CC BY
0
© Коллектив авторов, 2024
Павлова К.С.1, Тимошенко Д.О.1, Гущин И.С.1, Курбачева О.М.1' 2
Аллерген-специфическая иммунотерапия: на пути достижения иммунной толерантности
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научный центр «Институт иммунологии» Федерального медико-биологического агентства, 115522, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет медицины» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 127473, г. Москва, Российская Федерация
Резюме
Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) представляет собой один из основных методов патогенетического лечения ^Е-опосредованных аллергических заболеваний, эффекты которого приводят к снижению чувствительности организма к причинно-значимому аллергену, уменьшению интенсивности симптомов, снижению потребности в применении лекарственных средств, предотвращению развития бронхиальной астмы и расширения спектра сенсибилизации. Толерантность, формируемая в процессе АСИТ, представляет собой состояние активной, высокорегулируемой невосприимчивости иммунной системы к аллергену. Она опосредована сложным взаимодействием между различными клетками врожденного и адаптивного иммунитета. Многочисленные исследования, посвященные изучению изменений на клеточном и молекулярном уровне, происходящих в результате АСИТ, приблизили нас к пониманию процессов, характеризующих аллергическое воспаление и иммунную толерантность, но до конца механизм действия АСИТ остается неясным. Представление о модификации иммунного ответа в ходе проведения АСИТ необходимо практикующему врачу для прогнозирования спектра терапевтических эффектов и сроков их достижения, оценки возможности сочетания АСИТ с другими методами иммунотропной терапии, минимизации рисков нежелательных явлений. В настоящем обзоре описаны современные представления о механизмах ^Е-опосредованной аллергической реакции и точках приложения действия АСИТ.
Ключевые слова: аллерген-специфическая иммунотерапия; АСИТ; механизм аллерген-специфической иммунотерапии; иммунная толерантность
Статья получена 18.10.2023. Принята в печать 20.11.2023.
Для цитирования: Павлова К.С., Тимошенко Д.О., Гущин И.С., Курбачева О.М. Аллерген-специфическая иммунотерапия: на пути достижения иммунной толерантности. Иммунология. 2024; 45 (1): 82-90. Б01: Шр§:// doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-1-82-90
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Поиск и анализ литературных источников, написание текста - Павлова К.С., Тимошенко Д.О., Гущин И.С.; создание иллюстративного материала к рукописи - Павлова К.С., Тимошенко Д.О., Курбачева О.М.; редактирование текста и подготовка рукописи к публикации - Курбачева О.М., Гущин И.С.
Для корреспонденции
Павлова Ксения Сергеевна -кандидат медицинских наук, врач - аллерголог-иммунолог, ведущий научный сотрудник отделения бронхиальной астмы ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, Москва, Российская Федерация E-mail: ksenimedical@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-4164-4094
Pavlova K.S.1, Timoshenko D.O.1, Gushchin I.S.1, Kurbacheva O.M.1' 2
Allergen immunotherapy: on the path to achieving immune tolerance
1 National Research Center - Institute of Immunology of the Federal Medical-Biological Agency, 115522, Moscow, Russian Federation
2 Russian University of Medicine, Ministry of Health of the Russian Federation, 127473, Moscow, Russian Federation
Abstract
Allergen immunotherapy (AIT) is one of the main methods for the pathogenetic treatment of IgE-mediated allergic diseases. The AIT degrades the sensitivity to a significant allergen and the clinical symptoms severity, reduces the risk of medications use, prevents the asthma and new sensitization. AIT-induced tolerance is an active highly-regulated state of immunity resistance to the allergen and is mediated by a complex interaction between various cells of the innate and adaptive immune system. Numerous cellular and molecular studies have brought us closer to understanding the processes that characterize allergic inflammation and AIT-induced immune tolerance. However, the AIT mechanism remains unclear. An understanding of the immune response modification during AIT is necessary for the physicians to predict the therapeutic effects and the timing of their achievement, assess the possibility of combining AIT with other methods of therapy, and minimize the risks of adverse events. This review describes modern conception of the IgE-mediated allergic reactions mechanisms and the AIT points of action.
Keywords: allergen-specific immunotherapy; allergen immunotherapy; AIT; mechanisms of allergen immunotherapy;
immune tolerance
Received 18.10.2023. Accepted 20.11.2023.
For citation: Pavlova K.S., Timoshenko D.O., Gushchin I.S., Kurbacheva O.M. Allergen immunotherapy: on the path to achieving immune tolerance. Immunologiya. 2024; 45 (1): 82-90. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-1-82-90 (in Russian)
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Authors' contribution. Search and analysis of literary sources, writing the text - Pavlova K.S., Timoshenko D.O., Gushchin I.S.; creation of the illustrative material for the article - Pavlova K.S., Timoshenko D.O., Kurbacheva O.M.; text editing and preparation an article - Kurbacheva O.M., Gushchin I.S.
For correspondence
Ksenia S. Pavlova - PhD, Leader Researcher of the Asthma Department, NRC Institute of Immunology, FMBA of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: ksenimedical@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-4164-4094
Введение
Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) -один из основных методов патогенетического лечения ^Е-опосредованныхаллергическихзаболеваний, заключающийся в длительном регулярном применении повторных высоких доз лечебного аллергена способом, отличающимся от его естественной экспозиции, с целью индукции иммунной толерантности. Клинический результат АСИТ выражается в снижении чувствительности организма к причинно-значимому аллергену, уменьшении интенсивности симптомов, снижении потребности в применении лекарственных средств, предотвращении развития бронхиальной астмы (БА) у пациентов с аллергическим ринитом (АР) и расширения спектра сенсибилизации. Синонимы: гипосен-сибилизация специфическая (устар.); десенситизация (устар.); аллерговакцинация; вакцинация аллергии специфическая.
АСИТ действует как на раннюю, так и на позднюю фазу аллергического ответа, приводит к торможению не только аллерген-специфической реакции, но и к угнетению тканевой гиперреактивности, проявляющейся, в частности, повышением чувствительности к медиаторам аллергии (например, к гистамину). Эффективность АСИТ имеет самый высокий уровень доказательности - 1а (Кохрановские обзоры, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований с применением метаанализа) и самую высокую степень рекомендаций - А [1-10]. АСИТ с ее индивидуальным подходом к каждому пациенту (как в выборе
лечебного аллергена с учетом клинически значимой сенсибилизации и данных аллергообследования, так и в адаптации универсальных протоколов к данным индивидуальной переносимости) сегодня рассматривают как прототип персонализированной (прецизионной) медицины, ставшей основным направлением развития современной терапии.
Механизм действия аллерген-специфической иммунотерапии
Для лучшего понимания действия АСИТ необходимо иметь представление об иммунной толерантности и современной концепции механизма развития ^Е-опосредованной аллергической реакции.
Иммунная толерантность в широком смысле представляет собой состояние активной, высокорегулиру-емой невосприимчивости иммунной системы к собственным антигенам или к определенному безвредному чужеродному антигену. Центральная толерантность достигается за счет механизма негативной селекции аутореактивных клонов на этапе развития лимфоцитов в первичных лимфоидных органах. Периферическая толерантность предотвращает инициирование потенциально патогенных иммунных реакций против собственных антигенов организма, аллергенов, ком-менсальных микроорганизмов посредством анергии, делеции или индукции регуляторных Т-лимфоцитов (Трег), регуляторных В-лимфоцитов (Врег), регуля-торных (толерогенных) дендритных клеток (ДКрег) и регуляторных врожденных лимфоидных клеток
(ГЬСрег). Популяции регуляторных клеток весьма гете-рогенны, их трудно дифференцировать из-за отсутствия надежных поверхностных маркеров. В основном эти клетки охарактеризованы по специфичным факторам транскрипции и профилю секретируемых ими цито-кинов. Так, среди Трег выделяют естественные Трег, конститутивно экспрессирующие высокие уровни СБ25 и фактор транскрипции БохрЭ, и адаптивные Трег, образующиеся из наивных СБ4+-Т-клеток на периферии после взаимодействия с антигеном. К адаптивным Трег относят секретирующие ИЛ-10 (Тг1) и секретирующие ТФРр (ТЫ3). Результаты исследований подтверждают пластичность (возможность менять свой фенотип в зависимости от внешних сигналов клеточного окружения и цитокинов) и двойную функциональность иммунных клеток (способность одних и тех же клеток выполнять различные роли в зависимости не только от стадии воспалительного процесса, но и от анатомической локализации), а также способность регуляторных клеток модулировать собственное микроокружение. Даже уже сформировавшиеся ТЫ-клетки могут перестраивать свою дифференциро-вочную программу и превращаться в ТЫ2-клетки [11], а СБ4+-Т-клетки могут изменять не только профиль секре-тируемых цитокинов, но и экспрессию ими основных регуляторов [12-14]. Есть доказательства того, что ТЫ2-эффекторные клетки (в том числе фолликулярные ТЫ) могут превращаться в Рохр3+-Трег-клетки и что этот путь двунаправленный [15-17].
Иммунный ответ на патогены включает быструю активацию продукции провоспалительных цитокинов, которые инициируют механизмы защиты организма от микробной инвазии, однако избыточное воспаление может привести к системным метаболическим и гемоди-намическим нарушениям. В ходе эволюции иммунной системы выработаны параллельные противовоспалительные механизмы, которые сдерживают продукцию провоспалительных молекул, ограничивая повреждение тканей и поддерживая или восстанавливая тканевой го-меостаз.
ИЛ-10 является универсальным цитокином, обеспечивающим толерантность и секретируемым в основном всеми регуляторными клетками (Трег, Врег, ДКрег, ГЬО^), а также моноцитами, макрофагами, НК- и тучными клетками, гранулоцитами (нейтрофилами и эози-нофилами) и даже некоторыми неиммунными эффек-торными клетками (эпителиальными, кератиноцитами, клетками микроглии), основными ролями которого являются торможение воспалительных реакций любого патогенеза (инфекционного, аутоиммунного, аллергического) и регуляция гомеостатических процессов [18]. ИЛ-10 функционально нацелен на различные клетки: запускает устойчивый иммуносупрессивный ответ в макрофагах и других антиген-презентирующих клетках, главным образом посредством ингибиро-вания транскрипции цитокинов и хемокинов, а также МНС класса II, костимулирующих молекул и молекул адгезии; ограничивает презентацию антигена, предотвращая таким образом развитие Т-клеточных реакций
или подавляя активность эффекторных клеток; модулирует местную цитокиновую микросреду, приводя к расширению противовоспалительной активности. При этом следует учитывать, что в зависимости от анатомического расположения и стадии заболевания ИЛ-10 может оказывать как иммуносупрессивное противовоспалительное, так и стимулирующее действие.
Таким образом, представление о работе иммунной системы основано на концепции пластичности и двойной функциональности, подтверждающей сложную саморегулирующуюся высокую организацию ее деятельности, направленную на сохранение генетического гомеостаза и баланса про- и противовоспалительных реакций, зависящих от конкретных условий и задач в определенный момент времени, а лечение иммуноопо-средованных заболеваний сводится к выявлению причин, нарушающих баланс межклеточных взаимодействий, и достижению толерантного равновесия.
С точки зрения аллергологии иммунная толерантность подразумевает индукцию и поддержание долговременной клинической невосприимчивости к аллергенам, характеризующейся изменением иммунного ответа аллерген-специфических Т- и В-клеток памяти, повышением порога активации тучных клеток и базо-филов, восстановлением эпителиального гомеостаза и противовоспалительного микроокружения в барьерных тканях [19-20].
Механизм развития ^Е-опосредованной аллергической реакции
В силу определенных генетических и морфофунк-циональных особенностей индивидуума, предрасполагающих к развитию атопии, а также под воздействием некоторых внешних факторов окружающей среды (патогенные вирусы, протеазы аллергенов, сигаретный дым, аэрозоли, поверхностно-активные вещества и другие поллютанты) создаются условия, приводящие к нарушению целостности барьерных тканей и изменению тканевого микроокружения, что индуцирует секрецию эпителиальных цитокинов (аларминов): тимусного стромального лимфопоэтина (Т8ЬР), ИЛ-25 и ИЛ-33 [21]. Алармины активируют врожденные лим-фоидные клетки 2-го типа (1ЬС2), которые продуцируют спектр цитокинов, характерных для Т-хелперов 2-го типа (ТЫ2) - ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-13 (см. рисунок).
Дендритные клетки (ДК) представляют собой гетерогенную группу антиген-презентирующих клеток (АПК), которые активно и непрерывно распознают патоген-ассоциированные молекулярные паттерны с помощью То11-подобных рецепторов и поглощают соответствующие антигены, расщепляют их на пептиды и представляют последние на своей поверхности в комплексе с молекулами МНС класса I (для СБ8+-Т-лимфоцитов) или класса II (для СБ4+-Т-лимфоцитов).
Для индукции пролиферации Т-клеток и предотвращения апоптоза ДК также экспрессируют на своей поверхности костимулирующие молекулы (СБ80, СБ86). До активации антигеном ДК остаются незре-
Механизмы развития ]^Е-опосредованной аллергической реакции (А) и точки приложения действия аллерген-специфической иммунотерапии (Б)
ИЛ - интерлейкин; ТБЬР - тимусный стромальный лимфопоэтин; ТФР/3 - трансформирующий фактор роста Р; ^О - иммуноглобулины класса О; - иммуноглобулины класса А; - иммуноглобулины класса Е; ДК- дендритные клетки; ДКрег -регуля-торные дендритные клетки; 1ЬС - лимфоидные клетки врожденного иммунитета; 1ЬСрег -регуляторные лимфоидные клетки врожденного иммунитета; ПК - плазматические клетки; ТК - тучные клетки; Эоз - эозинофилы; ТИ0 - наивные Т-хелперы; ТИ2 - Т-хелперы 2-го типа; ТИ9 - Т-хелперы 9-го типа; ТИ/- фолликулярные Т-лимфоциты; Трег - регуляторные Т-лимфоциты; В-кл - В-лимфоциты; Врег - регуляторные В-лимфоциты.
лыми и имеют низкую презентирующую способность. В зависимости от активирующей способности, дозы и типа антигена, компонентов, находящихся в анатомическом месте контакта с антигеном, присутствия адъювантов, цитокинов и костимулирующих факторов, а также исходного статуса макроорганизма ДК направляют дифференцировку наивных СБ4+-Т-клеток в Th1 (экспрессирует транскрипционный фактор T-bet), Th2 (GATA-3), Th9 (PU.1), Th17 (ROR-yt), Th22 (AHR), или Tрег (Foxp3), стимулируя либо воспалительные, либо толерогенные реакции. Таким образом, результат поляризации иммунного ответа в отношении фенотипа и функции Т-клеток будет зависеть от множества внешних и внутренних факторов.
У пациентов, предрасположенных к атопии, в результате контакта с аэроаллергеном клетки эпителия за счет секреции хемоаттрактантов привлекают незрелые ДК, а под действием TSLP и микроокружения в дальнейшем формируются субпопуляции ДК, которые в присутствии ИЛ-4 поляризуют иммунный ответ в направлении 2-го типа (Т2) воспаления, приводящий к дифференцировке
ТЬ2-специфичных клеток, ТИ9, фолликулярных Т-хел-перов (ТМ), пролиферации и развитию Т-клеток памяти [22-26]. ТЬ2-лимфоциты (в том числе ТМ) являются основными источниками цитокинов Т2-профиля: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, а ТИ9 - ИЛ-9. ИЛ-4 играет важнейшую роль в последующем процессе формирования аллергического воспаления, поскольку совместно с ИЛ-13 стимулирует в В-клетках переключение продукции иммуноглобулинов на аллерген-специфический ]£Ё [27]. ИЛ-5 является важнейшим фактором формирования и поддержания эози-нофильного воспаления, поскольку контролирует рекрутирование и созревание предшественников эозинофилов в костном мозге, инициирует миграцию эозинофилов в кровоток, стимулирует созревание и формирование в них гранул с медиаторами воспаления, перемещение в очаг воспаления (органы-мишени), а также увеличивает их выживаемость в тканях. Все это приводит к быстрому и значительному увеличению пула ИЛ-5-зависимых эозинофилов в крови и тканях.
ИЛ-9 - фактор роста тучных клеток, также стимулирует ИЛ-4-индуцированную продукцию ]£Е в В-клет-
ках. Кроме того, аутокринное действие ИЛ-9 способствует выживаемости ТЫ2-клеток и стимулирует продукцию ими цитокинов Т2-профиля, что приводит к усилению эозинофильного воспаления [28]. ИЛ-13, помимо индукции переключения секреции иммуноглобулинов в В-клетках с ^М на ^Е, повышает выживаемость тучных клеток, индуцирует дифференцировку бокаловидных клеток, вызывает гиперпродукцию муцина, стимулирует пролиферацию фибробластов и выработку коллагена, способствуя запуску фиброзной программы и ремоделирования тканей (субэпителиальный фиброз дыхательных путей при бронхиальной астме, фиброз кожи при атопическом дерматите, поли-позная дегенерация синусов) [27, 29]. Аллерген-специфический IgE связывается с высокоаффинным РсеМ на поверхности эффекторных клеток (тучных клеток, базофилов и дендритных клеток) в ткани, что приводит к сенсибилизации пациента.
Центральным событием острой аллергической реакции является сшивание аллергеном (при повторном контакте) молекул ^Е, связанных с РсеМ на сенсибилизированных базофилах и тучных клетках, что вызывает активацию этих клеток, запуск внутриклеточных сигнальных путей и секрецию биологически активных веществ (патохимическая стадия).
Перечень биологически активных веществ, выполняющих медиаторную функцию и содержащихся в тучных клетках и базофилах, очень большой. Эти медиаторы, высвобождаемые из клеток при их активации, принято подразделять на три основные большие группы: преформированные медиаторы, вновь синтезируемые липидные медиаторы, а также цитокины, хемокины и факторы роста [30].
Преформированные медиаторы хранятся в секреторных гранулах и высвобождаются в межклеточную среду в течение нескольких секунд или минут после активации тучных клеток и базофилов. Эти медиаторы включают гистамин, нейтральные протеазы, протео-гликаны и некоторые цитокины, например, фактор некроза опухолей а (ФНОа). После активации клеток из мембранных фосфолипидов происходит образование дополнительных медиаторов (эйкозаноидов): простагландинов, лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов и др. В ответ на действие активирующих стимулов клетки секретируют также широкий спектр цитокинов (включая многие хемокины) и ростовых факторов, обладающих огромным потенциалом ауто-и паракринных, а также местных и системных эффектов.
Высвобождающиеся биологически активные вещества опосредуют патофизиологическую стадию аллергической реакции и соответствующие клинические проявления: вызывают повышение проницаемости сосудов и отек ткани, сокращение гладкой мускулатуры бронхов (бронхоспазм), гиперсекрецию слизистых желез (повышение секреции мокроты), раздражение периферических нервных окончаний (зуд в носу и чихание, усиление бронхоспазма, вызванного ацетилхолином, кожный зуд при атопическом дерматите) и пр. Симптомы
немедленной фазы аллергической реакции наступают в течение первого часа после воздействия аллергена. Высвобождающиеся медиаторы, обладающие хемоат-трактантной активностью, привлекают в зону аллергического воспаления дополнительных участников (эозинофилы, базофилы, моноциты), которые, будучи активированными, обеспечивают позднюю фазу аллергической реакции, проявляющуюся в течение 2-12 ч после аллергенного воздействия.
Точки приложения действия аллерген-специфической иммунотерапии
Многочисленные исследования, посвященные изучению изменений на клеточном и молекулярном уровне, происходящих в результате АСИТ, приблизили нас к пониманию процессов, характеризующих аллергическое воспаление и иммунную толерантность, но до конца механизм действия АСИТ остается неясным. Современная концепция основана на наблюдаемых изменениях (до и после проведения успешной АСИТ) количества различных клеточных фенотипов, уровня продуцируемых ими цитокинов, экспрессии стимулирующих факторов, факторов транскрипции и других суррогатных маркеров, характеризующих развитие десенсибилизации к аллергену, антиген-специфической иммунной толерантности и супрессии аллергического воспаления. При этом точную последовательность происходящих событий, как и факторов, предсказывающих конечную эффективность АСИТ (или отсутствие таковой), мы представить не можем.
Аллергены, поступающие при АСИТ иным, нежели как при естественной экспозиции путем, захватывается АПК (ДК, клетками Лангерганса) в толще слизистой ротовой полости (при сублингвальной АСИТ) или дермы (при подкожной АСИТ), которые транспортируют их в регионарный лимфоидный фолликул/узел. Вероятно, высокие дозы лечебного аллергена в отсутствие аларминов и иного микроокружения, отличающегося от такового при естественной аллергической реакции, уже на данном этапе направляют развитие иммунного ответа в сторону активации толерогенных ДК (что касается сублингвальной области, здесь они исходно представлены в большом количестве). В присутствии ИЛ-12 и ИЛ-27, секретируемых ДКрег, происходит индукция пролиферации Трег de novo и превращение Th2 и Thf в Трег (см. рисунок), продуцирующих ИЛ-10, ИЛ-35 и ТФРр, подавляя ответы эффекторных Th2- и ^9-клеток (за счет как супрессивного действия вырабатываемых Трег цитокинов, так и индукции анер-гичных пулов эффекторных клеток, индукции их апо-птоза и непосредственного цитолиза) [20, 31-33].
Трег поддерживают индукцию Врег и переключение синтеза иммуноглобулинов с IgE на выработку тканевых и системных аллерген-нейтрализующих IgG1, IgG4, IgA1, IgA2 [34-40]. Эти антитела конкурируют с IgE за связывание аллергена, ингибируя таким образом образование комплексов аллерген-IgE. Это предотвращает перекрестное связывание комплексов аллерген-
IgE с FceRI на тучных клетках и базофилах и с CD23 на В-клетках, что впоследствии подавляет облегченную IgE презентацию антигена Т-клеткам.
В тканях органов-мишеней отмечается индукция de novo и переход ILC2 в 1ЬСрег (ILC10), продуцирующие ИЛ-10, уменьшение числа ДК2 и подавление поляризации TfrZ-ответа, десенсибилизация тучных клеток и базофилов как за счет действия блокирующих антител, так и благодаря повышению экспрессии низкоаффинных рецепторов IgG (FcyRIIa и FcyRIIb) на этих клетках и активации гистаминового рецептора 2-го типа (который оказывает ингибирующий эффект на FceRI-опосредованную активацию и дегрануляцию базофилов) [41, 42]. В свою очередь опосредованное ингибирование снижает секрецию провоспалительных цитокинов тучными клетками и базофилами. На последних этапах отмечается уменьшение высвобождения их медиаторов. Надо отметить, что все регуляторные клетки находятся во взаимной кооперации, индуцируя и поддерживая эффекты друг друга.
Таким образом, в результате успешной АСИТ мы наблюдаем смену доминирующей субпопуляции: доля Th2-, Thf-, Th9- и других эффекторных клеток, а также ILC2, секретирующих ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13, уменьшается; повышается уровень тканевых и сывороточных блокирующих IgG1, IgG4, IgA1, IgA2. Тем временем
количество Трег, Врег, 1ЬСрег, секретирующих ИЛ-10 и специфичных в отношении того же аллергенного эпи-топа, увеличивается. Их функция начинает соответствовать иммунному статусу, наблюдаемому у здоровых лиц без аллергии; наблюдается восстановление эпителиального гомеостаза и противовоспалительного микроокружения в барьерных тканях [20, 31, 43, 44].
Заключение
В процессе АСИТ происходит смена иммунного ответа с проаллергического на противоаллергический, что все же до конца не приводит к полному излечению: признаки латентной сенсибилизации (повышенные уровни аллерген-специфических ]£Е и положительные реакции при проведении кожных тестов) могут сохраняться длительное время после достижения клинического эффекта. Также существует вероятность появления новой клинически значимой сенсибилизации и/ или рецидива и необходимости проведения повторных курсов. Возможно, наиболее правильным следует считать конечным успешным результатом АСИТ перевод клинически значимой сенсибилизации в латентную, что отражает сохраняющийся индивидуальную предрасположенность к развитию аллергических реакций при клиническом проявлении иммунной толерантности.
■ Литература
1. Des Roches A., Paradis L., Menardo J.L., Bouges S. et al. Immunotherapy with a standardized Dermatophagoides pteronyssinus extract. VI. Specific immunotherapy prevents the onset of new sensitizations in children. J. Allergy Clin. Immunol. 1997; 99 (4): 450-3. DOI: https://doi. org/10.1016/s0091-6749(97)70069-1
2. Dhami S., Nurmatov U., Arasi S., Khan T. et al. Allergen immunotherapy for allergic rhinoconjunctivitis: A systematic review and metaanalysis. Allergy. 2017; 72 (11): 1597-631. DOI: https://doi.org/10.1111/ all.13201
3. Feng B., Wu J., Chen B., Xiang H. et al. Efficacy and safety of sublingual immunotherapy for allergic rhinitis in pediatric patients: A meta-analysis of randomized controlled trials. Am. J. Rhinol. Allergy. 2017; 31 (1): 27-35. DOI: https://doi.org/10.2500/ajra.2017.31.4382
4. Kim J.M., Lin S.Y., Suarez-Cuervo C., Chelladurai Y. et al. Allergen-specific immunotherapy for pediatric asthma and rhinoconjuncti-vitis: a systematic review. Pediatrics. 2013; 131 (6): 1155-67. DOI: https:// doi.org/10.1542/peds.2013-0343
5. Li Y., Yu S.Y., Tang R., Zhao Z.T. et al. Sublingual immunotherapy tablets relieve symptoms in adults with allergic rhinitis: a meta-analysis of randomized clinical trials. Chin. Med. J. (Engl). 2018; 131 (21): 2583-8. DOI: https://doi.org/10.4103/0366-6999.244108
6. Mosges R., Santiago V.A., Allekotte S., Jahed N. et al. Subcutaneous immunotherapy with depigmented-polymerized allergen extracts: a systematic review and meta-analysis. Clin. Transl. Allergy. 2019; 9 (29). DOI: https://doi.org/10.1186/s13601-019-0268-5
7. Purello-D'Ambrosio F., Gangemi S., Merendino R.A., Isola S. et al. Prevention of new sensitizations in monosensitized subjects submitted to specific immunotherapy or not. A retrospective study. Clin. Exp. Allergy. 2001; 31 (8): 1295-302. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1365-2222.2001.01027.x
8. Radulovic S., Calderon M.A., Wilson D., Durham S. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2010; 12: CD002893. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858. CD002893.pub2
9. Tahamiler R., Saritzali G., Canakcioglu S. Long-term efficacy of sublingual immunotherapy in patients with perennial rhinitis.
Laryngoscope. 2007; 117 (6): 965-9. DOI: https://doi.org/10.1097/ MLG.0b013e31804f8141
10. Wilson D.R., Lima M.T., Durham S.R. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis: systematic review and meta-analysis. Allergy. 2005; 60 (1): 4-12. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2005.00699.x
11. Ярилин А.А. Иммунология. Москва : «ГЭОТАР-Медиа», 2010. 752 с.
12. O'Shea J.J., Paul W.E. Mechanisms underlying lineage commitment and plasticity of helper CD4+ T cells. Science. 2010; 327 (5969): 1098-102. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1178334
13. Zheng Y., Chaudhry A., Kas A., deRoos P. et al. Regulatory T-cell suppressor program co-opts transcription factor IRF4 to control TH2 responses. Nature. 2009; 458 (7236): 351-6. DOI: https://doi.org/10.1038/ nature07674
14. Chaudhry A., Rudra D., Treuting P., Samstein R.M. et al. CD4+ regulatory T cells control TH17 responses in a Stat3-dependent manner. Science. 2009; 326 (5955): 986-91. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1172702
15. Kim B.S., Kim I.K., Park Y.J., Kim Y.S. et al. Conversion of Th2 memory cells into Foxp3+ regulatory T cells suppressing Th2-mediated allergic asthma. Proc. Natl. Acad. Sci U S A. 2010; 107 (19): 8742-7. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0911756107
16. Miyara M., Yoshioka Y., Kitoh A., Shima T. et al. Functional delineation and differentiation dynamics of human CD4+ T cells expressing the FoxP3 transcription factor. Immunity. 2009; 30 (6): 899-911. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2009.03.019
17. Hoffmann P., Eder R., Boeld T.J., Doser K. et al. Only the CD45RA+ subpopulation of CD4+CD25high T cells gives rise to homogeneous regulatory T-cell lines upon in vitro expansion. Blood. 2006; 108 (13): 4260-7. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2006-06-027409
18. Iyer S.S., Cheng G. Role of interleukin 10 transcriptional regulation in inflammation and autoimmune disease. Crit Rev Immunol. 2012; 32 (1): 23-63. DOI: https://doi.org/10.1615/critrevimmunol.v32.i1.30
19. Wisniewski J., Agrawal R., Woodfolk J.A. Mechanisms of tolerance induction in allergic disease: integrating current and emerging concepts. Clin. Exp. Allergy. 2013; 43 (2): 164-76. DOI: https://doi. org/10.1111/cea.12016
20. van de Veen W., Wirz O.F., Globinska A., Akdis M. Novel mechanisms in immune tolerance to allergens during natural allergen exposure and allergen-specific immunotherapy. Curr. Opin. Immunol. 2017; 48: 74-81. DOI: https://doi.org/10.1016/j.coi.2017.08.012
21. Гущин И.С. Сомнения и надежды в учении об аллергии. Иммунология. 2023; 44 (4): 471-80. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2023-44-4-471-480
22. Camelo A., Rosignoli G., Ohne Y., Srewart R.A. et al. IL-33, IL-25, and TSLP induce a distinct phenotypic and activation profile in human type 2 innate lymphoid cells. Blood advances. 2017; 1 (10): 577-89. DOI: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2016002352
23. Zhou W., Toki S., Zhang J., Goleniewksa K. et al. Prostaglandin I2 signaling and inhibition of group 2 innate lymphoid cell responses. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2016; 193 (1): 31-42. DOI: https://doi.org/10.1164/ rccm.201410-1793OC
24. Li B.W., Hendriks R.W: Group 2 innate lymphoid cells in lung inflammation. Immunology. 2013; 140 (3): 281-7. DOI: https://doi. org/10.1111/imm.12153
25. Rank M.A., Kobayashi T., Kozaki H., Bartemes K.R. et al. IL-33-activated dendritic cells induce an atypical TH2-type response. J Allergy Clin Immunol. 2009; 123 (5): 1047-54. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jaci.2009.02.026
26. Wang Y.H., Angkasekwinai P., Lu N., Voo K.S. et al. IL-25 augments type 2 immune responses by enhancing the expansion and functions of TSLP-DC-activated Th2 memory cells. J. Exp. Med. 2007; 204 (8): 1837-47. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.20070406
27. Tong P., Wesemann D.R. Molecular Mechanisms of IgE Class Switch Recombination. Curr Top Microbiol Immunol. 2015; 388: 21-37. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-319-13725-4_2
28. Locksley R.M. Asthma and allergic inflammation. Cell. 2010; 140 (6): 777-83. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.03.004
29. Hams E., Bermingham E.R., Fallon P.G. Macrophage and innate lymphoid cell interplay in the genesis of fibrosis. Front. Immunol. 2015; 6: 597. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2015.00597
30. Mukai K., Tsai M., Saito H., Galli S.J. Mast cells as sources of cytokines, chemokines, and growth factors. Immunol. Rev. 2018; 282 (1): 121-50. DOI: https://doi.org/10.1111/imr.12634
31. Yao Y., Chen C.L., Yu D., Liu Z. Roles of follicular helper and regulatory T cells in allergic diseases and allergen immunotherapy. Allergy. 2021; 76 (2): 456-70. DOI: https://doi.org/10.1111/all.14639
32. Смирнов Д.С., Донецкова А.Д., Литвина М.М., Никоно-ва М.Ф., Митин А.Н., Курбачева О.М. Анализ экспрессии изоформ молекулы FOXP3 регуляторными Т-клетками периферической крови при аллергическом рините до и после проведения аллерген-специфической иммунотерапии. Иммунология. 2018; 39 (5-6): 282-6. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0206-4952-2018-39-5-6-282-286
33. Никонова М. Ф., Донецкова А. М., Андреев И. В., Сан-ков М.Н., Мартынов А.И., Латышев С.Л., Ярилин А.А. Биологичес-
кое действие препаратов аллергенов из пыльцы растений в культуре лимфоцитов человека. Иммунология. 2012; 33 (2): 86-9.
34. Shamji M.H., Larson D., Eifan A., Scadding G.W. et al. Differential induction of allergen-specific IgA responses following timothy grass subcutaneous and sublingual immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol. 2021; 148 (4): 1061-71.e11. DOI: https://doi.org/10.1016/jjaci.2021.03.030
35. Platts-Mills T.A., von Maur R.K., Ishizaka K., Norman P.S. et al. IgA and IgG anti-ragweed antibodies in nasal secretions. Quantitative measurements of antibodies and correlation with inhibition of hista-mine release. J. Clin. Invest. 1976; 57 (4): 1041-50. DOI: https://doi. org/10.1172/JCI108346
36. Reisinger J., Horak F., Pauli G., van Hage M. et al. Allergen-specific nasal IgG antibodies induced by vaccination with genetically modified allergens are associated with reduced nasal allergen sensitivity. J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 116 (2): 347-54. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jaci.2005.04.003
37. La Rosa M., Ranno C., Andre C., Carat F. et al. Double-blind placebo-controlled evaluation of sublingual-swallow immunotherapy with standardized Parietaria judaica extract in children with allergic rhinocon-junctivitis. J. Allergy Clin. Immunol. 1999; 104 (2 Pt 1): 425-32. DOI: https://doi.org/10.1016/s0091-6749(99)70388-x
38. Troise C., Voltolini S., Canessa A., Pecora S. et al. Sublingual immunotherapy in Parietaria pollen-induced rhinitis: A double-blind study. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 1995; 5 (1): 25-30. PMID: 7551201
39. Bahceciler N.N., Arikan C., Taylor A., Akdis M. et al. Impact of sublingual immunotherapy on specific antibody levels in asthmatic children allergic to house dust mites. Int Arch Allergy Immunol. 2005; 136 (3): 287-94. DOI: https://doi.org/10.1159/000083956
40. James L.K., Shamji M.H., Walker S.M., Wilson D.R. et al. Long-term tolerance after allergen immunotherapy is accompanied by selective persistence of blocking antibodies. J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 127 (2): 509-16.e5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2010.12.1080
41. Novak N., Mete N., Bussmann C., Maintz L. et al. Early suppression of basophil activation during allergen-specific immunotherapy by histamine receptor 2. J. Allergy Clin. Immunol. 2012; 130 (5): 1153-8. DOI: https://doi.org/10.1016/jjaci.2012.04.039
42. Ferstl R., Frei R., Schiavi E., Konieczna P. et al. Histamine receptor 2 is a key influence in immune responses to intestinal histamine-secreting microbes. J. Allergy Clin. Immunol. 2014; 134 (3): 744-6.e3. DOI: https://doi.org/10.1016/jjaci.2014.04.034
43. Sahiner U.M., Giovannini M., Escribese M.M., Paoletti G. et al. Mechanisms of allergen immunotherapy and potential biomarkers for clinical evaluation. J. Pers. Med. 2023; 13 (5): 845. DOI: https://doi. org/10.3390/jpm13050845
44. Shamji M.H., Kappen J.H., Akdis M., Jensen-Jarolim E. et al. Biomarkers for monitoring clinical efficacy of allergen immunotherapy for allergic rhinoconjunctivitis and allergic asthma: an EAACI Position Paper. Allergy. 2017; 72 (8): 1156-73. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13138
■ References
1. Des Roches A., Paradis L., Menardo J.L., Bouges S., et al. Immunotherapy with a standardized Dermatophagoides pteronyssinus extract. VI. Specific immunotherapy prevents the onset of new sensitizations in children. J Allergy Clin Immunol. 1997; 99 (4): 450-3. DOI: https://doi. org/10.1016/s0091-6749(97)70069-1
2. Dhami S., Nurmatov U., Arasi S., Khan T. et al. Allergen immunotherapy for allergic rhinoconjunctivitis: A systematic review and metaanalysis. Allergy. 2017; 72 (11): 1597-631. DOI: https://doi.org/10.1111/ all.13201
3. Feng B., Wu J., Chen B., Xiang H. et al. Efficacy and safety of sublingual immunotherapy for allergic rhinitis in pediatric patients: A meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Rhinol Allergy. 2017; 31 (1): 27-35. DOI: https://doi.org/10.2500/ajra.2017.31.4382
4. Kim J.M., Lin S.Y., Suarez-Cuervo C., Chelladurai Y. et al. Allergen-specific immunotherapy for pediatric asthma and rhinoconjuncti-vitis: a systematic review. Pediatrics. 2013; 131 (6): 1155-67. DOI: https:// doi.org/10.1542/peds.2013-0343
5. Li Y., Yu S.Y., Tang R., Zhao Z.T. et al. Sublingual immunotherapy tablets relieve symptoms in adults with allergic rhinitis: a meta-analysis of randomized clinical trials. Chin Med J (Engl). 2018; 131 (21): 2583-8. DOI: https://doi.org/10.4103/0366-6999.244108
6. Mosges R., Santiago V.A., Allekotte S., Jahed N. et al. Subcutaneous immunotherapy with depigmented-polymerized allergen extracts: a systematic review and meta-analysis. Clin Transl Allergy. 2019; 9 (29). DOI: https://doi.org/10.1186/s13601-019-0268-5
7. Purello-D'Ambrosio F., Gangemi S., Merendino R.A., Isola S. et al. Prevention of new sensitizations in monosensitized subjects submitted to specific immunotherapy or not. A retrospective study. Clin Exp Allergy. 2001; 31 (8): 1295-302. DOI: https://doi.org/10.1046Zj.1365-2222.2001.01027.x
8. Radulovic S., Calderon M.A., Wilson D., Durham S. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010; 12: CD002893. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858. CD002893.pub2
9. Tahamiler R., Saritzali G., Canakcioglu S. Long-term efficacy of sublingual immunotherapy in patients with perennial rhinitis. Laryngoscope. 2007; 117 (6): 965-9. DOI: https://doi.org/10.1097/MLG.0b013e31804f8141
10. Wilson D.R., Lima M.T., Durham S.R. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis: systematic review and meta-analysis. Allergy. 2005; 60 (1): 4-12. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2005.00699.x
11. Yarilin A.A. Immunology. Moscow: GEOTAR-Media, 2010. 752 p. (in Russian)
12. O'Shea J.J., Paul W.E. Mechanisms underlying lineage commitment and plasticity of helper CD4+ T cells. Science. 2010; 327 (5969): 1098-102. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1178334
13. Zheng Y., Chaudhry A., Kas A., deRoos P. et al. Regulatory T-cell suppressor program co-opts transcription factor IRF4 to control TH2 responses. Nature. 2009; 458 (7236): 351-6. DOI: https://doi.org/10.1038/ nature07674
14. Chaudhry A., Rudra D., Treuting P., Samstein R.M. et al. CD4+ regulatory T cells control TH17 responses in a Stat3-dependent manner. Science. 2009; 326 (5955): 986-91. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1172702
15. Kim B.S., Kim I.K., Park Y.J., Kim Y.S. et al. Conversion of Th2 memory cells into Foxp3+ regulatory T cells suppressing Th2-mediated allergic asthma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010; 107 (19): 8742-7. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0911756107
16. Miyara M., Yoshioka Y., Kitoh A., Shima T. et al. Functional delineation and differentiation dynamics of human CD4+ T cells expressing the FoxP3 transcription factor. Immunity. 2009; 30 (6): 899-911. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2009.03.019
17. Hoffmann P., Eder R., Boeld T.J., Doser K. et al. Only the CD45RA+ subpopulation of CD4+CD25high T cells gives rise to homogeneous regulatory T-cell lines upon in vitro expansion. Blood. 2006; 108 (13): 4260-7. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2006-06-027409
18. Iyer S.S., Cheng G. Role of interleukin 10 transcriptional regulation in inflammation and autoimmune disease. Crit Rev Immunol. 2012; 32 (1): 23-63. DOI: https://doi.org/10.1615/critrevimmunol.v32.i1.30
19. Wisniewski J., Agrawal R., Woodfolk J.A. Mechanisms of tolerance induction in allergic disease: integrating current and emerging concepts. Clin Exp Allergy. 2013; 43 (2): 164-76. DOI: https://doi.org/10.1111/cea.12016
20. van de Veen W., Wirz O.F., Globinska A., Akdis M. Novel mechanisms in immune tolerance to allergens during natural allergen exposure and allergen-specific immunotherapy Curr Opin Immunol. 2017; 48: 74-81. DOI: https://doi.org/10.1016/j.coi.2017.08.012
21. Gushchin I.S. Doubts and hopes of allergology. Immunologiya. 2023; 44 (4): 471-80. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2023-44-4-471-480 (in Russian)
22. Camelo A., Rosignoli G., Ohne Y., Srewart R.A. et al. IL-33, IL-25, and TSLP induce a distinct phenotypic and activation profile in human type 2 innate lymphoid cells. Blood advances. 2017; 1 (10): 577-89. DOI: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2016002352
23. Zhou W., Toki S., Zhang J., Goleniewksa K. et al. Prostaglandin I2 signaling and inhibition of group 2 innate lymphoid cell responses. Am J Respir Crit Care Med. 2016; 193 (1): 31-42. DOI: https://doi.org/10.1164/ rccm.201410-1793OC
24. Li B.W., Hendriks R.W: Group 2 innate lymphoid cells in lung inflammation. Immunology. 2013; 140 (3): 281-7. DOI: https://doi. org/10.1111/imm.12153
25. Rank M.A., Kobayashi T., Kozaki H., Bartemes K.R. et al. IL-33-ac-tivated dendritic cells induce an atypical TH2-type response. J Allergy Clin Immunol. 2009; 123 (5): 1047-54. DOI: https://doi.org/10.1016/j. jaci.2009.02.026
26. Wang Y.H., Angkasekwinai P., Lu N., Voo K.S. et al. IL-25 augments type 2 immune responses by enhancing the expansion and functions of TSLP-DC-activated Th2 memory cells. J Exp Med. 2007; 204 (8): 1837-47. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.20070406
27. Tong P., Wesemann D.R. Molecular Mechanisms of IgE Class Switch Recombination. Curr Top Microbiol Immunol. 2015; 388: 21-37. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-319-13725-4_2
28. Locksley R.M. Asthma and allergic inflammation. Cell. 2010; 140 (6): 777-83. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.03.004
29. Hams E., Bermingham E.R., Fallon P.G. Macrophage and innate lymphoid cell interplay in the genesis of fibrosis. Front Immunol. 2015; 6: 597. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2015.00597
Сведения об авторах
Павлова Ксения Сергеевна - канд. мед. наук, вед. науч. сотр. отд. бронхиальной астмы ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, Москва, Российская Федерация
E-mail: ksenimedical@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-4164-4094
30. Mukai K., Tsai M., Saito H., Galli S.J. Mast cells as sources of cytokines, chemokines, and growth factors. Immunol Rev. 2018; 282 (1): 121-50. DOI: https://doi.org/10.1111/imr.12634
31. Yao Y., Chen C.L., Yu D., Liu Z. Roles of follicular helper and regulatory T cells in allergic diseases and allergen immunotherapy. Allergy. 2021; 76 (2): 456-70. DOI: https://doi.org/10.1111/all.14639
32. Smirnov D.S., Donetskova A.D., Litvina M.M., Nikonova M.F., Mitin A.N., Kurbacheva O.M. Analysis of FOXP3 isoforms expression by regulatory T cells from peripheral blood in allergic rhinitis before and afterspecific immunotherapy. Immunologiya. 2018; 39 (5-6): 282-6. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0206-4952-2018-39-5-6-282-286 (in Russian)
33. Nikonova M.F., Donetskova A.M., Andreev I.V., Sankov M.N., Martynov A.I., Latischev S. L., Yarilin A.A. The biological action of allergen preparations from the plant pollen in the culture of human lymphocytes. Immunologiya. 2012; 33 (2): 86-9. (in Russian)
34. Shamji M.H.; Larson D.; Eifan A.; Scadding G.W. et al. Differential induction of allergen-specific IgA responses following timothy grass subcutaneous and sublingual immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2021; 148 (4): 1061-71.e11. DOI: https://doi.org/10.1016/j. jaci.2021.03.030
35. Platts-Mills T.A., von Maur R.K., Ishizaka K., Norman P.S. et al. IgA and IgG anti-ragweed antibodies in nasal secretions. Quantitative measurements of antibodies and correlation with inhibition of histamine release. J Clin Invest. 1976; 57 (4): 1041-50. DOI: https://doi.org/10.1172/ JCI108346
36. Reisinger J., Horak F., Pauli G., van Hage M. et al. Allergen-specific nasal IgG antibodies induced by vaccination with genetically modified allergens are associated with reduced nasal allergen sensitivity. J Allergy Clin Immunol. 2005; 116 (2): 347-54. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jaci.2005.04.003
37. La Rosa M., Ranno C., Andre C., Carat F. et al. Double-blind placebo-controlled evaluation of sublingual-swallow immunotherapy with standardized Parietaria judaica extract in children with allergic rhinocon-junctivitis. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104 (2 Pt 1): 425-32. DOI: https://doi.org/10.1016/s0091-6749(99)70388-x
38. Troise C., Voltolini S., Canessa A., Pecora S. et al. Sublingual immunotherapy in Parietaria pollen-induced rhinitis: A double-blind study. J Investig Allergol Clin Immunol. 1995; 5 (1): 25-30. PMID: 7551201
39. Bahceciler N.N., Arikan C., Taylor A., Akdis M. et al. Impact of sublingual immunotherapy on specific antibody levels in asthmatic children allergic to house dust mites. Int Arch Allergy Immunol. 2005; 136 (3): 287-94. DOI: https://doi.org/10.1159/000083956
40. James L.K., Shamji M.H., Walker S.M., Wilson D.R. et al. Long-term tolerance after allergen immunotherapy is accompanied by selective persistence of blocking antibodies. J Allergy Clin Immunol. 2011; 127 (2): 509-16.e5. DOI: https://doi.org/10.1016/jjaci.2010.12.1080
41. Novak N., Mete N., Bussmann C., Maintz L. et al. Early suppression of basophil activation during allergen-specific immunotherapy by histamine receptor 2. J Allergy Clin Immunol. 2012; 130 (5): 1153-8. DOI: https://doi.org/10.1016/jjaci.2012.04.039
42. Ferstl R., Frei R., Schiavi E., Konieczna P. et al. Histamine receptor 2 is a key influence in immune responses to intestinal histamine-secreting microbes. J Allergy Clin Immunol. 2014; 134 (3): 744-6.e3. DOI: https://doi.org/10.1016/jjaci.2014.04.034
43. Sahiner U.M., Giovannini M., Escribese M.M., Paoletti G. et al. Mechanisms of Allergen Immunotherapy and Potential Biomarkers for Clinical Evaluation. J Pers Med. 2023; 13 (5): 845. DOI: https://doi. org/10.3390/jpm13050845
44. Shamji M.H., Kappen J.H., Akdis M., Jensen-Jarolim E. et al. Biomarkers for monitoring clinical efficacy of allergen immunotherapy for allergic rhinoconjunctivitis and allergic asthma: an EAACI Position Paper. Allergy. 2017; 72 (8): 1156-73. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13138
Authors' information
Ksenia S. Pavlova - PhD, Leader Researcher of the Bronchial Asthma Dept., NRC Institute of Immunology, FMBA of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: ksenimedical@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-4164-4094
Тимошенко Дарья Олеговна - аспирант, мл. науч. сотр. отд. бронхиальной астмы ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, Москва, Российская Федерация
E-mail: d.o.timoshenko@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-7585-1390
Гущин Игорь Сергеевич - член-корр. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. отд. клинической иммунологии и аллергологии ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, Москва, Российская Федерация E-mail: igushchin@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-4465-6509
Курбачева Оксана Михайловна - д-р мед. наук, проф., зав. отд. бронхиальной астмы ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, Москва, Российская Федерация
E-mail: kurbacheva@gmail.com https://orcid.org/0000-0003-3250-0694
Daria O. Timoshenko - Postgraduate Student, Junior Researcher of the Bronchial Asthma Dept., NRC Institute of Immunology, FMBA of Russia, Moscow, Russian Federation
E-mail: d.o.timoshenko@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-7585-1390
Igor S. Gushchin - Corresponding Member of RAS, MD, PhD, Prof., Head of the Clinical Immunology and Allergology Dept., NRC Institute of Immunology, FMBA of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: igushchin@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-4465-6509
Oksana M. Kurbacheva - MD, PhD, Prof., Head of the Bronchial Asthma Dept., NRC Institute of Immunology, FMBA of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: kurbacheva@gmail.com https://orcid.org/0000-0003-3250-0694
