CC BY
46
о
АТЕРОСКЛЕРОЗ. ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
АМЕРИКАНСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ACC/AHA 2013 ПО КОНТРОЛЮ ДИСЛИПИДЕМИИ: ЧТО НОВОГО И ПОЛЕЗНОГО ОНИ СОДЕРЖАТ ДЛЯ ПРАКТИЧЕСКОГО ВРАЧА? (ЛЕКЦИЯ)
А.В. Сусеков, д.м.н., З.Г. Лугинова
Российский кардиологический научно-производственный комплекс Министерства здравоохранения Российской Федерации
Сердечно-сосудистые заболевания являются наиболее распространенной причиной летальных исходов в Российской Федерации. Важный вклад в усложнение эпидемической ситуации вносят атеросклероз и дислипидемии. В России проблема с этими заболеваниями стоит наиболее остро, что обусловлено как недостаточной немедикаментозной профилактикой, так и особенностями фармакотерапии дислипидемий. В последние годы в мире вышло несколько вариантов рекомендаций по контролю и лечению этих заболеваний. В представленной публикации проводится сравнительная оценка этих рекомендаций и подробно рассматриваются одни из наиболее новых рекомендаций международного уровня и возможность их применения в условиях российского здравоохранения.
В конце 2013 — начале 2014 г. большой резонанс вызвали рекомендации по ведению пациентов с дислипидемиями, выпущенные Американской коллегией кардиологов Американской ассоциации сердца. Это были одни из последних рекомендаций в этой области. Если рассмотреть эволюцию официальных рекомендаций (иллюстрация 1) по контролю холестерина, становится очевидно, что основная доказательная база формировалась в США после 1988 г., а в Европе после 1994 г. Европейских рекомендаций вышло 5 версий — последние в 2011 г. В них были зафиксированы жесткие целевые уровни холестерина ЛПНП для больных очень высокого риска < 1,8 ммоль/л. В Американских рекомендациях также отмечено постепенное ужесточение требований к этому показателю, и целевые
уровни холестерина ЛПНП были снижены с < 2,6 ммоль/л до < 1,8 ммоль/л. Таким образом, с 2011 г. позиции европейских и американских липидологов стали унифицированными. Однако в Американских рекомендациях, вышедших в 2013 г., целевой уровень холестерина ЛПНП был отменен и сделан акцент на высоких и умеренных дозах статинов.
Иллюстрация 2. В отношении качества лечения больных высокого риска в отношении ли-пидного обмена на взгляд автора наиболее показательными являются результаты исследования DYSIS-Canada, опубликованные в 2010 г. Из данных исследования видно, что по структуре факторов риска в канадской популяции доминируют метаболические факторы риска — гипертония, сахарный диабет 2-го типа, метабо-
лический синдром. В то же время, поскольку канадские врачи применяют больше аторваста-тина в дозе 20 мг/сут (почти 50% назначений), мы видим, что средние уровни липидов у почти 2,5 тыс. пациентов, принимающих статины, достаточно оптимистичны, что видно из информации, представленной на слайде. В структуре назначений при липидснижающей терапии доминирует аторваста-тин, на втором месте синтетический розувастатин, в меньшей степени — симвастатин и другая терапия. Особенности лечения пациентов с дислипи-демиями в Канаде — достаточно большой процент назначений комбинированной терапии статинами с эзетимибом.
Иллюстрация 3. Большой интерес специалистов в 2014 г. вызвали результаты части исследования DYSIS, проведенной в Китае. Было установлено, что в структуре назначений статинов в этой стране одинаковая доля приходится на аторвастатин и симвастатин, в меньшей степени розувастатин, статины более ранних поколений практически не используются. Показатели уровня липидов у более 25 тыс. китайских пациентов, принимавших статины в течение 3 месяцев, представлены на слайде. В отношении качества лечения больных очень высокого риска мы видим, что дозы ста-
ИЛЛЮСТРАЦИЯ 1
ЭВОЛЮЦИЯ ОФИЦИАЛЬНЫХ РЕКОМЕНДАЦИЙ
ПО КОНТРОЛЮ ХОЛЕСТЕРИНА (1988-2013)
EAS/ESC/ESH EAS/ESC/ESH SCORE 4th Task Force EAS/ESC
(1994) ► (1998) (2003) (2007) ► (2011)
ЛНП < 3,0 < 2,5 < 2,0 < 2,0 < 1,8
Ниже целевые уровни ХС-ЛНП; расширение показаний
для лечения статинами, агрессивное снижение ХС
ATP I ATP II ATP III S.Grundy ACC/AHA ACC/AHA
(1988) (1993) (2001) (2004) (2006) ► (2013)
ЛНП < 2,6 < 2,6 < 2,6 < 1,8 < 1,8 X
ИЛЛЮСТРАЦИЯ 2
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ DYSIS-CANADA (2010)
Пациенты на статинах (п=2436)
Курение — 14%; Симвастатин (%) 40 мг — 9,5
ХСН — 4,1%;
ИБС — 37% Аторвастатин (%) 20 мг — 49,7
Гипертония — 75% Розувастатин (%) 10 мг — 37,4
СД2 — 48% Правастатин (%) — 2,5
Метаболический синдром — 51% Флувастатин (%) — 0,2
Липиды, ммоль/л Ловастатин (%) — 0,7
Общий ХС — 4,0 Статины + эзетемиб — 11,1
ЛНП — 2,0 Фибраты — 2,3
Тг — 1,4
ЛВП — 1,1 Никотиновая кислота — 1,3
ХС-неЛВП — 3,31
ИЛЛЮСТРАЦИЯ 3
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ DYSIS В КИТАЕ (2014) XIIпятилетка (2011-2015): Смертность от инсульта повысилась: < 5% Общая смертность повысилась: < 10%
Пациенты на статинах (n = 25317) Симвастатин (%) — 36,6
Общий ХС — 4,59 Аторвастатин (%) — 36,6
ЛНП — 2,63 Розувастатин (%) — 8,5
Тг — 1,89 Правастатин (%) — 3,3
ЛВП — 1,28 Флувастатин (%) — 2,5
ХС-неЛВП — 3,31 Ловастатин (%) — 0,7
Очень высокий СС риск: Питавастатин (%) — 0,7
^мва 10 мг — 9% ^мва 40 мг — 36% Красный рис (Xuezhikang) — 5,0
^мва 20 мг — 44% ^мва 80 мг — 8% Фибраты — 5,0
тинов, эквивалентные симваст-стину в дозировке 20 и 40 мг, составляют 44 и 36% соответственно.
Иллюстрация 4. В среде специалистов Американские рекомендации получили еще другое название NCEP ATP IV, что означает IV версию национальной образовательной программы по холестерину для взрослых 2013 г. В Американских рекомендациях при первичной профилактике у пациентов, имеющих уровень холестерина низкой плотности более 4,9 ммоль/л, рекомендовано назначение высоких доз статинов или умеренных доз при наличии противопоказаний к использованию высоких доз. При уровне холестерина ЛПНП менее 4,9 ммоль/л или при наличии у пациентов сахарного диабета 1-го или 2-го типа, если возраст пациентов составляет 40-75 лет, назначают либо умеренные, либо высокие дозы статинов при отсутствии противопоказаний. Врачам также рекомендуется подсчитать 10-летний сердечно-сосудистый риск, и если он превышает 7,5%, для больных в возрасте 40-75 лет назначают опять же умеренные или высокие дозы статинов.
Иллюстрация 5. На взгляд автора, положительной чертой Американских рекомендаций является четкое разделение па-
ИЛЛЮСТРАЦИЯ 4
NCEP ATP IV: ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА
Нет ИБС или ее эквивалентов
* www.cardiosource
ИЛЛЮСТРАЦИЯ 5
NCEP ATP IV (12.11.2013)
4 группы для лечения статинами
I. Пациенты с клинически доказанным атеросклерозом (критерии включения в исследования со статинами: ИМ, ОКС, инсульт, периферический атеросклероз, ТИА и др.)
II. Лица с первичной гиперлипидемией (уровень ХС-ЛНП > 190 мг/дл, > 4,9 ммоль/л)
III. Пациенты 40-75 лет с диабетом и уровнем ХС-ЛНП 70-189 мг/дл (1,8-4,9 ммоль/л)
IV. Лица без клинических проявлений атеросклероза/диабета 40-75 лет с уровнем ХС-ЛНП 70-189 мг/дл (1,8-4,9 ммоль/л) и 10-летним риском сердечнососудистых заболеваний > 7,5 % (www.my.americanheart.org/cvriskcalculator)
ИЛЛЮСТРАЦИЯ 6
NCEP ATP IV: ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА
циентов на 4 группы для лечения статинами (см. слайд). Первую группу составляют пациенты с клинически выраженным атеросклерозом, т. е. фактически люди, включаемые в рандомизированные клинические исследования статинов. Вторую группу фактически составляют пациенты с наследственной гипер-холестеринемией, имеющие очень высокие уровни холестерина. В третью группу входят пациенты с сахарным диабетом с достаточно широким диапазоном уровня холестерина ЛПНП. И наконец, четвертая группа — группа первичной профилактики с широким диапа-
зоном уровня холестерина ЛПНП и 10-летним сердечно-сосудистым риском, превышающим 7,5%.
Иллюстрация 6. Вторичная профилактика в Американских рекомендациях проводится взрослым старше 21 года, являющимся кандидатами на терапию статинами. При этом для назначения статинов у таких пациентов должны быть выявлены клинические признаки атеросклероза сонных, коронарных, периферических артерий. Пациентам моложе 75 лет рекомендованы высокие дозы статинов, а при
наличии противопоказаний для этого — умеренные дозы. Пожилым пациентам старше 75 лет обычно назначают умеренные дозы при наличии противопоказаний к назначению высоких доз.
Иллюстрация 7. В отношении доказательной базы терапии статинами в Американских рекомендациях, как мы уже обсуждали, целевые уровни холестерина ЛПНП были отменены. Эта отмена была обоснована данными, полученными в результате рандомизированных клинических исследований. Нужно обратить внимание, что применение высоких доз статинов получило наиболее высокий уровень доказательности Такой же класс и уровень доказательности применим для назначения умеренных доз пациентам с выявленным атеросклерозом, имеющим противопоказания к применению высоких доз этих препаратов. Несколько менее высокий уровень доказательности имеют другие рекомендации: необходимость взвесить риск соотношения пользы и опасности возникновения побочных эффектов при назначении высоких или умеренных доз статинов у пациентов с атеросклерозом в возрасте старше 75 лет (11аВ), а также — исключение вторичных причин у лиц с выраженной гиперхолестеринеми-ей, а также у лиц с изолированной или комбинированной высокой гипертириглицеридеми-ей (Ш).
Иллюстрация 8. Следующий вопрос — применимость Американских рекомендаций в реальной практике. Его можно рассмотреть на американской популяции пациентов. Если оценить
ИЛЛЮСТРАЦИЯ 7
NCEP АТР IV: ТЕРАПИЯ СТАТИНАМИ
Рекомендации Класс Уровень
Целевые уровни — никаких рекомендаций - -
Высокие дозы статинов у больных с клиническими проявлениями атеросклероза I А
Если высокие дозы противопоказаны у больных с документированным атеросклерозом — назначь умеренные дозы статинов I А
У пациентов > 75 лет с клиническими проявлениями атеросклероза необходимо взвесить риск пользы/побочных эффектов назначения высоких/умеренных доз статинов 11а В (16,20-43)
У пациентов с уровнем ХС-ЛНП > 4,9 ммоль/л и Тг > 5,6 ммоль/л - исключи вторичные причины 1++ В (44,45)
распределение факторов сердечно-сосудистого риска в США за 2013-2014 гг., становится очевидно, что основными из них являются нарушение диеты, избыточная масса тела и ожирение. В меньшей степени — гипертония и гиподинамия, курение. В то время как дислипиде-мия среди них является наименее значимой — 13,8%. При этом в сердечно-сосудистую смертность гиперлипидемии вклад совсем не вносят. Из данных исследования NHANES видно, что с 1999 до 2008 г. средний уровень холестерина ЛПНП у американской нации снизился на 7 мг/дл (или на 0,18 ммоль/л). Это эффект активного внедрения терапии статинами, прежде всего аторвастатином, в первичной и вторичной профилактике. Как видно, за этот период назначение статинов увеличилось на 79%, а смертность из-за сердечно-сосудистых причин снизилась на 31%.
Иллюстрация 9. Нужно отметить общие положения между Европейскими и Американскими рекомендациями. Это в первую очередь акцент на то, что холестерин ЛПНП («плохой» холестерин) является самым главным фактором сердечнососудистого риска. Кроме того, как в одних, так и в других рекомендациях была проведена систематическая оценка научных доказательств и сделан ак-
ИЛЛЮСТРАЦИЯ 8
СТАТИСТИКА АМЕРИКАНСКОЙ АССОЦИАЦИИ СЕРДЦА
Сердечно-сосудистая смертность (population-attributal) Гипертония — 40,6% Курение — 13,7% Плохое питание — 13,2% Низкая физактивность — 11,9% Гипергликемия — 8,8% Гиперлипидемии — нет
Статины. Повышение на 79% 1999 г. - 8,2% 2006 г. — 14,0% 2013 г. — 38%
Снижение СС смертности с 2000 по 2010 г. на 31%
Факторы СС риска в США (2013) Нарушение диеты — 80% Изб. вес + ожирение — 68% Только ожирение — 35% Гипертония — 33% Гиподинамия — 30% Курение — 19% Гиперлипидемия — 13,8%
Общий холестерин в США (NHANES), мг/дл
1999- 2000 гг. — 204
2005- 2006 гг. — 199
2007- 2008 гг. — 197
Снижение на 7 мг/дл (-0 18 ммоль/л)
ИЛЛЮСТРАЦИЯ 9
РЕКОМЕНДАЦИИ ACC/AHA 2013 VS ESC/EAS 2011. ОБЩИЕ ПОЗИЦИИ
ЛНП - самый важный фактор СС риска
Систематическая оценка научных доказательств
Немедикаментозная профилактика атеросклероза, вовлечение пациента в партнерские отношения для профилактики СС заболеваний
ИЛЛЮСТРАЦИЯ 10
РЕКОМЕНДАЦИИ ESC/EAS 2011 VS ACC/AHA 2013. РАЗЛИЧИЯ Рекомендации ESC/EAS 2011 Рекомендации ACC/AHA 2013
Только рандомизированные клинические исследования Подход «fire and forget», не надо мониторировать липиды для оценки комплаентности и эффективности Использование только тех доз статинов, которые изучались в рандомизированных клинических исследованиях, давление («push») на использование высоких доз статинов для 50%-ного снижения ЛНП (аторва 40/80 или розува 20) Двусмысленная (неясная) трактовка комби/ липидснижающей терапии, несмотря на достижение 50%-ного снижения ЛНП Вся доказательная база по липидам Целевые уровни ХС-ЛНП и другие липидные параметры для мониторинга эффективности/комплаентности 4 категории риска и соответствующие им целевые уровни ЛНП
цент на немедикаментозной профилактике атеросклероза и необходимости вовлечения пациентов в партнерские отношения для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.
Иллюстрация 10. В то же время Европейские и Американские рекомендации имеют также различия между собой. Они представлены на рисунке. Это доказательная база рекомендаций: для Американских — рандомизированные клинические исследования, для Европейских — вся доказательная база по липидам. Подход «Fire and forget» — «Выстрелить и забыть» означает отсутствие необходимости мониторировать
уровень липидов после назначения статинов. Он вызвал основную критику научной общественности и клинических липидологов. Фактически это первый официальный конфликт в ли-пидологии между наукой и повседневной клинической практикой. Другая отличительная черта Американских рекомендаций — давление на применение высоких доз статинов. Кроме того, на взгляд автора этой публикации, в Американских рекомендациях присутствует двусмысленная трактовка комбинированной ли-пидснижающей терапии, несмотря на достижение пациентами 50%-ного снижения холесте-
рина ЛПНП. Среди особенностей Европейских рекомендаций можно выделить наличие 4 категорий сердечно-сосудистого риска и соответствующих им целевых уровней холестерина ЛПНП; а также упор на необходимость использования целевых уровней холестерина ЛПНП и других липидных параметров для мониторинга эффек-тивности/комплаентности терапии. Фактически это показатели, позволяющие врачу определить в повседневной практике — находится пациент у цели липидснижающей терапии или нет.
Иллюстрация 11. На этом слайде представлена пирамида основных клинических исследований с аторвастатином за последние 18 лет. Эта пирамида самодостаточна и здесь изучены практически все популяции больных с гиперхолестерине-мией: бессимптомные, пациенты, получившие ангиопластику, пациенты, получающие высокие дозы аторвастатина (Raal F. еt al., 2000), а также отдельные популяции — с острым коронарным синдромом (исследование MIR-ACL), больные с артериальной гипертонией (Ascot-LLA), пациенты с сахарным диабетом 2-го типа (CARDS). Представлено также классическое исследование PROVE-IT 22, в котором была показана эффективность и безопасность высокой дозы оригинального аторвастатина (80 мг) и классические исследования пациентов с ише-мической болезнью сердца после инфаркта миокарда — TNT и IDEAL. Вся линейка дозировок аторвастатина от 10 до 80 мг подтвердила эффективность и безопасность этого препарата, и хотелось бы подчеркнуть, что именно исследования с аторвастатином стали основой для формирования климата рекомендаций в Америке и Европе за последние 15 лет.
ИЛЛЮСТРАЦИЯ 11
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ С АТОРВАСТАТИНОМ (1996-2011)
1995: Nawrocki J, et al. Д У ЛНП 25-60%
1998: Аторва vs other statins / \ CURVES
1999: Аторва 80 vs ангиопластика / \ AVERT
2000 Аторва 80-160 мг СГЛП / \ Raal F et al
2001 Аторва 80 мг (ОКС) / \ MIRACL
2003 Аторва 10 мг (АГ) / \ ASCOT-LLA
2004 Аторва 10 (СД2Т) / \ CARDS
2004 Аторва 80 (ОКС) / \ PROVE-IT
2005 Аторва 80 vs П40 / REVERSAL
2005 Аторва 10 vs 80 / TNT
2005 Аторва 80 vs С240 IDEAL
Иллюстрация 12. Важный вопрос — насколько целесообразно снижение уровня холестерина ЛПНП почти до нуля? Здесь хотелось бы обратить ваше внимание на публикацию Алана Снайдермана, который в элегантном метаанализе показал, что переход с дозы аторвастати-на 40 мг на 80 мг у пациентов с исходным уровнем холестерина около 2 ммоль/л дает очень небольшой выигрыш в снижении предсказанных сердечно-сосудистых событий — всего 1,8%. Поэтому авторы данного материала убеждены, что для первичной профилактики стартовая и поддерживающая доза аторвастатина составляет 20 мг/сут, а не 10 мг/сут. А доза, необходимая для вторичной профилактики, — 40 или 80 мг/сут, что соответствует опубликованным Американским рекомендациям.
Иллюстрация 13. К сожалению, терапия статинами в России не идеальна. По данным IMS, интенсивную терапию статинами (аторвастатин 80 мг/сут, розу-вастатин 40 мг/сут, симвастатин 40 мг/сут) получают суммарно менее 2% пациентов. Именно поэтому в нашей стране очень большие резервы по достижению целевых уровней холестерина ЛПНП, и фактически нам необходимо перевооружение — переключение пациентов высокого риска с низкодозовой те-
ИЛЛЮСТРАЦИЯ 12
ХС-ЛНП: ...ВСЕ НИЖЕ, И НИЖЕ, И НИЖЕ?
Снижение риска СС событий у наивных* пациентов, на терапии статинами, с исходным уровнем ХС-ЛНП 2,0 ммоль/л
Доза Аторваста-тина Л % ХС-ЛНП Достигнутый уровень ХС-ЛНП Абсолютное снижение ХС-ЛНП Предсказанное снижение СС событий, %
10 мг -42% 1,16 0,84 -16,8%
20 мг -45% 1,10 0,90 -18,0%
40 мг -47% 1,06 0,94 -18,8%**
80 мг -50% 1,00 1,00 -20,0%**
* Statin-naive pts — т .e. больных, ранее не получавших статины. ** Объединенный показатель 1,8%
ИЛЛЮСТРАЦИЯ 13
ТЕРАПИИ ВЫСОКИМИ ДОЗАМИ СТАТИНОВ В РФ НЕТ
Препарат Дозы Процент пациентов
Аторвастатин 10 мг 21
20 мг 25
40 мг 3
80 мг 0,21*
Розувастатин 10 мг 10
20 мг 3
40 мг 0,14*
5 мг 2
Симвастатин 10 мг 14
20 мг 20
40 мг 1,28*
* Объединенный показатель 1,63% (<2%) Источник: IMS 2013
ИЛЛЮСТРАЦИЯ 14
НОВЫЕ АНГЛИЙСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ JBS-III (26.03.2014)
1) ХС-неЛВП (ХС-неЛВП = Общ ХС-ХСЛВП) не натощак
2) Липидснижающая терапия рекомендована: а) документированные СС заболевания; б) высокий СС риск, СД2 > 40 лет, ХПН III-V? СГЛП; в) высокий 10-летний СС риск (NICE GUIDELINES 2014); г) целевой уровень ХС-неЛВП < 2,6 ммоль/л
3) Терапия для повышенного уровня ХС-ЛВП не рекомендована
рапии статинами на терапию в средних и высоких дозах.
Иллюстрация 14. В заключение хотелось бы анонсировать выход новых Английских рекомендаций JBS-Ш, которые были опубликованы в Великобритании 26 марта 2014 г. В этих рекомендациях уже появилась новая цель — холестерин неЛВП. Этот показатель может определяться у пациентов не натощак. Он более универсален и отражает весь спектр липидных нарушений у пациентов как исходно, так и в
ходе длительной терапии статинами. Целевые группы пациентов, которым рекомендована липидснижающая терапия, согласно этим рекомендациям, перечислены на слайде. Хотелось бы обратить ваше внимание, что целевой уровень холестерина неЛПВП должен быть ниже 2,6 ммоль/л. Еще одна очень важная позиция этих рекомендаций состоит в том, что проведение лечения для повышения уровня холестерина ЛПВП не рекомендуется.
