CC BY
227
А.Б. ТУРОВСКИЙ, д.м.н., Научно-исследовательский клинический институт оториноларингологии им. Л.И. Свержевского Департамента здравоохранения г. Москвы
АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РИНИТ:
НОВОЕ РЕШЕНИЕ СТАРОЙ ПРОБЛЕМЫ
В статье рассматриваются особенности клиники, диагностики и лечения аллергического ринита. Также в статье описаны преимущества топических кортикостероидов в сочетании с местными бло-каторами Н1-рецепторов, таких как Момат Рино Адванс, в лечении данной группы патологии.
Ключевые слова:
аллергический ринит базисная терапия топические кортикостероиды мометазона фуроат азеластин
В последние годы проблема аллергического ринита приобретает все большее клиническое и социальное значение в связи с общим ростом числа аллергических заболеваний. Так, по данным ВОЗ, более 40% населения развитых стран имеют признаки т. н. аллергической готовности [2]. В настоящее время частота аллергического ринита в общей популяции составляет 10-20% [1]. При этом научные прогнозы свидетельствуют о дальнейшем росте уровня аллергических заболеваний [2].
Аллергический ринит (АР) - заболевание, связанное с различными ограничениями в физических, психологических и социальных аспектах жизни, являющееся причиной существенного снижения качества жизни, нарушений сна и в тяжелых случаях создающее проблемы в обучении и профессиональной карьере больного.
АР характеризуется наличием иммунологически обусловленного (чаще всего IgE-зависимого) воспаления слизистой оболочки носа, вызванного причинно-значим ым аллергеном и клинически проявляющегося ежедневно в течение не менее часа двумя и более симптомами: обильной ринореей, затруднением носового дыхания, зудом в полости носа, повторяющимся чиханьем и нередко аносмией.
КЛАССИФИКАЦИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА
Формы аллергического ринита
Сезонный аллергический ринит возникает при сенсибилизации к пыльцевым (поллиноз) и грибковым аллергенам: пыльце деревьев, злаковых и сорных трав, спорам грибов Cladosporium, Pénicillium, Alternaria и др.
Круглогодичный аллергический ринит развивается у пациентов с сенсибилизацией к аллергенам клещей домашней пыли, библиотечной пыли, эпидермальным аллергенам животных и птиц, инсектным аллергенам,
аллергенам плесневых грибов, пищевых продуктов и лекарственных препаратов при постоянном их приеме, профессиональным аллергенам [3].
В ходе последнего пересмотра экспертами ВОЗ классификация аллергического ринита (Классификация международных согласительных документов по АР (EAACI// WAO, ARIA 2008)) предполагает выделение интермиттиру-ющего и персистирующего АР на основании длительности сохранения симптомов, а также выделение легкой, среднетяжелой и тяжелой степени АР (табл. 1).
Этиология и патогенез АР. Пусковыми факторами АР в основном выступают воздушные аллергены. Наиболее частыми «домашними» аллергенами являются клещи домашней пыли, слюна и перхоть животных, насекомые и аллергены растительного происхождения. К основным «внешним» аллергенам относится пыльца растений и плесневые грибки [5]. Различают следующие виды пыльцевых аллергенов (сезон пыления указан для средней полосы России): пыльца деревьев (сезон пыления: начало апреля - конец мая); пыльца луговых трав (сезон пыления: начало июня - конец июля); пыльца сорных трав (сезон пыления: начало августа - начало сентября) [3].
Существует также профессиональный АР, который чаще всего сопровождается поражением нижних дыхательных путей и находится в компетенции врачей-про-фпатологов. Кроме воздушных аллергенов, причиной
Таблица 1. Классификация согласно международным согласительным документам по АР (EAACI//WAO, ARIA 2008) по характеру и тяжести течения [19]
Интермиттирующий • Менее 4 дней в неделю • Или меньше 4 нед. в году Персистирующий • Более 4 дней в неделю • Или более 4 нед. в году
Легкий • Нормальный сон • Нормальные повседневная активность, занятия спортом, отдых • Нормальная профессиональная деятельность или учеба в школе • Отсутствие мучительных симптомов Среднетяжелый/тяжелый Наличие по крайней мере одного из следующих признаков • Нарушение сна • Нарушение повседневной активности, невозможность занятий спортов, нормального отдыха • Нарушение профессиональной деятельности или учебы в школе • Мучительные симптомы
развития АР может быть аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты. В таком случае ринит рассматривается как элемент «аспириновой триады».
АР характеризуется наличием иммунологически обусловленного (чаще всего 1дЕ-зависимого) воспаления слизистой оболочки носа, вызванного причинно-значимым аллергеном
Аллергены, попадая вместе с воздухом в полость носа, частично оседают на реснитчатом эпителии и, вступая в местный контакт, вызывают развитие сенсибилизации организма. При их повторном попадании на сенсибилизированную слизистую оболочку запускается аллергическая 1дЕ-зависимая реакция. Главными участниками аллергического воспаления в слизистой оболочке носа являются тучные клетки, эозинофилы, лимфоциты, а также базофилы и эндотелиальные клетки. Участие этих клеток определяет раннюю, а затем и позднюю фазы аллергической реакции. На слизистую оболочку носа при дыхании оседают самые разнообразные инородные частицы. Аллергические реакции запускаются взаимодействием аллергена (пыльцы растений, спор низших грибов, домашней пыли и др.) с аллергическими антителами, относящимися к 1дЕ. Это взаимодействие происходит на тучных клетках соединительной ткани и базо-филах с последующим высвобождением затем из них биологически активных веществ, в частности гистамина, метаболитов арахидоновой кислоты, фактора активации тромбоцитов, лейкотриенов [7].
Гистамин - основной медиатор аллергических реакций немедленного типа, ответственный за развитие примерно половины клинических проявлений аллергического ринита. Тучные клетки высвобождают гистамин во время ранней фазы аллергической реакции, а базофилы - во время поздней фазы (через 4-6 ч). Известно также, что гистамин связывается с Н1-рецепторами, расположенными на поверхности нервных волокон типа С (отвечающих за болевую чувствительность), которых очень много в слизистой оболочке и подслизистом слое. Слизистая оболочка носа обладает распознающим аллергены механизмом за счет фиксации аллергенспецифического 1дЕ на его высокоаффинных рецепторах ^се-рецепторы I типа - Fce RI) в тучных клетках [8]. Тучные клетки в физиологических условиях всегда присутствуют в подслизистом слое слизистой оболочки. Связывание аллергена с аллергенспецифиче-ским 1дЕ является толчком, запускающим активацию тучных клеток. Дегрануляция этих клеток приводит к выделению в межклеточное вещество медиаторов воспаления (гистамин, триптазы, простагландин D2, лейкотриены В4 и С4, кинины), которые, действуя на клеточные структуры, вызывают общеизвестные симптомы ринита. Именно действием медиаторов на нейрорецепторы и сосуды можно объяснить возникновение симптомов ринита в ранней фазе аллергического ответа.
Через несколько часов после разрешения ранней фазы без дополнительной экспозиции аллергена воз-
никает в той или иной степени выраженная поздняя, отсроченная фаза аллергического ответа. В этот период в собственном слое слизистой оболочки увеличивается содержание эозинофилов и базофилов, причем их появление фактически уже было индуцировано в ранней фазе медиаторами тучных клеток. Т-лимфоцитам приписывают участие в конечном звене патогенеза аллергического ринита.
Принято считать, что изменения в клеточном составе во время поздней фазы аллергического ответа за счет поступления эозинофилов, базофилов, ТИ2-клеток и поддержания активности тучных клеток имеют отношение к сдвигу общей реактивности слизистой оболочки носа. На таком измененном фоне последующие воздействия аллергена вызывают более выраженные клинические симптомы. Однажды развившееся воспаление в слизистой оболочке носа сохраняется в течение нескольких недель после воздействия аллергена. При персистирующем аллергическом рините, когда имеет место длительное воздействие низких концентраций аллергена, развивается хроническое воспаление в слизистой оболочке носа.
Следует учитывать и наличие в патогенезе заболевания нейрогенного компонента, проявляющегося через высвобождение нейропептидов из окончаний холинер-гических и пептидергических нейронов [9]. Патофизиологический механизм аллергического ринита представлен ниже (рис.).
Изучение механизмов развития заболевания создает основу для рациональной терапии, предполагающей воздействие на сложный воспалительный ответ, а не только на симптомы аллергии.
В ходе последнего пересмотра экспертами ВОЗ классификация аллергического ринита (Классификация международных согласительных документов по АР (EAACI//WAO, ARIA 2008)) предполагает выделение интермиттирующего и персистирующего АР на основании длительности сохранения симптомов
Клиническая картина АР. Основные жалобы больных: выделения из носа, заложенность носа и приступы чиханья. Положительным в отношении постановки диагноза является наличие двух или более симптомов продолжительностью не менее одного часа в сутки на протяжении длительного времени. В зависимости от преобладания тех или иных симптомов АР можно выделить два варианта клинического течения заболевания: экссудативный и обструктивный. Они различаются по степени выраженности основных симптомов. Для экссудативного ринита характерным является ряд проявлений: частое, приступообразное чиханье; водянистые, жидкие выделения; постоянный зуд в носу; периодическая заложенность носа; нередко развитие конъюнктивита; облегчение состояния днем, ухудшение в ночные часы. Иначе выглядит клиническая картина при обструктивной форме:
Рисунок. Патофизиологический механизм аллергического ринита [6]
чиханье практически отсутствует либо весьма незначительно; из носа выделяется густой секрет; отсутствует зуд; нос заложен постоянно, степень заложенности высокая; конъюнктивита нет; протекание болезни одинаково для ночных и дневных часов, возможно ухудшение состояния ночью.
Аллергическое воспаление иногда не ограничивается только слизистой оболочкой полости носа. Достаточно часто у пациентов, страдающих АР, диагностируются очаги хронической инфекции и другие заболевания верхних дыхательных путей (синусит, полипоз полости носа в сочетании с полипозным синуситом, как правило, гаймороэтомидитом; средний отит).
Диагностика АР. Диагностика состоит из комплекса клинических и лабораторных методов исследования. Большое значение имеет тщательный сбор анамнеза, анализ жалоб, местные и общие методы обследования. При осмотре полости носа при риноскопии, а по возможности при помощи эндоскопа определяются характерные изменения: преимущественный отек слизистой оболочки носовых раковин различной степени выраженности, цвет слизистой оболочки бледный, иногда с синюшным оттенком, водянистое или пенистое отделяемое. В клинической практике широко используются кожные пробы для определения вида аллергена. Благодаря стандартизации аллергенов и разработке диагностических тест-систем адекватного качества, удалось значительно улучшить диагностику в отношении большинства ингаляционных аллергенов. При правиль-
ном выполнении кожных проб можно с большой долей вероятности определить наличие гиперчувствительности к определенным агентам. Пробы должны проводиться в учреждении аллергологического профиля.
Гистамин - основной медиатор аллергических реакций немедленного типа, ответственный за развитие примерно половины клинических проявлений аллергического ринита
Из лабораторных методов самым достоверным является определение уровня аллергенспецифических IgE в сыворотке крови аллергосорбентными (RAST) и радио-иммуносорбентными тестами (PRIST). RAST - тест, позволяющий выявить повышение концентрации иммуноглобулинов класса Е в сыворотке крови. Он показателен как в период обострения, так и в период ремиссии. PRIST - тест для определения радиоактивных комплексов с помощью счетчика гамма-излучателя. Определение уровня специфических IgE в сыворотке крови по диагностической значимости сопоставимо с кожными пробами. Также в практике применяется метод исследования мазков - отпечатков со слизистой оболочки полости носа. В цитограмме определяются скопления эозинофи-лов, бокаловидные и тучные клетки. Обследование пациентов с подозрением на АР целесообразно проводить с участием аллерголога.
Лечение АР. Цель лечения - полный контроль над симптомами АР. Лечение в большинстве случаев проводят в амбулаторно-поликлинических условиях. Госпитализация в стационар показана при тяжелом и/или осложненном течении заболевания, а также при необходимости проведения ускоренного курса аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ). Медикаментозное лечение аллергического ринита включает симптоматическую терапию (купирование обострения и базисное лечение) и патогенетическое лечение - АСИТ.
Основным методом профилактики АР является устранение контакта с аллергеном после идентификации последнего.
Учитывая многокомпонентную сложную схему аллергического процесса, целесообразно использование препарата, направленного на основные звенья патогенеза АР. Безусловно, основными препаратами для терапии аллергического ринита являются топиче-
ские кортикостероиды и местные блокаторы Н1-рецеп-торов (табл 2, 3).
Мометазона фуроат - интраназальный глюкокортико-стероид, эффективно купирует все симптомы аллергического ринита и начинает действовать уже в первые 12 часов после приема первой дозы, обладает выраженным противовоспалительным действием и оказывает влияние как на раннюю, так и на позднюю фазы аллергического ответа. В исследованиях in vitro было показано, что подавляет синтез и высвобождение гистамина, лейкотриенов, интерлейкинов (IL1, IL4, IL5, IL6, IL8), интерферона и фактора некроза опухоли клетками-мишенями первого и второго порядка. Препарат обладает выраженным противовоспалительным и противоаллергическим эффектом, обусловленным высоким сродством мометазона к глюко-кортикостероидным рецепторам (в несколько раз превышающим этот показатель у других интраназальных стероидов), ингибирующим действием в отношении
Таблица 2. ЛС, предназначенные для лечения АР (на основе международного согласительного документа «Аллергический ринит и его влияние на астму - Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA)», 2008-2010 гг.)
Группа Непатентованное название Механизм действия Побочные эффекты Комментарии
Пероральные блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов Второе поколение Акривастин Азеластин Цетиризин Дезлоратадин Эбастин Фексофенадин Левоцетиризин Меквитазин Мизоластин Рупатадин Первое поколение Хлорфенирамин Клемастин Диметиндена малеат Гидроксизин Блокада Н1-гистаминовых рецепторов Обладают антиаллергической активностью Новые препараты можно назначать один раз в день Отсутствие тахифилаксии Отсутствие седативной активности у большинства препаратов Отсутствие антихолинергиче-ской активности Отсутствие кардиотоксичности Второе поколение Акривастин оказываетседатив-ное действие Меквитазин оказывает антихо-линергическое действие Пероральный азеластин может вызвать седацию и имеет горький вкус Первое поколение Часто вызывают седацию и/или дают антихолинергический эффект Пероральные антигистаминные средства второго поколения имеют преимущества в связи благоприятным профилем по эффективности/безопасности и фармакокинетике Быстро (<1 ч) уменьшают симптомы со стороны носа и глаз Умеренно эффективны при заложенности носа
Местные блокаторы Н1-рецепторов (интраназальные, внутриглазные) Азеластин Левокабастин Олопатадин Блокатор Н1-рецепторов Некоторая антиаллергическая активность у азеластина Незначительные локальные побочные эффекты Азеластин:горький вкус Быстро (<30 мин) уменьшают симптомы со стороны носа и глаз
Интраназальные кортикостероиды Беклометазона дипропионат Будесонид Флутиказона пропионат Флутиказона фуроат Мометазона фуроат Уменьшают воспаление слизистой носа Снижают гиперреактивность слизистой оболочки носа Небольшие локальные побочные эффекты Низкий риск системных побочных эффектов Задержка роста возможна при применении беклометазона дипропионата только у маленьких детей Отсутствие седативной активности у большинства препаратов Отсутствие антихолинергической активности Отсутствие кардиотоксичности
Антагонисты лейкотриенов Монтелукаст Зафирлукаст Блокируют рецепторы цистеиниловых лейкотриенов Прекрасная переносимость Эффективны при рините и астме Уменьшают все симптомы ринита и симптомы со стороны глаз
Местные кромоны (интраназальные, глазные капли) Кромогликат Механизм действия изучен плохо Небольшие местные побочные эффекты Кромоны в форме глазных капель высокоэффективны Интраназальные кромоны менее эффективны
Таблица 3. Клинические эффекты препаратов для лечения АР [19]
Препараты
Характеристика пероральные интраназальные
антигистаминные антигистаминные кортикостероиды деконгестанты кромоны
Ринорея ++ ++ +++ - +
Чиханье +++ ++ +++ - +
Зуд +++ ++ ++ - +
Заложенность носа + + +++ ++++ +
Начало действия 30 мин 15 мин 6-12 ч 5-15 мин Медленное развитие эффекта
Длительность действия (в часах) 12-24 6-12 12-24 3-6 2-6
провоспалительных цитокинов и продуктов метаболизма арахидоновой кислоты (циклических эндоперекисей и простагландинов) [12]. Современные интраназальные глюкокортикоиды (беклометазона дипропионат, будесо-нид, флутиказона пропионат и мометазона фуроат) обладают низкой биодоступностью и хорошо переносятся больными.
БИОДОСТУПНОСТЬ ИНТРАНАЗАЛЬНЫХ КОРТИКОСТЕРОИДОВ [13]
Следует иметь в виду, что биодоступность интрана-зальных препаратов определяется не только их всасыванием через слизистую оболочку носа, но и абсорбцией проглатываемой части дозы (около половины от введенной). Поэтому биодоступность при пероральном и интра-назальном приеме является важной характеристикой интраназальных кортикостероидов, которая в значительной степени определяет их терапевтический индекс, т. е. соотношение местной противовоспалительной активности и потенциала неблагоприятного системного действия.
Помимо биодоступности, интраназальные ГКС различаются липофильностью, определяющей объем их распределения в организме, сродством к рецепторам и силой действия. По степени сродства к рецепторам препараты располагаются в следующем восходящем порядке: дексаметазон, триамцинолона ацетонид, будесонид, флутиказона пропионат и мометазона фуроат [14].
Препараты с высокой липофильностью, например флутиказона пропионат или мометазона фуроат, лучше проникают в ткани и обладают большим объемом распределения в них. Они могут создавать в тканях резервуар, из которого медленно высвобождается активное вещество, что обусловливает их значительно более длительный конечный период полувыведения из организма [15].
Азеластин является мощным избирательным блока-тором Н1-рецептора гистамина, оказывает антигиста-минное, противоаллергическое и мембраностабилизи-
рующее действие. Азеластин снижает проницаемость капилляров и экссудацию, стабилизирует мембраны тучных клеток и препятствует высвобождению из них биологически активных веществ (гистамин, серотонин, лейкотриены, тромбоцит-активирующий фактор и др.), вызывающих бронхоспазм и способствующих развитию ранней и поздней стадии аллергических реакций и воспаления. Азеластин практически не всасывается слизистыми носа, поэтому не оказывает системного действия и не вызывает тахифилаксии, безопасен при длительном приеме до 8 недель. Другим преимуществом препарата является быстрота действия - уже через 15 мин после интраназального введения уменьшается зуд и заложенность в носу, ринорея, действие продолжается 12 ч.
Медикаментозное лечение аллергического ринита включает симптоматическую терапию (купирование обострения и базисное, лечение) и патогенетическое лечение. - АСИТ
Возможно эмпирическое назначение препарата, поскольку многочисленными исследованиями доказана эффективность препарата как при сезонном, так и при круглогодичном аллергическом рините [16]. Данные сравнительных исследований демонстрируют некоторые преимущества интраназального применения азеластина по сравнению с цетиризином, дезлоратадином и лората-дином в пероральной форме в отношении симптомов заболевания и качества жизни пациентов с сезонным АР средней/тяжелой степени.
Добавление к терапии интраназальными ГКС антиги-стаминных препаратов оправданно при среднетяжелом и тяжелом течении АР, что связано с отсроченным эффектом ГКС при необходимости быстрого купирования симптомов. Наиболее рациональной комбинацией в этом случае представляется сочетание интраназального ГКС и местного антигистаминного препарата.
Примером такого препарата является Момат Рино Адванс, представляющий собой назальный дозированный спрей, в состав которого входит фиксированная комбинация азеластина гидрохлорида 140 мкг и мометазона фуро-ата 50 мкг. Этот назальный спрей - первый и пока единственный в России из подобных препаратов [17].
Основными препаратами для терапии аллергического ринита являются топические, кортикостероиды и местные, блокаторы Н1-рецепторов
Момат Рино Адванс применяется интраназально. Ингаляция суспензии, содержащейся во флаконе, осуществляется при помощи специальной дозирующей насадки на флаконе. По 1 дозе спрея (азеластина гидрохлорид - 140 мкг/мометазона фуроат - 50 мкг) в каждую ноздрю 2 раза в день утром и вечером.Продолжительность курса терапии - 2 недели.
В 2014 г. проведено открытое рандомизированное клиническое исследование эффективности, безопасности и переносимости препарата Момат Рино Адванс («Гленмарк Фармасьютикалз Лимитед», Индия) в сравнении с ориги-
нальными препаратами - азеластином и мометазоном (назальные спреи) у пациентов с сезонным АР. По результатам исследования было доказано, что схема с использованием препарата Момат Рино Адванс обладает не меньшей эффективностью и безопасностью по сравнению с применением комбинации оригинальных азеластина и мометазона (назальные спреи из разных флаконов) [18].
ВЫВОДЫ
В настоящее время существует необходимость повышения эффективности лечения пациентов АР средне-тяжелого и тяжелого течения, когда требуется быстрый контроль над симптомами заболевания. В этой связи целесообразно использовать комбинацию нескольких препаратов сходной направленности, но отличающихся по механизму действия.
Безусловно, появление комплексного препарата Момат Рино Адванс, в состав которого входит ингаляционный глюкокортикостероид и топическое антигиста-минное средство в виде фиксированной комбинации, будет способствовать не только более высокой эффективности терапии аллергического ринита, но и более высокой приверженности к лечению пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Кудайбергенова С.Ф. Информативность цитологического метода исследования при аллергическом рините с сопутствующей патологией со стороны ЛОР-органов. Вестник оториноларингологии, 2010, 3: 37.
2. Гуров А.В. Современные возможности диагностики и лечения аллергического ринита. РМЖ. 2008. 16. 2: 103-105.
3. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению аллергического ринита. Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов. Утверждено Президиумом РААКИ 23 декабря 2013 г. 18 с.
4. AnoLik R. J. Asthma Allergy (ARIA). 2010. 3: 87-99.
5. Косарев В.В., Жестков А.В., Зайцева С.А., Еремина Н.В. Эпидемиология, клинико-иммуно-логические аспекты аллергических заболеваний респираторного тракта. Самара, 2002. 142 с.
6. Ramirez-Jiménes F, Pavón-Romero G, Juarez-Martinez LL et aL. ALLergic Rhinitis. J Aller Ther. 2012; S5 (006): 2-7.
7. Лопатин А.С. Персистирующий аллергический ринит. Consilium medicum. 2002. 04. 9.
8. Corren J. ALLergic rhinitis and asthma: how important is the Link? J Allergy Clin Immunol 1997. 99: 781-6.
9. Des Roches A, Paradis L, Menardo JL, Bouges S, Daures JP, Bousquet J. Immunotherapy with a standardized Dematophaoides pteronyssi-nus extract: VI. Specific immunotherapy prevents the onset of new sensitizations
in children. J Allergy Clin Immunol 1997, 99: 450-3.
10. Hindmarch I. Эффекты антигистаминных средств на ЦНС - существуют ли препараты третьего поколения. Тезисы 2-го интернационального симпозиума по лечению аллергии. Канны, 2000: 10-11.
11. Handley D, Magnetti A, Higgins A. Терапевтические преимущества антигиста-минных препаратов третьего поколения. Exp. Opin. Invest. Drugs. 1998. 7(7): 1045-1054.
12. Аллергический ринит - этиология, патогенез, особенности фармакотерапии. Методические рекомендации. ФГУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт уха, горла, носа и речи Федерального агентства по здравоохранению
и социальному развитию». СПб., 2006.
13. Емельянов А.В., Лукьянов С.В. Назальные глю-кокортикоиды.Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания. М.: Литтера, 2004: 93-97.
14. Smith CL, Kreutner W. In vitro glucocorticoid receptor binding and transcriptional activation by topically active glucocorticoids. Arzneimittelforschung. Drug Res. 1998. 48: 956-960
15. Lipworth BJ, Jackson CM. Safety of inhaled and intranasal corticosteroids: lessons for the new millennium. Drug Saf. 2000. 23 (1): 11-33
16. Балаболкин И.И., Ксензова Л.Д., Лукина О.Ф. Аллергические риниты у детей с бронхиальной астмой. Бронхиальная астма у детей. М.: Медицина, 2003: 137-151.
17. Овчинников А.Ю., Эдже М.А.,. Хон Е.М. Оптимизация лечения больных аллергическим ринитом. РМЖ, 2016.
18. Ненашева Н.М. Эффективность препарата Момат Рино Адванс (фиксированной комбинации мометазона фуроата и азеластина гидрохлорида в виде назального спрея) у взрослых больных сезонным аллергическим ринитом: результаты рандомизированного открытого мультицентрового клинического исследования. Рос. оториноларингология. 2016. 2: 137-147
19. Крюков А.И., Туровский А.Б., Бондарева Г.П., Семкина О.В. Принципы лечения аллергического ринита. Медицинский совет. 7, 2013. 42-47.
