АЛЛОГЕННАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ПРИ ОСТРОМ МИЕЛОБЛАСТНОМ ЛЕЙКОЗЕ В ПЕРВОЙ РЕМИССИИ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

© Коллектив авторов, 2013

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при остром миелобластном лейкозе в первой ремиссии

С.Н. БОНДАРЕНКО, Е.В. СЕМЕНОВА, В.Н. ВАВИЛОВ, Н.В. СТАНЧЕВА, Е.В. МОРОЗОВА, А.Л. АЛЯНСКИЙ, Е.В. БАБЕНКО, Н.Э. ОСИПОВА, Л.С. ЗУБАРОВСКАЯ, Б.В. АФАНАСЬЕВ

Институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова

Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for acute myeloblastic leukemia in first remission

S.N. BONDARENKO, E.V. SEMENOVA, V.N. VAVILOV, N.V. STANCHEVA, E.V. MOROZOVA, A.L. ALYANSKIY, E.V. BABENKO, N.E. OSIPOVA, L.S. ZUBAROVSKAYA, B.V. AFANASYEV

R.M. Gorbacheva Institute of Pediatric Oncology, Hematology, and Transplantology, Acad. I.P. Pavlov Saint Petersburg State Medical University

Резюме

Цель исследования. Оценить эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) у пациентов с острым миелобластным лейкозом в первой ремиссии в зависимости от режимов кондиционирования, источника трансплантата, особенностей реципиента и донора.

Материалы и методы. У 66 пролеченных пациентов сравнивали эффективность алло-ТГСК от родственного (n=26) и неродственного (n=40) доноров, в том числе частично HLA-несовместимого (n=4). По данным цитогенетического обследования, 7 (11%) пациентов относились к группе низкого риска, 31 (47%) — к группе промежуточного и 10 (15%) — к группе высокого риска.

Результаты. Пятилетняя общая выживаемость (ОВ) и летальность, связанная с трансплантацией, составили при родственной алло-ТГСК 56 и 22%, при HLA-совместимой — 68 и 23%, при частично HLA-несовместимой — 71 и 25% соответственно (р=0,8 и р=0,7). Риск развития рецидива при неродственной алло-ТГСК был значительно ниже, чем при родственной, — 1 3 и 35% соответственно (р=0,08). При монофакторном анализе результаты ОВ зависели от цитогенетической группы риска (в группе высокого риска ОВ составила 24%, в группе промежуточного — 64%; р=0,027). Показано, что вероятность развития рецидивов при наличии хронической реакции трансплантат против хозяина — РТПХ (р=0,01) и острой РТПХ 3-й степени меньше, чем при с острой РТПХ 1—2-й степени (р=0,06).

Заключение. Результаты ОВ после алло-ТГСК от родственного и неродственного доноров сопоставимы и не зависели от источника трансплантата, режима кондиционирования и других особенностей донора и реципиента.

Ключевые слова: алло-ТГСК, острый миелобластный лейкоз, первая ремиссия.

Aim. To evaluate the efficiency of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) in patients with acute myeloblastic leukemia in first remission depending on the regimens of conditioning, the source of a graft, and the characteristics of a donor and a recipient.

Subjects and methods. In 66 treated patients, including from partially HLA-mismatched relatives (n=4), the efficiency of allo-HSCT from related donors (n=26) and unrelated donors (n=40), were compared. According to cytogenetic findings, 7 (11%), 31 (47%), and 10 (15%) patients belonged to low-, intermediate-, and high-risk groups, respectively.

Results. Five-year overall survival (OS) and mortality associated with transplantation were 56 and 22% for allo-HSCT from related donors, 68 and 23% for that from HLA-matched donors, and 71 and 25% for that from partially HLA-mismatched donors, respectively (p=0.8 and p=0.7). The relapse risk after allo-HSCT from unrelated donors was significantly lower than after that from related donors (1 3 and 35%, respectively; p=0.8). Univariate analysis showed that the OS rates depended on the cytogenetic risk group (OS was 24 and 64% in the high- and intermediate-risk groups, respectively (p=0.027). The relapse risk in chronic graft-versus-host reaction (GVHR) and in grade 3 acute GVHR (p=0.01) was shown to be less than that in grades 1 -2 acute GVHR (p=0.06).

Conclusion. OS rates after allo-HSCT from related and unrelated donors were comparable and unrelated to the source of a graft, the regimen of conditioning, and other characteristics of a donor and a recipient.

Key words: allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, acute myeloblastic leukemia, first remission.

алло-ТГСК — аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

БВ — безрецидивная выживаемость Д+ — день после трансплантации КМ — костный мозг

МЛК — миелоаблативные режимы кондиционирования

ОВ — общая выживаемость

ОМЛ — острый миелобластный лейкоз

ПСКК — периферические стволовые клетки крови

РИК — режим кондиционирования со сниженной интенсивностью

РТПЛ — реакция трансплантат против лейкоза РТПХ — реакции трансплантат против хозяина ХТ — химиотерапия ЦМВ — цитомегаловирус

TRM (transplant-related mortality) — летальный исход, связанный с трансплантацией

Не вызывает сомнения, что аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) — один из наиболее эффективных методов лечения пациентов со злокачественными заболеваниями системы крови. Терапевтический эффект алло-ТГСК связан с двумя принципиально различными механизмами воздействия на лейкозные клоногенные клетки: использованием ци-тостатических препаратов и иммунологической реакцией трансплантат против лейкоза (РТПЛ).

Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) — одно из наиболее частых показаний к алло-ТГСК (родственной, неродственной, гаплоидентичной) [1]. Двухлетняя общая выживаемость (ОВ) пациентов составляет 18—30 и 52% соответственно при сравнении результатов терапии без алло-ТГСК и с проведенной алло-ТГСК [2—4]. До последнего времени факторами, ограничивающими проведение алло-ТГСК, были возраст пациента, стадия заболевания, высокий индекс коморбидности, обусловленный сопутствующими заболеваниями [5]. Внедрение режимов кондиционирования со сниженной токсичностью и новых препаратов для поддерживающей терапии существенно расширило границы применения метода, сняв ограничения по возрасту и стадии заболевания для проведения алло-ТГСК. Дополнительным фактором, определяющим сроки проведения алло-ТГСК, является наличие/отсутствие ИЬА-совместимого донора. Хорошо известно, что совместимый родственный донор доступен не более чем 30% пациентов, возможность нахождения неродственного донора для остальных колеблется от 40 до 80% и напрямую зависит от этнической принадлежности реципиента. Тем не менее рост числа алло-ТГСК при ОМЛ за последние годы в основном происходит за счет алло-ТГСК от неродственного донора у пациентов в первой ремиссии [6].

Интенсивность применения алло-ТГСК на более ранних стадиях заболевания по-прежнему ограничивает летальность, связанную с трансплантацией, которая более высокая в группе пациентов, получивших алло-ТГСК от неродственного донора [7—9]. Это обстоятельство сохраняет тенденцию к взвешенному подходу и попытке сохранения баланса при принятии решения в пользу алло-

Сведения об авторах:

Семенова Елена Владимировна — доц. каф. гематологии, трансфу-зиологии и трансплантологии

Вавилов Владимир Николаевич — зав. отд-нием трансплантации костного мозга для взрослых

Станчева Наталья Васильевна — асс. каф. гематологии, транс-фузиологии и трансплантологии, зав. отд-нием трансплантации костного мозга для детей

Морозова Елена Владиславовна — доц. каф. гематологии, транс-фузиологии и трансплантологии, зав. отд-нием трансплантации костного мозга для детей с онкологическими заболеваниями Алянский Александр Леонидович — асс. каф. гематологии, транс-фузиологии и трансплантологии, зав. лаб. регистра доноров костного мозга

Бабенко Елена Витальевна — зав. отд-нием криоконсервации с лабораторией контроля качества гемопоэтических клеток Осипова Нина Эдуардовна — врач отд-ния трансплантации костного мозга для взрослых

Зубаровская Людмила Степановна — проф. каф. гематологии, трансфузиологии и трансплантологии

Афанасьев Борис Владимирович — дир. Института детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой

ТГСК между летальностью после алло-ТГСК и риском рецидива ОМЛ.

Решающим показанием к алло-ТГСК в первой ремиссии ОМЛ в настоящее время служит наличие факторов, прогнозирующих рецидив ОМЛ. Особая роль при определении показаний к алло-ТГСК принадлежит цито-генетическим [10] и молекулярно-биологическим [11] факторам прогноза. На основании структурных и количественных хромосомных аберраций пациенты с ОМЛ делятся на 3 группы риска. Доля больных благоприятной группы риска составляет 10—20% (кариотип — 1(8;21) №2^22); ту(16)(р13.^22) или 1(16;16)(р13.1^22); мутации в генах NPM1, CEBPA). По данным рандомизированных исследований, алло-ТГСК в этой группе больных в первой ремиссии не имеет преимуществ по сравнению с химиотерапией (ХТ) [12—14]. Пятилетняя ОВ и безрецидивная выживаемость (БВ) равна 55 и 46% соответственно [15]. Доля пациентов высокой группы риска составляет 30—40% (кариотип — ту(3)№^26.2) или г(3;3)^21^26.2); г(6;9)(р23;д34); 1(у;11)(у^23); -5 или ае1(5ф; -7; аЬп!(17р); комплексные аномалии кариотипа). Алло-ТГСК этой группе пациентов показана в первой ремиссии как общепринятый стандарт. 3-летняя ОВ пациентов с ОМЛ в первой ремиссии и неблагоприятными хромосомными аномалиями после родственной и неродственной алло-ТГСК составляет 45 и 37%, а трехлетняя БВ — 42 и 34% соответственно [16], что существенно выше данных ХТ — 3,6—5 и 8% соответственно [15, 17]. Почти 40—50% пациентов находятся в группе промежуточного прогноза. У них имеется нормальный кариотип и отсутствуют молекулярно-биологические маркеры. Для этой группы пациентов вопрос необходимости алло-ТГСК в первой ремиссии остается открытым.

Цель исследования: оценить эффективность алло-ТГСК у пациентов с ОМЛ в первой ремиссии заболевания в зависимости от режимов кондиционирования, источника трансплантата, особенностей реципиента и донора.

Материалы и методы

В исследование включили 66 пациентов в возрасте от 8 до 60 лет с диагнозом ОМЛ, которым проведена алло-ТГСК в первой ремиссии в период с 2003 по 2012 г.; медиана наблюдения 12 мес (3—101 мес).

В соответствии с цитогенетическими группами риска больные распределились следующим образом: низкий риск (1(8 ;21) ^22^22); ту(16)(р13.1а22) или 1(16;16)(р13.1;а22)) — у 7 (11%), промежуточный риск (нормальный кариотип, хромосомные аномалии, не относящиеся к низкому и высокому риску) — у 31 (47%) и высокий риск (ту(3)(д21д26.2) или 1;(3;3)^21^26.2); 1(6;9)(р23;а34); 1(у;11)(у;а23); -5 или ае1(5ч); -7; аЬп1(17р); комплексные аномалии кариотипа) — у 10 (15%). Цитогенетическое исследование не проводилось у 18 (27%) пациентов.

Показанием к алло-ТГСК у больных ОМЛ в первой ремиссии с низким риском по цитогенетической классификации явилось наличие признаков минимальной остаточной болезни после окончания курсов консолидации или первичная резистентность, характеризующаяся отсутствием ремиссии острого лейкоза после двух курсов индукционной терапии.

Контактная информация:

Бондаренко Сергей Николаевич — доц. каф. госпитальной терапии, зав. отд-нием трансплантации костного мозга для подростков; тел.: +7(921)994-3570; e-mail: dr. [email protected]

Характеристика пациентов до алло-ГСК представлена в табл. 1.

Алло-ТГСК от родственного донора проведена 26 пациентам, алло-ТГСК от неродственного донора — 40, из них 4 от частично HLA-несовместимых в локусах генов А, С и DQB1 доноров. Миелоаблативные режимы кондиционирования (MAK) включали бусульфан в дозе 16 мг/кг и циклофосфан в дозе 120 мг/кг, режимы кондиционирования со сниженной интенсивностью (РИК) — сочетание флюдарабина — 150 мг/м2 с бусульфаном 8 мг/кг или мелфаланом 140 мг/м2.

Для профилактики острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) использовали циклоспорин А или такролимус в комбинации с метотрексатом (15 мг/м2 в 1-й день после трансплантации — Д+1 и 10 мг/м2 в 3-й и 6-й дни после трансплантации — Д+3 и Д+6) или мофетила микофенолатом (30 мг/кг 2 раза в сутки). При алло-ТГСК от неродственного донора с целью профилактики острой РТПХ в режим кондиционирования добавляли антилимфоцитарный глобулин в дозе 60 мг/кг.

Режимы кондиционирования со сниженной токсичностью назначали пациентам с высокой степенью «предлеченности», осложнениями тяжелой степени при проведении ХТ, в возрасте старше 40 лет, с высоким индексом коморбидности.

Источником трансплантата при родственной алло-ТГСК наиболее часто был костный мозг (КМ) — у 28 (42%) пациентов, а в случае неродственной алло-ТГСК — периферические стволовые клетки крови (ПСКК) — у 37 (56%). Подробные характеристики реципиента, донора и трансплантата представлены в табл. 2.

Статистический анализ данных выполняли в программе SPSS Statistics v.17 и Statistica 8. ОВ рассчитана по методу Капла-на—Майера. Летальность, связанная с трансплантацией, и вероятность рецидива определяли с помощью программы R Statistic. Сравнение ОВ выполняли при помощи логрангового теста, сравнительный анализ долей — с использованием точного критерия Фишера. Так называемыми конечными точками, т.е. оцениваемыми исходами, были алло-ТГСК, смерть, связанная с трансплантацией, рецидив, острая и хроническая РТПХ. Данные о пациентах, которые оставались в состоянии ремиссии на момент анализа, представлены на 01.09.12.

Результаты

Восстановление донорского кроветворения и «химе-ризм». У пациентов после родственной и неродственной алло-ТГСК восстановление количества нейтрофилов >0,5-109/л происходило в среднем на 18-й и 16-й дни, восстановление количества тромбоцитов >50,0-109/л — на 18-й и 13-й дни.

Первичное неприживление трансплантата отмечено у 1 (4%) пациента после родственной и у 1 (2,5%) пациента после неродственной алло-ТГСК. Пациент после родственной алло-ТГСК умер на Д+28 от тяжелого геморрагического синдрома, после неродственной алло-ТГСК — на Д+39 в результате сепсиса и полиорганной недостаточности, несмотря на реинфузию аутологичных клеток КМ, выполненную на Д+30.

Полный донорский химеризм зарегистрирован в среднем на день +30 вне зависимости от вида алло-ТГСК (табл. 3).

Общая выживаемость пациентов после различных видов алло-ТГСК. 9-летняя ОВ пациентов с ОМЛ после алло-ТГСК в первой ремиссии вне зависимости от типа донора и источника трансплантата составила 65%, БВ — 50% (табл. 4). Не выявлена зависимость ОВ от источника трансплантата и степени совместимости по HLA-системе пары реципиент—донор. Результаты 5-летней ОВ при алло-ТГСК от родственного, полностью или частично HLA-несовместимого неродственного донора сопоставимы: 56, 68 и 71% (р=0,8) (см. рисунок, а).

ОВ пациентов также не зависела от возраста на момент проведения алло-ТГСК: от 8 до 19 лет — 67%, от 20 до 40 лет — 63%, старше 40 лет — 60% (р=0,45). Пятилетняя ОВ пациентов с вторичными ОМЛ не отличалась от таковой у больных первичным ОМЛ — 80 и 60% соответствен-

Таблица 1. Характеристика обследованных пациентов до алло-ТГСК

Параметр

Всего (n=66)

Алло-ТГСК родственная Алло-ТГСК неродственная _(n=26)_(n=40)_

Возраст, годы: 8—19 20—40 >40

Пол: М Ж

ECOG: 1 2

ОМЛ:

первичный вторичный

Цитогенетика: низкий риск промежуточный риск высокий риск нет

Первичная резистентность: есть нет

13 (20)

30 (45) 23 (35)

26 (39)

40 (61)

64 (97) 2 (3)

52 (79)

14 (21)

7 (11)

31 (47) 10 (15) 18 (27)

25 (38)

41 (62)

4 (15) 12 (46)

10 (39)

11 (42) 15 (58)

25 (96) 1 (4)

23 (88,5) 3(11,5)

3(11,5) 9 (35) 3(11,5)

11 (42)

12 (46) 14 (54)

9 (22,5) 18 (45) 13 (32,5)

15 (37,5) 25 (62,5)

39 (97,5) 1 (2,5)

29 (72,5) 11 (27,5)

4 (10) 22 (55) 7(17,5) 7(17,5)

13 (32,5) 27 (67,5)

0,35 0,63 0,41

0,45 0,64

0,11

0,73 0,08 0,38 0,03

0,19

Примечание. Данные представлены в виде абсолютного числа больных, в скобках — процент.

Таблица 2. Характеристика реципиента и донора при проведении алло-ТГСК

Параметр

Всего (n=66)

Алло-ТГСК родствен- Алло-ТГСК неродная (n=26) ственная (n=40)

HLA-совместимость: полная частичная

Совместимость по полу (донор/реципиент): Ж/Ж М/М Ж/М М/Ж

Совместимость по АВ0: большая малая смешанная совместимы ЦМВ-статус (донор/реципиент):

+/+ +/-

-/+

-/Режим кондиционирования: МАК РИК

Профилактика РТПХ: циклоспорин А такролимус Источник трансплантата: КМ ПСКК КМ+ПСКК Клеточность трансплантата: CD34+, 106/кг реципиента ядерные клетки, 108/кг реципиента Период наблюдения, мес_

62 (94) 4 (6)

12 (18)

15 (23) 13 (20) 26 (39)

11 (17) 18 (27) 7 (11)

30 (45)

31 (47) 3 (4)

25 (38) 7 (11)

16 (24) 50 (76)

21 (32) 45 (68)

28 (42) 37 (56) 1 (2)

5,1 (0,3—21,5) 6,8 (1,2—19,0) 12 (3—101)

26(100) 0

7 (27)

3 (11)

8 (31) 8 (31)

5 (19)

4 (15)

1 (4) 16 (62)

15 (58)

2 (8)

5 (19) 4 (15)

8 (31)

18 (69)

7 (27)

19 (73)

23 (88) 2 (8) 1 (4)

3,4 (0,3—7,6) 3,2 (1,2—17,4) 11 (3—68)

36 (90) 4 (10)

6 (15) 14 (35) 6 (15) 14 (35)

6 (15) 14 (35) 6 (15) 14 (35)

16 (40)

1 (3) 21 (53)

2 (5)

8 (20) 32 (80)

14 (35) 26 (65)

5(12,5) 35 (87,5) 0

6,0 (2,0—21,5) 9,2 (2,0—19,0) 13 (3—101)

0,12

0,19 0,03 0,11 0,46

0,44 0,07 0,15 0,03

0,12 0,34 0,006 0,16

0,24

0,34

0,0000 0,0000 0,39

Примечание. Здесь и в табл. 5: данные представлены в виде абсолютного числа больных, в скобках — процент, или в виде медианы (разброс). ЦМВ — цитомегаловирус.

Таблица 3. Сроки восстановления донорского кроветворения и химеризм

Параметр

Всего (n=66)

Алло-ТГСК родственная (n=26)

Алло-ТГСК неродственная (n=40)

Неприживление трансплантата, абс. (%) 2 (3) 1 (4) Количество нейтрофилов >0,5-109/л, Д+ (разброс) 17 (10—29) 18 (12—29) Тромбоциты >50,0-109/л, Д+ (разброс) 15 (10—87) 18 (13—87) Полный химеризм, Д+ (разброс)_30 (14—158)_30 (14—60)

1 (2,5) 16 (10—25) 13 (10—26) 30 (14—158)

0,64

но (р=0,36). ОВ при использовании МАК была выше, чем при РИК, — 78 и 58% соответственно, однако различие не достигало статистической значимости (р=0,4).

В нашем исследовании показано, что ОВ зависит от цитогенетической группы риска: в группе высокого риска ОВ составила 24%, в группе промежуточного риска — 64%, в группе низкого риска — 100% (р=0,027) (см. рисунок, б).

Не выявлено влияния на ОВ первичной химиорези-стентности, ЦМВ-статуса донора и реципиента, их несовместимости по полу и группе крови по системе АВ0, а также использования КМ по сравнению с ПСКК. Профи-

лактика острой РТПХ на основе режимов, содержащих циклоспорин А, несколько увеличивала ОВ пациентов — 71%, при применении такролимуса — 53%, однако это различие не было статистически значимым (р=0,55) (см. табл. 4).

Из неинфекционных осложнений, связанных с алло-ТГСК, только острая РТПХ IV степени оказывала существенное влияние на выживаемость пациентов — 0. При вариантах I—II и III степени острой РТПХ 5-летняя ОВ была равна 80%.

При долгосрочном наблюдении пациентов с ОМЛ в первой ремиссии с хронической РТПХ выявлено досто-

p=0,95

Неродств. част. совм., n=4 (71%)

............Неродств. пол. совм., n=36 (68%)

Родств., n=26 (56%)

36 48 60 72 84 96 Длительность наблюдения, мес

SI-

¡.h

Низкий риск, n=7 (100%)

p=0,027

* .û

m о., j-

Промежуточный риск, n=31 (63,8%)

Высокийриск, n=10 (23,6%)

Длительность наблюдения, мес б

p=0,01

Да, n=17 (84%)

12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Длительность наблюдения, мес

0

а

0

в

жением риска рецидива в общей группе пациентов (р=0,01) (см. табл. 4).

Осложнения после алло-ТГСК. Вероятность рецидива и летальность, связанная с трансплантацией, не зависели от возраста и пола пациента, вида ОМЛ (первичный или вторичный), наличия первичной химиорезистентности, ЦМВ-статуса донора и реципиента, их несовместимости по полу и группе крови по системе АВ0, источника трансплантата (КМ, ПСКК), режима кондиционирования и профилактики острой РТПХ.

Вероятность рецидива была выше после родственной алло-ТГСК по сравнению с алло-ТГСК от неродственного донора — 35 и 13% (р=0,08), тогда как летальность, связанная с трансплантацией, не отличалась — 22 и 23% (р=0,7) и была меньше при использовании ПСКК по сравнению с КМ — 13 и 34% (р=0,09) соответственно.

Рецидив развился у 12 (18%) пациентов, из них у 9 (75%) в период до 6 мес после алло-ТГСК (р=0,08) (табл. 5). Число рецидивов после родственной алло-ТГСК оказалось достоверно больше, чем после неродственной, — 8 (31%) и 4 (10%) соответственно (р=0,04). При констатации рецидива пациентам отменяли имму-носупрессивную терапию, проводили курс высокодо-зной ХТ по схеме FLAG или HDARA-C с последующей инфузией донорских лимфоцитов, иногда стимуляцией иммуноадоптивного эффекта интерлейкином-2 или а-интер-фероном.

В нашем исследовании вероятность рецидива в зависимости от цитогенетических групп была следующей: в группе низкого риска — 43%, промежуточного — 26%, высокого риска — 15%, различия статистически незначимы (р=0,37).

Развитие острой РТПХ отмечалось у 38 (58%) пациентов, в том числе клинически значимой III—IV степени тяжести у 17 (45%). Статистически значимых различий по частоте развития острой РТПХ между родственной и неродственной алло-ТГСК не выявлено (р=0,1).

Хроническую РТПХ после алло-ТГСК оценивали у пациентов, проживших более 100 дней. Распространенная форма хронической РТПХ чаще отмечалась после неродственной алло-ТГСК, чем после родственной, — в 11 (92%) и 3 (60%) случаев соответственно (р=0,1). Частота развития ограниченной РТПХ, наоборот, выше после родственной алло-ТГСК — 2 (8%) и 1 (3%) случай. Однако различия статистически незначимы (р=0,34).

Летальность при родственной и неродственной алло-ТГСК не различалась — 8 (31%) и 10 (25%) соответственно (р=0,33). При алло-ТГСК от родственного донора у большинства пациентов причиной смерти служили инфекционный процесс (р=0,06) и рецидив заболевания (р=0,34), а при неродственной — острая РТПХ (р=0,09).

ОВ пациентов с ОМЛ в первой ремиссии после алло-ТГСК в зависимости от типа донора и HLA-совместимости (а; n=66), от цитогенетических групп риска (б; n=48) и развития хронической РТПХ (в; n=66).

верное увеличение 5-летней ОВ по сравнению с пациентами без хронической РТПХ — 84 и 55% соответственно (р=0,01) (см. рисунок, в), что было ассоциировано со сни-

Обсуждение

По результатам нашего исследования не получено существенных различий по ОВ и летальности, связанной с трансплантацией, при родственной и неродственной алло-ТГСК, в том числе от частично НЬА-совместимого донора. По результатам ранее проведенных исследований из Сиэтла у 85 пациентов с неродственным донором и 135 пациентов с родственным донором, отнесенных в группу промежуточного риска (58 и 83 пациентов соответствен-

Таблица 4. ОВ после алло-ТГСК в зависимости от особенностей реципиента и донора

Параметр

ОВ 5-летняя,

TRM, %

Вероятность рецидива, %

Алло-ТКМ: родственная неродственная НЬА-совместимость: полная частичная Возраст, годы: 8—19 20—40 >40

Пол реципиента: Ж М ОМЛ:

первичный вторичный Первичная резистентность: да нет

Цитогенетика: низкий риск промежуточный риск высокий риск ЦМВ-статус:

донор+/реципиент+ донор-/реципиент+ Совместимость по полу: совместимы несовместимы Пол донора: Ж М

Трансплантат: КМ ПК

Кондиционирование: МАК РИК

Профилактика РТПХ: циклоспорин такролимус АВ0-совместимость: большая малая смешанная совместимы Степень острой РТПХ: 1—11

III

IV

Хроническая РТПХ: да нет

56 68

68 71

67

63 60

65 60

60 80

58 65

100

64 24

65

64

66

63

65

64

63

65

78 58

71

53

73

64 61 87

80 80 0

84 55

0,8

0,95

0,45

0,55

0,36

0,56

0,027

0,89

0,78

0,94

0,77

0,4

0,55

0,84

0,00000

0,01

22 23

23 25

35 25 18

19

30

27 8

22

23

0

19

39

22

24

27 21

33 16

22 21

25 21

24

25

13

25

14

26

0

20 0

18 25

0,7

0,93

0,26

0,28

0,23

0,41

0,04

0,86

0,74

0,26

0,81

0,9

0,84

0,83

0,07

0,68

35

13

14

0

9

23

30

26 18

19

35

31 18

43 26

15

26 21

17

26

9

31

34

13

14

26

10

32

13 27 0 25

30 0 0

0

33

0,17

0,49

0,51

0,2

0,35

0,37

0,86

0,41

0,07

0,09

0,4

0,09

0,55

0,06

0,01

Таблица 5. Осложнения после различных видов алло-ТГСК

Параметр Всего (n=66) Алло-ТГСК родственная (n=26) Алло-ТГСК неродственная (n=40) p

Рецидив после ТГСК: 12 (18) 8 (31) 4 (10) 0,04

до 6 мес 9 (14) 6 (23) 3 (8) 0,08

после 6 мес 3 (5) 2 (8) 1 (3) 0,34

Острая РТПХ: 38 (58) 12 (46) 26 (65) 0,1

1—11 степени 21 (32) 6 (23) 15(38) 0,17

Ш—1У степени 17 (26) 6 (23) 11 (28) 0,46

Хроническая РТПХ: 17 (26) 5 (19) 12 (30) 0,25

ограниченная 3 (5) 2 (8) 1 (3) 0,34

распространенная 14 (21) 3 (12) 11 (28) 0,1

Умершие пациенты 18 (27) 8 (31) 10 (25) 0,33

Причина смерти:

неприживление трансплантата 2 (11) 1 (12,5) 1 (10) 0,64

ТЯМ 2 (11) 1 (12,5) 1 (10) 0,64

рецидив/прогрессия 3 (17) 2 (25,0) 1 (10) 0,34

острая РТПХ 8 (44) 1 (12,5) 7 (70) 0,09

инфекция 3 (17) 3(37,5) 0 0,06

Примечание. TRM (transplant-related mortality) — летальный исход, связанный с трансплантацией.

но, остальные — с нормальным кариотипом), ОВ составила 37, 33 и 22% соответственно, что не отличается от результатов, представленных нами [18].

Полученное различие по 5-летней ОВ пациентов в зависимости от цитогенетической группы риска (100% при низком риске, 64% при промежуточном и 24% при высоком риске; р=0,027) подтверждает важность выполнения этого исследования в дебюте заболевания. По результатам исследований НОУОН^ЛКК и Е0КГС^ШЕМЛЛМЬ-10, алло-ТГСК при ОМЛ в первой ремиссии также обеспечивает длительную ремиссию и общую выживаемость 40 и 58% соответственно, даже у пациентов с высоким цитоге-нетическим риском [19, 20], тогда как у пациентов данной категории, получавших ХТ, 4-летняя вероятность рецидива составляла 73% [18].

Более низкая вероятность рецидива при алло-ТГСК от неродственного донора (13%), в большей степени от частично НЬА-несовместимого донора (0) по сравнению с алло-ТГСК от родственного донора (35%) (р=0,08), а также при наличии хронической РТПХ (р=0,01) и острой РТПХ III степени по сравнению с острой РТПХ 1—11 степени (р=0,06) свидетельствует о возможном влиянии эффекта РТПЛ.

У пациентов, получивших МАК по сравнению с РИК, достигнуты несколько более высокая 5-летняя ОВ (78% против 58%; р=0,4) и меньшая 5-летняя вероятность рецидива (14% против 26%; р=0,4) в отсутствие различия по летальности, ассоциированной с трансплантацией (25 и 21%; р=0,9), однако эти различия статистически незначимы. Показания к проведению РИК или МАК при ОМЛ в первой ремиссии не имеют объективных критериев и основаны на оценке перед алло-ТГСК индекса коморбид-ности [21], определения риска летального исхода в баллах

[22], что в сочетании с возрастом помогает объективизировать критерии для выбора оптимального режима кондиционирования. Например, пациенты с высоким риском рецидива должны рассматриваться как кандидаты на применение МАК, а пациенты более старшего возраста и/ или при наличии сопутствующих заболеваний — на применение РИК. Важно отметить, что большинство исследований сообщали о схожих результатах по БВ и ОВ у пациентов с МЛК и РИК, другие — о снижении летальности, связанной с трансплантацией, при РИК по сравнению с МАК [23, 24] или об отсутствии различий этого показателя [25, 26].

Заключение

Таким образом, эффективность алло-ТГСК у пациентов с ОМЛ в первой ремиссии напрямую зависит от факторов прогноза, в нашем исследовании — цитогенетиче-ских. Другие факторы, такие как возраст, тип донора, режим кондиционирования, несовместимость по группе крови, полу, ИЬА-системе, профилактике острой РТПХ, не имеют принципиального значения и относятся к параметрам выбора индивидуализированного подхода при выполнении алло-ТГСК. У пациентов с ОМЛ и неблагоприятными прогностическими факторами выполнение алло-ТГСК показано в первой ремиссии при наличии НЬА-совместимого родственного или неродственного донора. Показания к алло-ТГСК для группы пациентов с благоприятными цитогенетическими признаками, гетероген-ны, поскольку эти пациенты нуждаются в уточнении факторов прогноза на основании более детального обследования с помощью молекулярно-биологических методов в момент установления диагноза.

ЛИТЕРАТУРА

1. Yanada M., Matsuo K, Emi N, Naoe T. Efficacy of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation depends on cytogenetic risk for acute myeloid leukemia in first disease remission: a metaanalysis. Cancer 2005; 103 (8): 1652—1658.

2. Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г., Клясова Г.А. и др. Токсичность различных протоколов лечения острых миелоидных лейкозов взрослых: результаты четырех Российских многоцентровых исследований. Тер арх 2010; 7: 5—11.

3. Паровичникова Е.Н., Клясова Г.А., Савченко В.Г. и др. Первые результаты лечения острых миелоидных лейкозов взрослых по протоколу 0МЛ-01.10 научно-исследовательской группы гематологических центров России. Тер арх 2012; 7: 10—15.

4. Koreth J., Schlenk R., Kopecky K.J. et al. Allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission: systematic review and meta-analysis of prospective clinical trials. JAMA 2009; 301 (22): 2349—2361.

5. Krauter J., Heil G., Hoelzer D. et al. Treatment of patients up to 60 years with high risk AML: final results of the AML SHG-Hannover 01/99 Trial [abstract]. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2006; 108 (11): Abstr. 433.

6. Hubel K., Weingart O., Naumann F. et al. Allogeneic stem cell transplantation in adult patients with acute myeloid leukemia: to transplant or not to transplant? A Systematic review of international guidelines [abstract]. Blood 2009; 114 (22): 577— 578. Abstr. 1419.

7. Basara N., Schulze A., Wedding U. et al. Early related or unrelated haematopoietic cell transplantation results in higher overall survival and leukaemia-free survival compared with conventional chemotherapy in high-risk acute myeloid leukaemia patients in first complete remission. Leukemia 2009; 23 (4): 635—640.

8. WeisdorfD.J., Anasetti C., Antin J.H. et al. Allogeneic bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia: comparative analysis of unrelated versus matched sibling donor transplantation. Blood 2002; 99 (6): 1971 — 1977.

9. Szydlo R, Goldman J.M., Klein J.P. et al. Results of allogeneic bone marrow transplants for leukemia using donors other than HLA-identical siblings. J Clin Oncol 1997; 15 (5): 1767—1777.

10. Gupta V., Tallman M.S., He W. et al. Comparable survival after HLA-well-matched unrelated or matched sibling donor transplantation for acute myeloid leukemia in first remission with unfavorable cytogenetics at diagnosis. Blood 2010; 116 (11): 1839—1848.

11. Chevallier P., Labopin M, Milpied N. et al. Impact of cytogenetics risk on outcome after reduced intensity conditioning allo-SCT from an HLA-identical sibling for patients with AML in first CR: a report from the acute leukemia working party of EBMT. Bone Marrow Transplant 2012; 47: 1442—1447.

12. Popat U, de Lima M.J., Saliba R.M. et al. Long-term outcome of reduced-intensity allogeneic hematopoietic SCT in patients with AML in CR. Bone Marrow Transplant 2012; 47: 212—216.

13. Byrd J.C., Mrozek K., Dodge R.K. et al. Pretreatment cytogenetic abnormalities are predictive of induction success, cumulative incidence of relapse, and overall survival in adult patients with de novo acute myeloid leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B (CALGB 8461). Blood 2002; 100 (13): 4325—4336.

14. Grimwade D., Hills R.K., Moorman A. V. et al. Refinement of cy-togenetic classification in acute myeloid leukemia: determination

of prognostic significance of rare recurring chromosomal abnormalities among 5876 younger adult patients treated in the United Kingdom Medical Research Council trials. Blood 2010; 116 (3): 354—365.

15. Грицаев С.В., Мартынкевич И.С., Абдулкадыров К.М. и др. Возраст и кариотип — факторы риска у больных первичным острым миелоидным лейкозом. Клин онкогематол 2010; 4: 359—364.

16. Moore J., Nivison-Smith I., Goh K. et al. Equivalent survival for sibling and unrelated donor allogeneic stem cell transplantation for acute myelogenous leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 2007; 13 (5): 601—607.

17. Slovak M.L., Kopecky K.J., Cassileth P.A. et al. Karyotypic analysis predicts outcome of preremission and postremission therapy in adult acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group/ Eastern Cooperative Oncology Group Study. Blood 2000; 96 (13): 4075—4083.

18. Gyurkocza B., Storb R., Storer B.E. et al. Nonmyeloablative allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2010; 28: 2859—2867.

19. Cornelissen J.J., van Putten W.L., Verdonck L.F. et al. Results of a HOVON/SAKK donor versus nodonor analysis of myeloablative HLA-identical sibling stem cell transplantation in first remission acute myeloid leukemia in young and middleaged adults: benefits for whom? Blood 2007; 109 (9): 3658—3666.

20. Suciu S., Mandelli F., de Witte T. et al. Allogeneic compared with autologous stem cell transplantation in the treatment of patients younger than 46 years with acute myeloid leukemia (AML) in first complete remission (CR1): an intention-to-treat analysis of the E0RTC/GIMEMAAML-10 trial. Blood 2003; 102 (4): 1232— 1240.

21. Sorror M.L., Giralt S., Sandmaier B.M. et al. Hematopoietic cell transplantation specific comorbidity index as an outcome predictor for patients with acute myeloid leukemia in first remission: combined FHCRC and MDACC experiences. Blood 2007; 110 (13): 4606—4613.

22. Parimon T., Au D.H., Martin P.J., Chien J.W. A risk score for mortality after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Ann Intern Med 2006; 144 (6): 407—414.

23. Alyea E.P., Kim H. T., Ho V. et al. Impact of conditioning regimen intensity on outcome of Allogeneic hematopoietic cell transplantation for advanced acute myelogenous leukemia and myelodysplastic syndrome. Biol Blood Marrow Transplant 2006; 12 (10): 1047—1055.

24. Ringden O, Labopin M., Ehninger G. et al. Reduced intensity conditioning compared with myeloablative conditioning using unrelated donor transplants in patients with acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2009; 27 (27): 4570—4577.

25. Khabori M.A., El-Emary M, Xu W. et al. Impact of intensity of conditioning therapy in patients aged 40—60 years with AML/ myelodysplastic syndrome undergoing allogeneic transplantation. Bone Marrow Transplant; 2011; 46 (4): 516—522.

26. Scott B.L., Sandmaier B.M., Storer B. et al. Myeloablative vs nonmyeloablative allogeneic transplantation for patients with myelodysplastic syndrome or acute myelogenous leukemia with multilineage dysplasia: a retrospective analysis. Leukemia 2006; 20 (1): 128—135.

Поступила 21.03.2013