CC BY
159
Аллергия и инфекция.
Проблема выбора
антибактериальной терапии у детей с аллергическими заболеваниями
В.А. Ревякина
В статье рассмотрены вопросы взаимосвязи аллергии и инфекции. Выявление инфекционных агентов при аллергических заболеваниях и назначение этиотропной терапии существенно увеличивают эффективность проводимой терапии.
Ключевые слова: аллергия, инфекция, дети, антибиотики, азитромицин (Сумамед).
Актуальность проблемы
Аллергия и инфекция - две всесторонне обсуждаемые проблемы последнего времени [1-4]. Рост числа аллергических и инфекционных заболеваний, особенно острых респираторных вирусных инфекций у детей, - неоспоримый факт. Об этом свидетельствуют результаты эпидемиологических исследований и данные медицинской статистики. Взаимосвязь аллергии и инфекции вызывает постоянный интерес специалистов. Эта проблема приобрела особую медико-социальную значимость. Установлено, что многие бактериальные и вирусные возбудители могут выступать в качестве триггеров таких аллергических заболеваний (АЗ), как бронхиальная астма (БА), атопический дерматит (АД), аллергический ринит (АР). В большинстве случаев обострения АЗ ассоциированы с респираторными вирусами (вирусы гриппа, риновирусы, аденовирусы, респираторно-синцитиальные вирусы, коронавирусы, энтеровирусы), бактериями (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus), атипичными возбудителями (Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae).
Эти и другие бактериальные возбудители могут вызывать развитие инфекционных осложнений и приводить к персистенции клинических симптомов, частым обострениям и прогрессированию болезни. Инфекционные агенты запускают каскад иммунологических реакций, усиливая и поддерживая патологический процесс на слизистых оболочках и коже. Так, например, наиболее частыми инфекционными осложнениями АД у детей является пиодермия в виде импетиго, фурункулов, фолликулитов, остеофолликулитов, “заед”, абсцессов, везикулопустулеза, требующих назначения местной и системной антибактериальной терапии [5]. При АР инфекционные возбудители могут инфици-
Вера Афанасьевна Ревякина - профессор, зав. отделением аллергологии клиники НИИ питания РАМН.
ровать слизистые оболочки носовых ходов и/или околоно-совых пазух и приводить к развитию риносинусита. Наиболее часто в патологический процесс вовлекается верхнечелюстная пазуха с развитием гайморита. Сравнительно редко поражаются решетчатая (этмоидит), лобная (фронтит) и клиновидная (сфеноидит) пазухи. У некоторых больных АР осложненным бактериальной инфекцией, в воспалительный процесс могут быть вовлечены все пазухи. В таких случаях развивается пансинусит. Клиническая симптоматика при воспалении околоносовых пазух характеризуется головными болями, затрудненным носовым дыханием, патологическими выделениями из носа и носоглотки, расстройством обоняния. Развитие инфекционного процесса в верхних отделах дыхательных путей связано с грамположи-тельными и грамотрицательными микроорганизмами, при этом в пазухах наиболее часто обнаруживаются S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis. Реже высеваются грамот-рицательные и грамположительные палочки, грибковая флора. Роль атипичных возбудителей (C. pneumoniae и M. pneumoniae) в этиологии инфекционного риносинусита у детей с АР окончательно не установлена.
Рецидивирующие инфекции являются серьезной проблемой и для детей с БА. В результате проведенного
В.А. Булгаковой и соавт. комплексного вирусно-бактериологического исследования была обнаружена высокая ин-фицированность детей с атопической БА вирусными и бактериальными респираторными возбудителями. В период обострения и при тяжелом течении БА наблюдались высокие титры антител к хламидийной и микоплазменной инфекции [6]. Наличие пациентов с БА, серопозитивных к возбудителям C. pneumoniae и M. pneumoniae, может свидетельствовать о латентном персистировании этих возбудителей и их длительном воздействии на иммунную систему с формированием вторичной иммуносупрессии. Всё это приводит к утяжелению хронического воспалительного процесса в бронхах и повышает склонность больных БА к
частым респираторным инфекциям. Получены доказательства участия C. pneumoniae и M. pneumoniae в развитии обострений БА, а также значительного влияния на клиническую картину и характер течения болезни в случае их персистенции. Установлено, что у детей с частыми обострениями БА уровень антител IgA к C. pneumoniae был почти в 7 раз выше, чем у детей с редкими обострениями. При этом значимых различий по частоте выявления C. pneumoniae в периоды обострений и ремиссий не выявлено [7-9]. Доказательством влияния C. pneumoniae и M. pneumoniae на течение БА служит положительный эффект от приема макролидов. По данным наших многолетних клинических наблюдений, у детей с атопической БА, имеющих длительный (затяжной) сухой кашель, резистентный к базисной (противовоспалительной) терапии, нередко выявляется инфицированность атипичными возбудителями.
Таким образом, аллергическая настроенность, неблагоприятный аллергологический анамнез требуют более тщательного и взвешенного подхода к выбору антибактериального препарата, так как инфекционные осложнения в этих ситуациях часто носят тяжелый характер, усиливают клинические симптомы или способствуют возникновению новых, имеют склонность к рецидивированию, торпидны к проводимой традиционной терапии ß-лактамными антибиотиками. Развитию инфекционных осложнений у детей с АЗ способствуют особенности их иммунной системы, комплекс генетических, патофизиологических, анатомических и различных неблагоприятных факторов внешней среды. Следует отметить, что инфекционные осложнения создают существенные сложности в диагностике и терапии АЗ.
Ряд инфекционных возбудителей, согласно современным данным, могут участвовать в механизмах развития АЗ. Так, например, S. aureus может выступать не только в качестве триггера инфекционного процесса при АД, но и в качестве аллергена. Этот микроорганизм присутствует в пораженных и непораженных участках кожи больных АД. Он способен секретировать 7 серологических типов экзотоксинов: энтеротоксины A (SEA), B (SEB), C (SEC), D (SED), E (SEE), эксфолиатин и TSST-1 (токсин-1 синдрома токсического шока), которые обладают свойствами суперантигенов и вызывают поликлональную активацию Т-лим-фоцитов. Это, в свою очередь, приводит к высокой продукции цитокинов (интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-12, фактора некроза опухоли а (ФНО-а)). Суперантигены посредством сложного каскада иммунных реакций могут индуцировать выработку В-лимфоцитами антител IgE-класса, играющих важную роль в механизмах развития АД [10, 11].
Таким образом, роль инфекционных агентов при АЗ многогранна. С одной стороны, они могут выступать в качестве провоцирующих “пусковых” факторов и триггеров, способствовать развитию инфекционных осложнений, а с другой - участвовать в патогенезе АЗ.
Взаимодействие аллергии и инфекции и развитие инфекционных осложнений у больных АЗ диктуют необходимость назначения антибактериальной терапии. Примени-
тельно к больным АЗ это означает выбор антибиотика с оптимальными фармакодинамическими/фармакокинетичес-кими характеристиками в соответствии с клинической картиной болезни и отсутствием аллергической реакции на препарат. Проблема выбора антибиотиков у детей с АЗ является не простой задачей. Чаще всего это связано с непереносимостью антибиотиков и возникновением аллергических реакций при их приеме. Очень часто выбор препарата при острых процессах проводится эмпирически, без учета данных о преобладании тех или иных возбудителей.
В большинстве случаев у детей с АЗ побочные реакции возникают на антибиотики пенициллинового ряда, цефа-лоспорины I и II поколения, сульфаниламидные средства. Поэтому препаратами первого выбора в терапии инфекционных осложнений при БА и аллергическом риносинусите являются современные макролиды, такие как азитроми-цин. Азитромицин оказывает бактериостатическое действие, может действовать бактерицидно в высоких концентрациях на S. pneumoniae и обладает неантимикробным эффектом.
Следует отметить, что в детской аллергологической практике наиболее часто назначаемым антибактериальным препаратом, особенно при БА, ассоциируемой с инфекцией, является азитромицин (Сумамед), который обладает также противовоспалительным эффектом. Кроме того, установлена способность препарата уменьшать обструкцию бронхов, которая часто отмечается у детей с БА на фоне респираторной инфекции. Выбор азитромицина при БА и других АЗ у детей связан с его влиянием на иммунную систему и высокой частотой аллергических реакций на ß-лактамы.
Азитромицин проявляет активность в отношении большинства потенциальных возбудителей инфекций верхних и нижних дыхательных путей. При этом он максимально активен в отношении H. influenzae и M. сatarrhalis, а также
C. pneumoniae и M. pneumoniae. Отличительным свойством азитромицина является более выраженное действие против микоплазменной инфекции.
Резистентность к макролидам в России остается предельно низкой. Так, число штаммов H. influenzae, резистентных к азитромицину, составляет всего 1,5%. Высокие концентрации в тканях (в 5-10-100 раз превышающие концентрации в плазме крови), длительный период полувыве-дения (до 72 ч), удобный режим дозирования, короткие курсы лечения, сохранение лечебного эффекта в течение 5-7 дней после отмены являются особенностями этого антибиотика.
К преимуществам фармакокинетики азитромицина относится низкий уровень связывания с белками плазмы (7-51%), что позволяет препарату быстрее перемещаться из сосудистого русла в ткани. Высокая липофильность азитромицина также способствует его хорошему проникновению в ткани и накоплению в них, о чем свидетельствует большой объем распределения - 31,1 л/кг. Всё это ведет к тому, что концентрации азитромицина в тканях (на-
N
пример, в миндалинах, аденоидах, экссудате среднего уха, бронхиальном секрете, слизистой оболочке бронхов и жидкости, выстилающей эпителий альвеол) в десятки и сотни раз превышают сывороточные и поддерживаются на высоком уровне в течение 5-7 дней после отмены препарата. Азитромицин хорошо проникает внутрь клеток (включая эпителиоциты, макрофаги, фибробласты и др.) и создает длительно сохраняющиеся высокие внутриклеточные концентрации, до 1200 раз превышающие концентрацию в крови. Наибольшее накопление отмечается в фосфолипидном слое мембран лизосом фагоцитирующих клеток крови (нейтрофилов, моноцитов) и тканей (альвеолярных макрофагов). Фагоциты, насыщенные азитроми-цином, транспортируют препарат в очаг инфекционного воспаления, мигрируя под влиянием секретируемых бактериями хемотаксических факторов и создавая в очаге концентрацию антибиотика выше, чем в здоровых тканях, причем концентрация препарата в зоне воспаления коррелирует с выраженностью воспалительного отека. Высвобождение из макрофагов, нейтрофилов и моноцитов происходит в процессе фагоцитоза под действием бактериальных стимулов. Такая направленная доставка антибиотика позволяет создавать максимальные концентрации в очагах инфекции и минимальные - в здоровых тканях.
Все макролиды относятся к наименее токсичным антибиотикам [12]. Азитромицин (Сумамед) демонстрирует еще более высокий профиль безопасности, так как имеет низкий уровень метаболизма в печени, что означает минимальную возможность межлекарственных взаимодействий и лекарственных поражений печени. Более 50% препарата выводится в неизмененном виде с желчью, а почечная экскреция не превышает 6%. Общая частота развития побочных эффектов азитромицина у детей -примерно 9% (соответствующий показатель для клари-тромицина - 16%, для эритромицина - 30-40%). В большинстве случаев отмечаются умеренно выраженные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (боли в животе, тошнота, рвота, диарея и др.), которые, как правило, не требуют отмены препарата. Аллергические реакции (преимущественно кожные высыпания) наблюдались менее чем у 1% пациентов [13-16]. При этом нежелательные реакции в абсолютном большинстве случаев были нетяжелыми и не требовали отмены препарата. Лишь в 0,9% случаев из-за выраженности побочных эффектов терапию пришлось отменить. В отличие от азитромицина представители 14-членных макролидов оказывают значимое воздействие на мотилиновые рецепторы, а это ведет к значительно более выраженным нежелательным явлениям со стороны желудочно-кишечного тракта.
Азитромицин обладает противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами. Он способен подавлять активность свободнорадикального окисления, ингибировать синтез провоспалительных (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) и усиливать выделение противовоспалительных (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10) цитокинов [15]. Азитромицин стиму-
лирует процессы хемотаксиса и фагоцитоза, влияет на диапедез лейкоцитов в очаг инфекции, уменьшает трансэндотелиальную миграцию нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов [16, 17]. Клинически это сопровождается усилением мукоцилиарного клиренса, снижением секреции бокаловидными клетками, уменьшением бронхиальной обструкции. Препарат вызывает дегрануляцию нейт-рофилов и стимулирует потребление кислорода, необходимое для осуществления функции макрофагов [18-22].
При оценке эффективности лечения макролидами при БА и риносинуситах некоторые исследователи обращают внимание на воздействие этих препаратов на эозинофилы, на способность макролидов стимулировать развитие апоп-тоза этих клеток, уменьшать продукцию ими хемокинов и адгезивных молекул. Макролиды могут модифицировать секреторную активность слизистой оболочки бронхов.
Таким образом, вопросы взаимодействия рецидивирующей инфекции и аллергии остаются областью интенсивного изучения. С этим связаны в первую очередь профилактика и адекватная терапия. Поэтому алгоритм выбора антибактериального препарата при АЗ имеет важное клиническое значение. Несмотря на то что частота использования пенициллинов и защищенных пенициллинов у детей с БА и аллергическим риносинуситом за последние годы существенно снизилась, проблема назначения антибактериальных препаратов при рецидивирующих инфекциях остается недостаточно изученной.
В связи с изложенным в НИИ питания РАМН было проведено исследование, в рамках которого изучали эффективность терапии азитромицином у детей с БА.
Целью исследования явилась оценка эффективности Сумамеда у детей с БА и персистирующей инфекцией.
Материал и методы
Проведено комплексное клинико-иммунологическое обследование детей с установленным диагнозом БА (атопическая форма), имеющих на момент обследования длительный сухой кашель, резистентный к противоастматиче-ской терапии.
Материалом для исследования послужили аспират из верхних дыхательных путей и сыворотка крови для выявления C. pneumoniae и M. pneumoniae. У всех больных БА в эпителиальных клетках носоглотки определялись антигены атипичных возбудителей иммуноцитологическим методом люминесцирующих антител, а в сыворотке крови - специфические антитела классов IgG, IgM, IgA методом иммуно-ферментного анализа (ИФА).
Метод ИФА основан на определении комплекса антиген-антитело за счет введения в один из компонентов реакции ферментативной метки с последующей ее идентификацией с помощью соответствующего субстрата, изменяющего свою окраску.
Анализ полученных данных осуществлялся следующим образом: обнаружение антител IgM в любом случае трактовалось как острая активная инфекция; выявление антител
Клиническая характеристика обследованных детей
IgA или IgA + IgG в сочетании с наличием антигена свидетельствовало в пользу длительно текущей инфекции; наличие антител IgG при отсутствии антигена расценивалось как перенесенная ранее инфекция.
Статистическая обработка данных проводилась с использованием компьютерной программы Statistica 6 с расчетом средней арифметической величины М и ошибки репрезентативности средней величины m (M ± m). Различия считались достоверными при p < 0,05.
Результаты
Под наблюдением находилось 27 детей в возрасте от 5 до 12 лет с атопической БА, имеющих сухой кашель. У подавляющего большинства больных наблюдалось среднетяжелое течение БА. Сухой (затяжной) кашель, торпидный к противоастматической терапии, вызывал чрезвычайную тревогу у родителей и членов семьи больного ребенка. Контрольную группу составили 15 детей аналогичного возраста с атопической БА без кашля.
Клиническая характеристика больных представлена в таблице. Из анамнеза известно, что средняя продолжительность болезни у детей основной и контрольной групп составляла 3,6 ± 2,3 и 4,1 ± 1,9 года соответственно. Кашель отмечался не только у детей, но и у одного и/или обоих родителей и/или близких родственников. Это послужило поводом для обследования детей на атипичные возбудители.
При оценке специфического иммунного ответа к исследуемым показателям в основной группе детей была выявлена острая хламидийная инфекция в 5 случаях (18,5%) и острая микоплазменная инфекция - в 7 (25,9%). У 9 детей (33,3%) обнаружены высокие титры антител IgA + IgG к M. pneumoniae, а у 6 (22,2%) - высокие титры антител IgG к микоплазменной инфекции. В группе сравнения лишь у 2 детей (13,3%) выявлены высокие титры антител IgG к M. pneumoniae.
Такие факторы, как наличие кашля (не только у ребенка, но и у некоторых членов семьи), высокие титры антител IgM и IgA + IgG к хламидийной и микоплазменной инфекции, от-
сутствие эффекта от проводимой противоастматической терапии у детей с атопической БА, послужили показанием для назначения антибактериальной терапии. Больным основной группы был назначен Сумамед в дозе 5-10 мг/кг массы тела в течение 3-5 дней.
Результаты лечения оценивали на основании динамики клинических симптомов, данных серологического обследования и показателей функции внешнего дыхания. У 88,9% больных, получавших азитромицин, кашель купировался к концу лечения. При повторном серологическом обследовании антитела класса IgM к хламидийной и микоплазмен-ной инфекции у детей не были обнаружены. При анализе динамики объема форсированного выдоха за 1-ю секунду и пиковой скорости выдоха отмечался прирост этих показателей на 20-25%. Аллергических реакций и других нежелательных явлений не отмечалось ни в одном случае.
Результаты исследования позволяют сделать вывод, что терапия Сумамедом способствует купированию сухого кашля у детей с атопической БА, инфицированных C. pneumoniae и M. pneumoniae, и свидетельствуют об эффективности включения препарата в комплексную терапию атопической БА. Полученные данные базируются на небольшом клиническом материале, что диктует необходимость дальнейших исследований.
Заключение
Таким образом, Сумамед (азитромицин) - это антибиотик, характеризующийся не только широким спектром антимикробного действия, способностью создавать максимальные концентрации в очаге инфекции, сниженной индукцией лекарственной устойчивости микроорганизмов, но и воздействием на иммунные процессы и течение воспалительных реакций в организме больного. Все эти особенности комплексного воздействия азитромицина определяют широкую область его клинического применения. Высокая эффективность азитромицина при патологии верхних и нижних дыхательных путей сочетается с его низкой аллергогенностью. Поэтому при лечении инфекционных осложнений у детей с АЗ предпочтение отдается оригинальному азитромицину - Сумамеду из-за его высокой эффективности и безопасности.
Важно помнить, что антибиотики при АЗ необходимо назначать по строгим показаниям, с учетом особенностей клинических проявлений, инфицированности и с оценкой пользы/риска.
Список литературы
1. Ревякина В.А. // Педиатрия. 2003. № 4. С. 47.
2. Лусс Л.В. // Consilium Medicum. 2002. № 4. С. 3.
3. Учайкин В.Ф. и др. Инфекционные болезни у детей. М., 2006.
4. Бартлетт Дж.Дж. Инфекция дыхательных путей. М.; СПб., 2000.
5. Маланичева Т.Г. Атопический дерматит у детей, осложненный
вторичной инфекцией. Казань, 2007.
6. Булгакова В.А. и др. // Аллергол. и иммунол. в педиатрии.
2011. № 2(25). С. 6.
7. Varshney A.K. et al. // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2009. V. 56.
№ 1. P 25.
Параметры Основная группа (n = 27) Группа сравнения (n = 15)
Атопия в семье, абс. (%) 21 (81,5) 11 (73,3)
Пол: мальчики/девочки 15/12 8/7
Средняя длительность болезни, годы 3,6 ± 2,3 4,1 ± 1,9
Наличие кашля у ребенка, % 100,0 Нет
Наличие кашля у членов семьи, % 88,9 Нет
Прием медикаментов
на момент обследования (абс. (%)):
кромоны 5 (18,5) 11 (73,3)
ингаляционные ГКС 17 (62,9) 4(26,7)
пульмикорт + беродуал 5 (18,5) -
Обозначения: ГКС - глюкокортикостероиды.
N
8. Cosentini R. et al. // Pespir Res. 2008. V. 9. P 48.
9. Gencay M. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. V. 163. P 1097.
10. Ревякина В.А. // Consilium Medicum. 2004. Т. 8. № 3. С. 176.
11. Тренева М.С. и др. // Рос. аллергол. журн. 2011. № 3. С. 37.
12. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчунского и др. М., 2002.
13. Справочник по антимикробной терапии / Под ред. Л.С. Стра-чунского. Смоленск, 2006.
14. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск, 1998.
15. Веселов А.В., Козлов РС. // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2006. Т. 8. № 1. С. 18.
16. Treadway G., Pontani D. // J. Antimicrob. Chemother. 1996. V. 7. Suppl. C. Р 143.
17. Zarogoulidis P et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2012. V. 68. № 5. P. 479.
18. Antibiotics and the Lung / Ed. by M. Cazzola et al. // Eur. Respir Monograph. 2004. V. 9. № 28.
19. Tamaoki J. // Chest. 2004. V. 125. P 41.
20. Culic O. et al. // Eur. J. Pharmacol. 2001. V. 429. P 209.
21. Pamham M.J. // Curr. Opin. Infect. Dis. 2005. V. 18. P 125.
22. Culic O. et al. // Eur. J. Pharmacol. 2002. V. 450. P 277. >
АТМОСФЕ
atim-pr
Bss.ru
На сайте atm-press.ru вы сможете ПРИОБРЕСТИ все наши книги, журналы и диски по издательским ценам без магазинных наценок.
Также на сайте atm-press.ru В БЕСПЛАТНОМ ДОСТУПЕ вы найдете архив журналов “Атмосфера. Пульмонология и аллергология”, “Астма и Аллергия”, “Лечебное дело”, “Атмосфера. Новости кардиологии”,
“Нервные болезни”, “Нервы”, переводы на русский язык руководств и брошюр.
Уважаемые коллеги!
Московским отделением Российского респираторного общества подготовлены русскоязычные переводы Доклада рабочей группы GINA (Global Initiative for Asthma) - Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2011 г.) и Доклада рабочей группы GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) -Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (пересмотр 2011 г.). Переводы докладов выполнены под редакцией профессора А.С. Белевского и предназначены пульмонологам, аллергологам, терапевтам, врачам общей практики, руководителям органов здравоохранения.
БЕСПЛАТНО скачать русскоязычные переводы новых версий докладов вы можете с сайтов:
GINA
http://www.ginasthma.org/uploads/users/files/GINA_Russian_2011.pdf
GOLD
http://www.goldcopd.org/uploads/users/files/GOLD_Report2011_Russian.pdf
