраты подвергали обработке ультразвуком на установке УЗДН-А при максимальной мощности в течение 10, 15, 30 с. Динамическим светорассеянием оценивали размер наночастиц, полученных после фильтрации и обработки ультразвуком.
Определение электрокинетического потенциала наночастиц
Измерения проводили на приборе "Malvern Ze-tasizer-4" (Англия) по электрофоретической подвижности наночастиц в электрическом поле. Прибор предварительно калибровали по стандарту (латексные наночастицы с зета-потенциалом -50 мВ фирмы "Malvern" (Англия)). Наночасти-цы центрифугировали на ультрацентрифуге "Beckman Coulter OPTIMA LE-80K" (Германия), затем ресуспензировали в растворах с градиентом NaCl от 1 до 100 ммоль/л. Полученные суспензии наночастиц помещали в кюветное отделение и анализировали при двух положениях лазерного луча.
Сканирующая электронная микроскопия
Анализ проводили с использованием прибора "Jeol JSM-T330" (Япония) при напряжении 20 кВ. Для приготовления образца каплю суспензии наночастиц помещали на стеклянную подложку. После высушивания на образец напыляли тонкий слой коллоидного золота (толщиной порядка 70 А) при помощи прибора "Jeol JFS-1100" (Япония).
Спектроскопия ЯМР1Н
При подготовке растворов полимеров и дисперсий наночастиц использовали различные органические растворители (ДМСО-d^ D2O, CD2Cl2, CDCl3 и другие). Измерения осуществляли на спектрометре DRX-400 фирмы "Bruker" (Германия) (рабочая частота 400 МГц). Прибор был укомплектован широкополосным и инверсным датчиками и позволял получать спектры ЯМР
высокого разрешения. Использование импульсного режима дало возможность детектировать сигналы ЯМР для малых количеств вещества. Полученные спектры сравнивали с предсказанными теоретически в программе "ACDLabs".
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Строение и свойства амфифилъных привитых блок-сополимеров декстран-ПКЛ
В работе использовали привитые блок-сополимеры декстран-ПКЛ с различным содержанием декстрана общей формулы:
Содержание декстрана в амфифильных привитых блок-сополимерах декстран-ПКЛ
-О
НО НО
Н
НзС-(СН2)8-
О
С-О-(СН2)5
*О
О Н
НО НО
Методы Среднее содержание декстрана, %
определения декстрана декстран10-ПКЛ декстран23-ПКЛ декстран33-ПКЛ
Антроновый 10 ± 2.0 25 ± 2.0 34 ± 2.0
Дюбуа 8.5 ± 1.5 22 ± 2.0 33 ± 2.0
где п ~ 8-13, т ~ 24-29,р ~ 17.
Проведены эксперименты по аналитическому определению содержания цепей декстрана в сополимерах. Для этого использовали два количественных метода определения декстрана - метод Дюбуа и антроновый метод. Данные таблицы показывают удовлетворительное соответствие результатов по содержанию декстрана для двух методов, а также совпадение с результатами, полученными при помощи ГПХ. Следует отметить, что некоторое занижение значения содержания декстрана по методу Дюбуа, особенно заметное для привитого блок-сополимера декстран10-ПКЛ, по-видимому, можно объяснить неполным гидролизом полисахарида, модифицированного поликапролактоном, в присутствии Н^04.
В спектрах ЯМР 1Н растворов сополимеров декстран-ПКЛ в ДМСО^6 имеются хим. сдвиги, относящиеся к протонам как в цепях ПКЛ, так и в цепях декстрана (рис. 1). Повышение содержания декстрана в сополимере с 10 до 23 и 33% приводило к увеличению суммарного интегрального пика протонов декстрана в сополимере соответственно в 2 и 3 раза по отношению к сополимеру с содержанием декстрана 10%, что подтверждает
структуру синтезированных амфифильных сополимеров декстран-ПКЛ.
Критические концентрации агрегации сополимеров
Для привитых блок-сополимеров декстран-ПКЛ различной степени модификации найдены значения ККА методом, основанным на солюби-лизации водонерастворимых флуоресцентных красителей, таких как пирен и перилен. Величины ККА определены из зависимости интенсивности флуоресценции включенных в наночастицы флуоресцентных красителей от концентрации исследованных амфифильных сополимеров. Значения ККА для привитых блок-сополимеров декстран-ПКЛ разной степени модификации находятся в диапазоне 10-6 моль/л: 3.3 и 2.9 для декстран-ПКЛ с содержанием цепей декстрана 23 и 33% соответственно. Значение ККА для блок-сополимера с 10% цепей декстрана оценить не удалось ввиду его малой растворимости в воде.
Получение полимерных наночастиц
Наночастицы из амфифильных полимеров можно получать прямым растворением, диализом и эмульсионными методами [17]. Для создания наночастиц из привитых блок-сополимеров декстран-ПКЛ использовали все перечисленные подходы.
Данные электронной микроскопии (рис. 2) свидетельствуют об образовании сферических частиц, с диаметром в нанометровом диапазоне.
Для частиц, полученных прямым растворением декстран23-ПКЛ и декстран33-ПКЛ, характерно широкое распределение по размерам, тогда как это распределение сужается при получении наночастиц эмульсионным методом. Исходя из накопленных данных, а также из результатов динамического светорассеяния (рис. 3), можно за-
т
ВИЛЛЕМСОН и др. Г
ПКЛ: н3с
22 20 / \2/
о
о
10 Л
15 13 9
V
1
N5/ \7/
он
17
Декстран:
но он
33 37
\ /34 ^
24-25 ^
но-2/ ^20.
32 \ /
22 о 21
но 30
31
но
17
он ,/16
/
V
ДМСО
3
1 \
он
15
но
29
он
28
\ -^39 29ч /
о 14-13
о7 14 13
8-9 12-он
27
п-1-1-^т-г
8н, м.д.
Рис. 1. Спектр ЯМР 1Н сополимера декстран10-ПКЛ в ДМСО-ё6. ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-ё6), ПКЛ: 5 м.д. = 0.84 (С(28)Ме); 1.22 (С(22-26)СН2); 1.28 (С(4, 14, 27)СН2); 1.54 (С(3, 5, 13)СН2); 2.18(С(6)СН2); 2.26 (С(12, 20)СН2); 3.97 (С(2, 16)оСН2). Декстран: 5 м.д. = 2.98 (С(12)СНоН); 3.31-3.22 (С(3, 14, 25)СНоН); 3.45-3.42 (С(5)СНоН, С(15)он, С(30)СН2оН); 3.63-3.60 (С(6, 9)СН); 3.73-3.70 (С(4, 23)СНоН); 4.49 (С(2)оСНо, С(18)СН2о); 5.05-4.96 (оН(15-17)), (оН(26-29)), (оН(31-34)).
5
4
3
2
1
0
ключить, что средний размер наночастиц, полученных методом прямого растворения сополимеров, заметно превышал таковой для частиц, созданных диализом и эмульсионным методами. При этом наиболее узкое распределение по размерам и соответственно низкий индекс полидисперсности характерны для частиц, полученных эмульсионным методом.
Таким образом, наибольший практический интерес представляет эмульсионный метод вследствие его быстроты, возможности варьировать свойства наночастиц изменением как природы растворителя, соотношения водной и органической фаз, времени и мощности ультразвукового воздействия, так и концентрации сополимера. Кроме того, этот метод применим к широкому
Рис. 2. СЭМ-микрофотографии наночастиц декстран33-ПКЛ, полученных прямым растворением (а), а также наночастиц декстран10-ПКЛ, полученных эмульсионным методом (б).
кругу полимерных молекул, обладающих и слабо, и сильно выраженными гидрофобными свойствами. В связи с изложенным выше в ходе дальнейшей работы наночастицы получали эмульсионным методом, а в качестве растворителя использовали этилацетат.
Характеристика полимерных наночастиц
Поверхностные свойства наночастиц исследовали электрокинетическим методом. ^-Потенци-ал - важнейшая характеристика всей дисперсной системы, определяющая возможность и скорость перемещения дисперсной фазы относительно
Средний диаметр, нм 300-
200-
ИП
0.8
100-
Рис. 3. Средний диаметр наночастиц декстран-ПКЛ с содержанием цепей декстрана 10 (1), 23 (2) и 33% (3). Наночастицы получены эмульсионным методом, растворитель этилацетат (у соответствующего столбца показан диапазон изменений размеров наночастиц). Вертикальные прямоугольники - диаметр, точки на кривой - индекс полидисперсности (ИП).
дисперсионной среды, интенсивность электрокинетических явлений, устойчивость растворов на-ночастиц к агрегации, а также к разрушению дисперсных систем электролитами [18].
^-Потенциал наносфер ПКЛ составлял -45 мВ. Для декстран-ПКЛ наночастиц с возрастанием содержания декстрана ^-потенциал уменьшался по абсолютной величине (рис. 4), что свидетельствует об экранировании цепями декстрана отрицательно заряженного поли-е-капролактонового ядра наночастицы.
Новым подходом для изучения типов структурной организации наночастиц из амфифильных полимеров является метод ядерного магнитного резонанса [19, 20]. Этот метод пока еще не нашел широкого применения в указанной области, а
^-потенциал, мВ
-45
Рис. 4. ^-Потенциалы наночастиц в растворе №С1 ([№С1] = 1 ммоль/л): А - ПКЛ, Б - декс-тран10-ПКЛ, В - декстран23-ПКЛ, Г - декс-тран33-ПКЛ.
пкл
декстран А
(а)
декстран _Л^
í
дмсо
и-1-1—^Г"
3
пкл
А
VI
А-
8н, м.д.
1-г
0
И-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-г
5 4 3 . 2 1 0
Ьн, м.д.
Рис. 5. Спектры ЯМР ХН сополимера декстран10-ПКЛ в ДМСО-ё6 (а) и наночастиц из декстран10-ПКЛ Б20 (б).
между тем использование методов ЯМР-спектро-скопии для характеристики поверхностных свойств наночастиц является довольно перспективным, поскольку они позволяют получить легко интерпретируемые данные, исходя из которых можно сделать выводы о структуре наночастиц в водном окружении. Например, в работе [21] методом ЯМР подтверждена структура наночастиц типа ядро-оболочка для такого амфифильного полимера, как полиэтиленгликоль-декановая кислота. Важным преимуществом этой методики является то, что она, не оказывая возмущающего воздействия на объект исследования, отличается наглядностью и удобством экспериментального
оформления [22]. Кроме того, при использовании ЯМР-спектроскопии доступной оказывается временная шкала в очень широких пределах - от многих часов до малых долей секунды.
На рис. 5 приведены спектры ЯМР 1Н для сополимера декстран10-ПКЛ в ДМСО-ё6 - селективном растворителе для обоих блоков сополимера, и для наночастиц в Б20. При сравнении спектров видно, что пики, соответствующие протонам ПКЛ в наночастицах, стали более уширенными, а пики, соответствующие протонам декстрановой цепи, по интенсивности становятся сопоставимы с пиками протонов ПКЛ. Следовательно, в наноча-
4
2
1
стицах ПКЛ цепи становятся менее доступными растворителю, составляют ядро наночастиц и находятся при этом в кристаллическом или жидкокристаллическом состоянии.
Устойчивость наночастиц
Известно [18], что значение А - толщины зоны повышенной вязкости сжимаемой части двойного электрического слоя, можно определить из зависимости
/4ВД = в-кА,
где кБ - константа Больцмана, к - величина эффективной ионной атмосферы (параметр Дебая).
Из зависимости \п\\к^в{.1/4кБТ)1 от значения к (рис. 6) была рассчитана А, которая составила 3, 8 и 9 нм для наночастиц, образованных привитыми блок-сополимерами декстран10-ПКЛ, декс-тран23-ПКЛ и декстран33-ПКЛ соответственно. Если предположить, что внешнюю оболочку наночастиц составляют цепи декстрана, то можно с уверенностью сказать, что величина А хорошо коррелирует с толщиной декстрановой оболочки: повышение содержания цепей декстрана в сополимере ведет к увеличению А. При дальнейшем росте ионной силы (выше 200 ммоль/л) наноча-стицы из привитого блок-сополимера декстран-ПКЛ теряют свою агрегативную устойчивость.
Важным параметром, влияющим на процессы, протекающие в суспензии наночастиц, является температура. Диспергирование макрофазы и образование наночастиц, как известно, может происходить только выше некоторой температуры, так называемой точки Крафта (ТК). Ниже температуры ТК молекулы амфифила представляют собой отдельные молекулы, выше ТК в растворе существуют как отдельные молекулы, так и агрегаты. Анализ зависимости стабильности наночастиц от температуры позволяет довольно просто определить термодинамические параметры системы -свободную энергию и энтропию [23]. Для наночастиц привитого блок-сополимера декстран-ПКЛ показано, что их размер при нагревании практически не изменяется. Повышение температуры раствора до 70°С в среднем приводит к увеличению размера наночастиц на 10-15%. Эти результаты свидетельствуют в пользу того, что наноча-
k, нм 1
Рис. 6. Зависимость от параметра Дебая к логарифма гиперболического тангенса Z-потенциа-ла наночастиц декстран-ПКЛ с содержанием цепей декстрана 33 (1), 23 (2) и 10% (3).
стицы привитого блок-сополимера декстран-ПКЛ имеют жесткую устойчивую структуру.
Исходя из совокупности приведенных выше результатов, можно сделать вывод, что амфи-фильные сополимеры декстран-ПКЛ пригодны для создания полимерных частиц нанометровых размеров. Разработанные способы получения наночастиц позволили варьировать распределение их по размерам. Показана возможность изменения электрокинетического потенциала наночастиц в зависимости от состава полимера и ионной силы раствора. Наночастицы привитых блок-сополимеров декстран-ПКЛ представляют собой устойчивые сферические образования с выраженной структурой ядро-оболочка, где оболочкой являются цепи декстрана.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Пожарский А.Ф. // Соросовский образовательный журнал. 1997. № 9. С. 32.
2. Torchilin VP. // Curr. Drug Deliv. 2005. V. 2. № 4. P. 319.
3. Jeon HK, Schulze J.S., Macosko C.W. // Encyclopedia of Materials: Science and Technology. New York: Elsevier, 2001. P. 683.
4. Riess G. // Prog. Polym. Sci. 2003. V. 28. № 7. P. 1107.
5. Yasugi K, Nagasaki Y, Kato M, Kataoka K. // J. Con-troll. Rel. 1999. V. 62. № 1-2. P. 89.
6. HruskaZ, Riess G, GoddardP. // Polymer. 1993. V. 34. № 6. P. 1333.
7. Jeong Y.-I, Sun H.-S, Shim Y.-H, Kim C, Park S.-H, Choi K.-C, Cho C.-S. // J. Microencapsul. 2004. V. 21. P. 445.
8. Jeong Y.-I, Nah J.-W, Lee Y.-K, Kim S.-H, Cho C.-S. // Int. J. Pharm. 1999. V. 188. № 1. P. 49.
9. Kabanov A.V., Batrakova E.V., Alakhov V.Yu. // J. Con-troll. Rel. 2002. V. 82. № 2-3. P. 189.
10. Dendrimers, Assemblies, Nanocomposites/Ed. by Ar-shady R., Guyot A. London: Citus Books, 2002.
11. Xanamyp nr. // Copocobckhh 06pa30bate^thmh xypha.*. 2001. № 4. c. 36.
12. Gref R, Rodrigues J.S., Couvreur P. // Macromolecules.
2002. V. 35. № 27. P. 9861.
13. Rodrigues J.S., Santos-Magalhaes N.S, Coelho L.C.B.B, Couvreur P., Ponchel G, Gref R. // J. Controll. Rel.
2003. V. 92. № 1-2. P. 103.
14. Scott TA, Melvin E.H. // Anal. Chem. 1953. V. 25. № 11. P. 1656.
15. Dubois M, Giles KA, Hamilton S.K., Rebers P.A., Smith F. // Anal. Chem. 1956. V. 28. № 3. P. 350.
16. Динамическое светорассеяние. Практикум. M.: ИНЭОС, 1996.
17. Functional Polymer Colloids/Ed. by Arshady R., Guyot A. London: Citus Books, 2002.
18. Липатников BE, Казаков K.M. Физическая и коллоидная химия. M.: Высшая школа, 1981.
19. Gorski N, Kalus J. // J. Phys. Chem. B. 1997. V. 101. № 22.P. 4390.
20. Jenning V., Mader K, Gohla S.H. // Int. J. Pharm. 2000. V. 205. № 1-2. P. 15.
21. Lee H, Jung S.W., Kim IS, Jeong Y.I, Kim Y.H, Kim S.H. // Int. J. Pharm. 2003. V. 251. № 1-2. P. 23.
22. Ионин Б.И., Ершов Б.А, Кольцов А.И. ЯМР-спек-троскопия в органической химии. Л.: Химия, 1983.
23. Русанов А.И. Мицеллообразование в растворах поверхностно-активных веществ. СПб.: Химия, 1992.
Amphiphilic Derivatives of Dextran and Related Nanoparticles
A. L. Villemsona, P. Couvreurb, R. Grefb, and N. I. Larionovaa
a Faculty of Chemistry, Moscow State University,
Leninskie gory, Moscow, 119992 Russia b Universite Paris Sud XI, Faculte de Pharmacie, UMR CNRS 8612 92296 Chaenay Malabry, France e-mail: [email protected]; [email protected]
Abstract—Graft block copolymers of poly(e-caprolactone) containing various amounts of dextran [dextran-poly(e-caprolactone) copolymers] have been prepared and characterized. The methods of obtaining nanoparticles based on the dextran-poly(e-caprolactone) graft block copolymers have been elaborated and optimized. It has been demonstrated that the electrokinetic potential of nanoparticles may be varied relative to the composition of the polymer, the structure of nanoparticles, and the ionic strength of solution. Under physiological conditions, the nanoparticles behave as stable colloids. On the basis of the experimental evidence, conclusions concerning the structure of the nanoparticles have been made.
