CC BY
25Аллергический бронхолегочный аспергиллез
Горячкина Л. А., Терехова Е. П.
Российская медицинская академия последипломного образования, кафедра клинической аллергологии, Москва
Аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА) — неинвазивная форма аспергиллеза, которая развивается у больных бронхиальной астмой (БА) вследствие аллергической реакции на антиген Aspergillus fumigatus (A. f.) и проявляется формированием легочных эозинофиль-ных инфильтратов, приводящих к образованию проксимальных бронхоэктазов.
Распространенность
Впервые классическое описание АБЛА было сделано К. Хинсоном (Hinson K. W. F.) с соавт. в 1952 г. при наблюдении больных с нестабильным течением БА и рецидивирующей лихорадкой. C тех пор выявление случаев этого заболевания возрастает с каждым годом во всех странах. Ряд зарубежных авторов считают, что при наличии эозинофильных инфильтратов у больных БА в первую очередь нужно думать об АБЛА. Нет сведений о его распространенности в общей популяции. По выборочным данным, АБЛА отмечают в 1-6% случаев БА. Широкое распространение АБЛА и опасность развивающихся деструктивных изменений диктуют необходимость его исключения у каждого больного БА.
Этиология
Существует более 150 видов плесневых грибов рода Aspergillus. A. f. является причиной АБЛА более чем в 80% случаев, хотя этиологическими факторами могут служить и другие виды, например A. niger, A. flavus, A. terreus. Плесневые грибы широко распространены в природе, в большинстве своем они являются сапрофитами. Их основная среда обитания — сгнившие органические массы, влажные помещения, болотистые местности, верхняя часть перегноя, где происходит развитие грибов. Этот факт необходимо учитывать при профилактике рецидивов заболеваний, вызываемых грибами. В цикле развития грибов есть стадия спорообразования, и именно в этой стадии они проникают в респираторный тракт при ингаляции спор из окружающей среды. Наиболее активно грибы размножаются зимой и осенью. Споры A. f. имеют размеры от 2 до 3,5 мкм, что позволяет им проникать в мелкие дыхательные пути и колонизироваться в бронхиальном секрете. Грибы рода Aspergillus термостабильны и могут переносить колебания температуры от 15 до 53 °С при оптимальной температуре для размножения 35 °С.
Гифы грибов (7-10 мкм) могут быть обнаружены при бронхоскопии даже у выздоравливающих пациентов. Тело гиф и спор (конидий) имеет рецепторы для анти-A. f. IgE. Аспергиллы, в частности A. f. и A. flavus, образуют токсические вещества, из которых наиболее широко известен афла-токсин. A. f. секретирует протеолитические ферменты, участвующие в развитии легочных повреждений, если гифы грибов находятся в слизистой оболочке бронхиального дерева.
В настоящее время известны три категории заболеваний, вызываемых грибами рода Aspergillus (Pennigton J. и соавт., 1995).
1. Заболевания, связанные с гиперчувствительностью пациента:
• БА с гиперчувствительностью к Aspergillus;
• экзогенный аллергический альвеолит;
• АБЛА.
2. Неинвазивный аспергиллез:
• аспергиллома хроническая и острая;
• гнойный бронхит.
3. Инвазивный легочный аспергиллез, развивающийся у больных с иммунодефицитом.
Какое именно заболевание разовьется при контакте с грибами рода Aspergillus, определяют генетические и иммунные свойства организма.
Патогенез
АБЛА можно определить как хроническое воспалительное заболевание легких, обусловленное комбинированной аллергической реакцией I и III типов в ответ на постоянную экспозицию антигенов грибов рода Aspergillus, колонизирующих дыхательные пути. Клиническую картину АБЛА определяет формирование перибронхиальных инфильтратов и, как следствие, бронхоэктазов и пневмофиброза.
Больные АБЛА являются атопиками и имеют генетически детерминированный Т-клеточный ответ, ведущий к повышенному синтезу и высвобождению IL-4 и IL-5. Вероятно, определяющим фактором является гиперпродукция IL-4, что обусловливает развитие иммунного ответа по Т1п2-типу и гиперпродукцию IgE. Однако при наличии только этих нарушений АБЛА может и не развиться. Пусковыми механизмами его формирования, видимо, являются острая респираторная инфекция (ОРЗ, грипп, пневмония, острый бронхит), отмеченная в анамнезе у большинства больных АБЛА, ингалирование спор грибов Aspergillus spp. в критическом количестве, фиксация и рост этих грибов на поврежденных участках дыхательных путей. Необходимо подчеркнуть, что у больных БА, которые длительно получают системные или ингаляционные глюкокортикостероиды, возможна колонизация грибковой флоры, что связывают со сниженным иммунитетом слизистой дыхательных путей при продолжительном приеме стероидных препаратов. Слизистые пробки, содержащие Aspergillus, вызывают обструкцию дыхательных путей с последующим ателектазом, повреждением бронхиальных стенок и формированием проксимальных бронхоэктазов — чаще в верхних долях. Присутствие бронхоэктазов в трех или более долях у пациентов с БА говорит в пользу АБЛА, особенно когда они связаны с центролобулярными узлами и мукоидными сгустками. Не исключено, что для развития процесса необходима предварительная сенсибилизация. В то же время сосудистые реакции у больных АБЛА, усиление инфильтрации в легких на фоне антифун-гальной терапии в острый период, нарастание титров специфических IgG к A. f. позволяют говорить о роли иммунных комплексов в формировании АБЛА. Именно повреждение сосудов легких иммунными комплексами является важнейшим компонентом патогенеза АБЛА. Исследования легочного кровообращения у больных АБЛА подтверждают эти предположения.
DDIMhjDjpMj
№ 2 — 2008 год
11
При развитии АБЛА уровни общего 1дЕ и специфических 1дЕ и ^ достигают экстремально высоких титров, что определяется постоянной антигенной стимуляцией, гуморальным и клеточным Т1п2-типом иммунного ответа. При обострении АБЛА вследствие роста грибов отмечается высокая антигенная нагрузка. Результатом быстрого поликлонального ответа является гиперпродукция 1дА и 1дМ против антигенных компонентов, выделяемых микроорганизмами. Сочетание серологических показателей может быть использовано для мониторирования активности течения заболевания и разграничения острого периода и периода ремиссии. При исследовании лаважной жидкости получены доказательства местного синтеза специфических Б1дА, 1дМ, 1дЕ против A.^ По мнению некоторых авторов, изменение уровня специфического 1дА к A. f. может быть использовано для мониторинга активности процесса в большей степени, нежели ^ к A. f. Обычно у больных АБЛА определяют специфические 1дЕ не только к A. f., но и к другим ингаляционным антигенам. Предполагают, что генетически детерминированный Т-клеточный ответ ведет к повышенному высвобождению интерлейкинов 11_-4 и 11_-5, что наряду с некоторыми особенностями патофизиологии дыхательных путей может быть главным элементом развития АБЛА. Аспергиллы превращают СЗ-компо-нент комплемента в актированный СЗа, выделяют токсичный для лимфоцитов белок, обладающий рибонуклеазной активностью и участвующий в повреждении тканей. Высвобождение про-теолитических энзимов грибами A.f.и эозинофилами может вызывать развитие центральных бронхоэктазов, типичных для больных АБЛА. В бронхоэктатических полостях, в свою очередь, могут развиваться колонии грибов, которые становятся постоянным источником антигенов. В этих местах возможно формирование инфильтратов. Выявлена взаимосвязь АБЛА с сублоку-сами Н1_А^2 и Н1_А^5.
Таким образом, в развитии патологических реакций при АБЛА в бронхах и интерстиции легочной ткани принимают участие как иммунные, так и неиммунные механизмы, прямо или косвенно вовлекающиеся в развитие деструктивных процессов в легких.
Клиническая картина
АБЛА наблюдают у пациентов разных возрастных групп. Заболевание протекает с обострениями, которые обычно возникают зимой, и ремиссиями. Обострения проявляются лихорадкой (повышением температуры тела от субфебрильных до фебрильных цифр), кашлем с отделением слизисто-гнойной мокроты и золотисто-коричневых пробок, содержащих гифы грибов, иногда с примесью крови. Больные жалуются на
боли в грудной клетке, выраженную общую слабость, недомогание, потливость, преимущественно в ночное время суток. Симптомы астмы, как правило, усиливаются. При осмотре отмечается бледность кожных покровов. Примерно в половине случаев выявляются участки притупления перкуторного звука (чаще в верхних отделах легких), выслушиваются влажные мелкопузырчатые хрипы, иногда крепитация. Если инфильтраты расположены по периферии легкого, возможно развитие плеврита, приводящего к ограничению подвижности грудной клетки при вдохе и появлению шума трения плевры. Однако клинические проявления АБЛА не всегда протекают классически. Так, описаны формы АБЛА без приступов удушья, а также с нормальной рентгенологической картиной в легких. Проникновение грибов A. f. в придаточные пазухи носа может явиться причиной аллергического аспергиллезного синусита. Оба заболевания — АБЛА и аллергический аспергиллезный синусит — могут быть объединены в синдром, названный синобронхиальным аллергическим аспергиллезом.
П. А. Гринбергер ^геепЬегдег Р. А., 1986) с соавт. выделили пять стадий течения АБЛА (табл.). Эти стадии не соот ветствуют фазам развития заболевания и предложены в целях облегчения быстрой диагностики и определения тактики терапии, что позволяет в значительной степени предотвратить деструктивные процессы в легких.
Практическая значимость выделения стадий АБЛА заключается в наглядном показе зависимости лабораторных критериев диагноза от стадии заболевания и проводимого лечения.
I стадия (острая) характеризуется классическим остро развивающимся бронхообструктивным синдромом. Заболевание начинается с одышки, лихорадки, присоединяется кашель с мокротой, постепенно нарастают явления интоксикации. Иногда состояние может осложниться астматическим статусом. В этой стадии наиболее значительны подъем уровня 1дЕ (>1500 нг/мл) и эозинофилия крови до 1000 клеток/мкл. На рентгенограммах выявляется легочная инфильтрация. Применение преднизоло-на в этой стадии позволяет успешно контролировать течение астмы, в 35% случаев эозинофилия крови снижается к концу 6-й недели. Ингаляция глюкокортикостероидов может быть рекомендована для контроля астмы, доза ингаляционных препаратов назначается с учетом тяжести ее течения.
II стадия (ремиссия) — отсутствие регионарных инфильтратов в легких в течение 6 месяцев можно считать ремиссией заболевания. При этом астма поддается хорошему контролю. Уровень 1дЕ 160-300 нг/мл (незначительно выше нормы). Количество эозинофилов в крови в норме.
Стадии аллергического бронхолегочного аспергиллеза Таблица
Стадия Общий Преципитины Эозинофилия крови Изменения в рентгенограмме грудной клетки Специфические ^ к А. Специфические ДО к А. /.
I(острая) +++ + + + + +
II (ремиссия) + ± - - ± ±
III (обострение) +++ + + + + +
IV (гормонозависимая астма) ++ ± ± ± ± ±
V (фиброзная) + ± - + ± ±
Примечание. (-) — отрицательный, (±) — сомнительный, (+) — слабый положительный, (++) — положительный, (+++) — резко положительный результаты.
12
№ 2 — 2008 год
III стадия (обострение) характеризуется появлением симптомов, свойственных острой стадии. Изменения на рентгенограмме легких в 100% случаев сочетаются с повышением уровня общего IgE при отсутствии других причин. В этот период появляются выраженная одышка, лихорадка, боли в мышцах, продуктивный кашель. В таких случаях инфильтраты так же хорошо реагируют на применение преднизолона, как и в I стадии. Некоторым пациентам доза преднизолона не может быть уменьшена, т. к. это приведет к обострению БА.
IV стадия (гормонозависимая астма) — болезнь обостряется при попытке уменьшить дозу кортикостероидов. При этом варианте снижение уровня IgE до нормальных значений не отмечается. На рентгенографии грудной клетки часто выявляются бронхоэктазы.
V стадия (фиброз) при правильно подобранной терапии наступает очень редко. Эта стадия характеризуется необратимыми склеротическими процессами, рестриктивными нарушениями легочной функции и рубцово-фиброзными изменениями легких на рентгенограмме грудной клетки. В клинической картине заболевания преобладают прогрессирующие явления дыхательной недостаточности, проявляющиеся цианозом, обильным выделением мокроты и артериальной гипоксемией. При этом у больных формируются хроническое «легочное сердце», остеодистрофия концевых фаланг пальцев кистей, приобретающих форму барабанных палочек. Содержание общего IgE в сыворотке может быть в пределах нормы или повышенным, иногда обнаруживаются специфические IgE- и IgG-антитела к Aspergillus.
Диагностика
Диагностические критерии АБЛА:
• БА;
• высокая эозинофилия периферической крови — до 1000/мм3;
• высокий уровень общего IgE — более 1000 нг/мл (ИФА-метод);
• персистирующие инфильтраты в легких, наличие про к симальных или центральных бронхоэктазов, определяемых посредством компьютерной томографии;
• значительный уровень специфических анти-А. f. IgG и IgE (ИФА-метод);
• положительные prick-тесты и внутрикожные тесты с грибковым аллергеном A. f.;
• наличие роста грибов A. f. на питательных средах.
На сегодняшний день целесообразно разделение больных на группы по наличию или отсутствию бронхоэктазов. Пациенты с проксимальными бронхоэктазами могут быть отнесены к группе больных АБЛА, с центральными бронхо-эктазами — АБЛА-Ц. Больные, не имеющие бронхоэктазов, но отвечающие другим вышеперечисленным диагностическим критериям, относятся к группе с серопозитивным АБЛА (АБЛА-С).
Рентгенологическая картина. Рентгенографические изменения могут носить транзиторный характер или выявляться как постоянный признак АБЛА. Транзиторные находки могут «рассасываться» под влиянием терапии глюкокорти-костероидами либо спонтанно; по-видимому, они вызваны инфильтрацией паренхимы слизистыми пробками или скоплениями секрета в поврежденных бронхах.
К ним относят:
• инфильтраты рядом с грудным протоком, имитирующие аденопатию;
• воздушно-жидкостные уровни в расширенных проксимальных бронхах;
• одно- или двусторонние массивные уплотнения легочной ткани;
• рентгеноконтрастные инфильтраты;
• затемнения, возникающие в результате обтурации поврежденного бронха слизью, по форме напоминающие выдавленную из тюбика зубную пасту;
• тени заполненных слизью дистальных бронхов в форме пальцев перчатки;
• тени в виде трамвайных рельсов, когда две тонкие параллельные линии отходят от ворот легкого; расстояние между этими линиями соответствует диаметру неповрежденного бронха данного уровня. Такие тени свидетельствуют об отеке стенки бронха.
Постоянный признак АБЛА — проксимальные бронхоэк-тазы, образующиеся на месте инфильтратов, причем чаще в верхних долях легкого, этим они отличаются от постинфекционных бронхоэктазов негрибковой этиологии, располагающихся дистально. При повреждении крупных бронхов на рентгенограммах наблюдаются тени в виде параллельных линий или кольца. Чаще для выявления бронхоэктазов используют компьютерную томографию с высоким разрешением со срезами толщиной 1,5 мм.
На поздних стадиях АБЛА обнаруживают полости, спавшиеся верхние доли и эмфизематозные участки. Буллезные изменения могут привести к развитию спонтанного пневмоторакса.
Перфузионная сцинтиграфия легких выявляет выраженные нарушения кровообращения легких по субсегментарному типу, что позволяет предположить важную роль иммунных комплексов в патогенезе АБЛА. Существенные нарушения кровообращения могут отмечаться также в зонах легких, где рентгенологически легочная ткань интактна.
Бронхоальвеолярный лаваж. Роль бронхоскопии в диагностике АБЛА заключается, главным образом, в получении мокроты или бронхиальных смывов для микологического исследования в случае, когда не обнаружено каких-либо специфических изменений слизистой оболочки. В бронхоальвеолярном лаваже отмечается увеличение титров специфических IgG, sIgA, IgM, IgE против A. f.
Лабораторные исследования. Число эозинофилов в крови превышает 1000/мм3, уровень IgE в сыворотке — более 1000 нг/мл. В сыворотке выявляются преципитирующие IgG-антитела к Aspergillus spp. При микроскопии мазков и в посевах мокроты более чем у 60% больных обнаруживается возбудитель заболевания. Поскольку Aspergillus spp. распространены повсеместно и могут случайно попасть в культуру, их выявление при однократном посеве не может служить достоверным признаком аспергиллеза. Обнаружение возбудителя при повторных посевах мокроты повышает информативность.
Исследование функции внешнего дыхания. Закупорка бронхов слизистыми пробками сопровождается обратимыми обструктивными нарушениями дыхания. По мере развития пневмосклероза возникают рестриктивные нарушения дыхания, снижается диффузионная способность легких.
Иммунологические исследования. Кожные пробы (ска-рификационные тесты, prick-тесты) с экстрактом аллергена
DotuHCp.fy
№ 2 — 2008 год
13
из A. f. дают типичную реакцию по немедленному типу у всех больных АБЛА. Однако данная реакция свидетельствует о наличии IgE-обусловленной сенсибилизации, которая часто встречается у больных с атопической БА без аспер-гиллеза и не является специфической у больных АБЛА. Для выявления IgG-обусловленной гиперчувствительности применяют метод внутрикожного тестирования. Реакция может протекать двухфазно: ранняя фаза обусловлена аллергической реакцией немедленного типа и проявляется в виде волдыря и гиперемии, поздняя проявляется через 4-8 ч в виде отека, гиперемии, иногда некроза в центре. Такая реакция характерна для III, IgG-обусловленного, типа гиперчувствительности.
Лечение
Основным препаратом для терапии АБЛА является табле-тированная форма преднизолона. Эффект преднизолона при АБЛА может быть обусловлен подавлением интенсивности продукции мокроты, что делает условия в бронхах менее благоприятными для роста аспергилл, и угнетением иммунного ответа на антиген Aspergillus. Для I, III и IV стадий доза составляет 0,5 мг/кг в день в течение 2-3 недель с последующим приемом через день на протяжении 2-3 месяцев. В 35% случаев в первые 6 недель терапии уровень общего IgE снижается. При его снижении на 2/3 от исходного дозу преднизолона начинают уменьшать (не более чем на 10 мг/мес) и по возможности постепенно отменяют препарат, переводя пациентов на ингаляционные ГКС для контроля за БА. Преднизолон не может быть отменен в IV стадии. Больным разъясняют необходимость применения преднизолона с целью профилактики развития бронхоэктазов и фиброза легких. Конечными целями терапии АБЛА являются стабильное течение БА и профилактика рецидивов эозинофильных инфильтратов. Для предупреждения побочного действия ГКС следует рассмотреть возможность добавки эстрогенов женщинам, назначения анаболиков, адекватной кальциевой диеты, гигиены бронхов и физической нагрузки.
Для успешного лечения больных АБЛА может быть рекомендован прием антифунгальных препаратов — итраконазо-ла и амфотерицина Б, — активных против А. f. Итраконазол, относящийся к классу триазолов, является современным антифунгальным средством широкого спектра действия. Доза препарата обычно составляет 200 мг/сут, срок применения — 1-1,5 месяца. Амфотерицин Б — широко применяемое средство. Кроме парентерального введения из расчета 0,25-1,0 мг/кг препарата на 400 мл 5% р-ра глюкозы (всего 10-20 введений) активно применяется таблетирован-ная форма препарата — амфоглюкамин — в дозе 400 мг/сут. Весьма перспективным можно считать применение липосо-мальной формы амфотерицина. Она менее токсична и более эффективна, чем амфотерицин.
Методы гравитационной хирургии крови (плазмаферез) представляются перспективными для снятия обострения в тяжелых и среднетяжелых случаях АБЛА, особенно когда применение системных ГКС не дает должного результата.
Гипосенсибилизация с использованием грибковых аллергенов не применяется, т. к. она может привести к нежелательным явлениям из-за высокой степени реактивности организма к грибковым антигенам.
Во время обострений для достижения максимальной обратимости бронхиальной обструкции эффективны бронходи-
лататоры. Показано применение отхаркивающих средств, поскольку восстановление мукоцилиарного клиренса, уменьшение вязкости мокроты также способствуют элиминации грибов из дыхательных путей.
Перспективными для лечения больных АБЛА могут быть также новые методы иммунотерапии аллергических заболеваний, которые заключаются в переводе иммунного ответа с Th2- на Thl-тип, — такие, например, как применение вакцин Mycobacterium vaccae, способствующих выраженному синтезу гамма-интерферона; использование синтетических ДНК, воздействующих на рецепторы Т-клеток и вызывающих повышенный синтез IL-12; введение анти-1дЕ-антител или других средств, направленных на подавление синтеза IL-4, IL-5 и IL-13.
Диспансерному наблюдению подлежат все больные АБЛА, поскольку даже при самом благоприятном течении имеется риск рецидива заболевания. Лабораторный контроль за активностью микотического процесса включает исследование эозинофилии и отслеживание динамики IgG к A. f., поскольку высокий уровень общего IgE и специфические IgE к A. f. сохраняются в течение длительного времени. Некоторое снижение общего IgE в ходе терапии АБЛА может быть обусловлено применением системных ГКС, оказывающих подавляющее действие на иммуногенез.
Профилактика. В качестве мер профилактики необходимо проводить мероприятия, направленные на устранение условий, благоприятных для роста и размножения грибов, в предрасположенных к этому помещениях (подвалах и т. д.).
Прогноз. При отсутствии лечения в легких развиваются необратимые изменения: бронхоэктазы и пневмосклероз. Смерть больных АБЛА наступает вследствие дыхательной недостаточности и декомпенсированного «легочного сердца». Дыхательная недостаточность при АБЛА развивается у больных с 10-20-летним стажем заболевания. При ранней диагностике и адекватной терапии АБЛА в большинстве случаев не прогрессирует до терминальной стадии. Кортикостероиды значительно снижают риск обострений и уменьшают повреждение бронхов. Случаи диссеминированного аспергиллеза на фоне лечения кортикостероидами не описаны.
Литература
1. Адрианова Н. В. Аллергический бронхолегочный аспергиллез. Легочные эозинофилии. Аллергические заболевания / Под ред. В. И. Пыцкого. — М.: Триада-Х, 1999. — С. 334-345.
2. Анаев Э. Х. Эозинофилы и эозинофилии // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2002. — № 3. — С. 15-18.
3. Кулешов А. В., Чучалин А. Г. Аллергический бронхолегочный аспергиллез // Русский медицинский журнал. — 1997. — Т. 5. — № 17. — С. 1131-1135.
4. Рой Паттерсон, Лесли К. Грэммер, Пол А. Гринбергер. Аллергические болезни. — М.: Гэотар Медиа, 2000. — С. 585-600.
5. Соболев А. В., Васильева Н. В. Микогенная аллергия// Частная аллергология. — Т. 2/ Под ред. Г. Б. Федосеева. — СПб.: Нордмед-издат, 2001. — С. 200-212.
6. Шмелев Е. И. Легочные эозинофилии // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2004. — № 4. — С. 3-8.
7. Cottin V., Cordier J.-F. Eosinophilic pneumonías// Allergy, 2005; 60 (7): 841-857.
8. Greenberger P. A. Diagnosis and management of allergic broncho-pulmonary aspergillosis // Allergy Proc., 1994 Nov. — Dec. |
14
№ 2 — 2008 год
DüWHOjp.fy
