CC BY
307
НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ
УДК 616-056.3:616.248:616-053.2 14.01.00 - Клиническая
медицина
© Э.Б. Белан, 2018
АЛЛЕРГЕН-СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ КАК МЕТОД ЛЕЧЕНИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Белан Элеонора Борисовна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой иммунологии и аллергологии, ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, д. 1, тел.: 8961-080-10-10, e-mail: [email protected].
Представлены современные сведения об аллерген-специфической иммунотерапии как методе лечения аллергических заболеваний. Охарактеризованы препараты, методы, механизмы, показания для назначения и клиническая эффективность аллерген-специфической иммунотерапии.
Ключевые слова: этиология аллергенов, аллерген-специфическая иммунотерапия, механизмы реализации аллергенспецифической иммунотерапии, характеристика стандартных аллергенов, молекулярная диагностика аллергических реакций.
ALLERGEN-SPECIFIC IMMUNOTHERAPY AS A METHOD OF TREATMENT OF ALLERGIC DISEASES
Belan Eleonora B., Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of Department, Volgograd State Medical University, 1 Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd, 400131, Russia, tel.: 8-961-080-10-10, e-mail: [email protected].
The article presents current information about allergen-specific immunotherapy as a method of treatment of allergic diseases. Preparations, methods, mechanisms, indications for prescribing and clinical efficacy of allergen-specific immunotherapy are characterized.
Key words: etiology of allergens, allergen-specific immunotherapy, mechanisms for the realization of allergen-specific immunotherapy, characteristic of standard allergens, molecular diagnostics of allergic reactions.
Несмотря на успехи, достигнутые в области фармакотерапии аллергических заболеваний, аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) остается единственным методом, способным изменить характер аллерген-специфической иммунологической реактивности больного.
Первый опыт применения этиологически значимых аллергенов для лечения поллиноза принадлежит ученым J. Freeman и L. Noon (1911), а при астме - М. Kaufield (1921). Принципиальная возможность метода профилактики впервые показана А.М. Безредка как состояние клинической толерантности, индуцированное у животных повторными инъекциями постепенно повышающихся сублетальных доз антигена. Его же идеей является и дробное введение гетерогенной сыворотки для снижения чувствительности организма человека. В России значительные успехи в развитии методов специфической терапии атопических заболеваний связаны с именем А.Д. Адо.
Ранее направление по АСИТ обозначалось как «специфическая гипо(де)сенсибилизация», «специфическая терапия аллергенами», «иммунотерапия аллергенами», «специфическая аллерговакцинация», «иммунотерапия аллергии» [2, 12]. В настоящее время под термином АСИТ понимают повторное введение этиологически значимого аллергена в возрастающих дозах пациенту
с IgE-зависимым заболеванием с целью профилактики аллергических симптомов и воспалительной реакции при естественном контакте с этим же аллергеном.
Возможность проведения АСИТ рассматривается для пациентов с доказанным наличием специфических IgE к клинически значимым аллергенам. Решение о проведении АСИТ зависит от возможности достижения контроля над симптомами в результате элиминационных и фармакотерапевтических интервенций, а также наличия нежелательных лекарственных явлений в результате проведения последней. Вероятными кандидатами для АСИТ являются пациенты,
желающие отказаться от продолжительной фармакотерапии или снизить ее длительность (уровень доказательности А). Показаниями для АСИТ являются: аллергический ринит, бронхиальная астма, атопический дерматит у лиц с сенсибилизацией к аэроаллергенам, аллергические реакции на укусы жалящих насекомых [7].
Многочисленными исследованиями, имеющими высокий уровень доказательности, показана эффективность метода этиологически значимых аллергенов пыльцы растений, животных, грибов, компонентов домашней пыли, тараканов [16].
Выбор аллергена для проведения АСИТ определяется данными о его клинической значимости (положительные результаты кожного тестирования, данные провокационных проб) и сведениями о его перекрестной реактивности [12, 16, 27]. Наличие аллерген-специфических IgE при отсутствии положительных результатов кожного тестирования или провокационных тестов не является основанием для заключения о клинической значимости аллергена. Исключение составляют случаи системных реакций на укусы жалящих насекомых. Несмотря на то, что положительные результаты кожного тестирования регистрируются в 4 раза чаще, чем у лиц без системных реакций (65 % vs 15 %) [17], следует иметь в виду, что у 35 % пациентов в данном случае кожные пробы оказываются ложноотрицательными. Поэтому наличие специфических IgE при соответствующем анамнезе должно быть рекомендовано и рассматриваться как диагностически значимое.
Важно, что до начала аллерген-специфической терапии должны быть проведены элиминационные мероприятия, купированы обострения интеркуррентных болезней, а также должна иметься уверенность в комплаентности больного [13, 22].
Основной задачей АСИТ является формирование клинической «неотвечаемости» на аллерген. На начальных этапах она достигается путем супрессии иммунного ответа с формированием низкодозовой иммунологической толерантности, которая в норме позволяет избежать симптомов при введении дозы, сопоставимой с таковой при естественной экспозиции, а впоследствии - за счет формирования высокодозовой толерантности. Непременным условием АСИТ является полная ремиссия основного заболевания (в том числе фармакологическая) и отсутствие признаков воспаления. В этих условиях экспрессия дендритными клетками костимуляторных молекул занимает промежуточное место между зрелыми и незрелыми клетками, они не представляют аллерген Т-лимфоцитам полноценным образом, что индуцирует дифференцировку Т-хелперов не в №2-, а супрессивный Treg-фенотип и продукцию Ш-10 [3, 6, 8].
Клеточные и молекулярные механизмы реализации АСИТ могут быть разделены на 4 группы:
1) в течение нескольких часов после введения аллергена снижается активность и дегрануляция тучных клеток и базофилов, а также тенденция к системной анафилаксии (уровень доказательности А);
2) вторая линия изменений связана с появлением аллерген-специфических Т- и В-регуляторных клеток и супрессией аллерген-специфических эффекторных подтипов Т-лимфоцитов (уровень доказательности А);
3) изменение регуляции синтеза антител с кратковременным подъемом уровня специфических IgE, который впоследствии снижается, и рано начинающимся и продолжающимся длительное время подъемом уровня специфических IgG4 [8]. Уровень аллерген-специфических IgE на начальных этапах лечения повышается, а затем постепенно снижается. Уровень IgG1, IgG4 и IgA повышается. Никакие из перечисленных изменений не имеют выраженной корреляционной связи с клинической эффективностью лечения (уровень доказательности B) [10];
4) начинающееся после нескольких месяцев лечения снижение в тканях количества тучных клеток и эозинофилов и продуцируемых ими медиаторов, что сопровождается снижением результатов кожного тестирования с данными аллергенами. В развитие аллерген-специфической толерантности вовлекаются многие клетки крови и в органах-мишенях индуцируется развитие толерантности [8, 29]. В течение короткого промежутка времени после начала иммунотерапии увеличивается количество CD4+CD25+-Т-лимфоцитов, секретирующих Ш-10 и TGFb, ассоциируемых с иммунологической толерантностью, которая определяется как долговременное снижение аллерген-специфической Т-реактивности. Продолжение иммунотерапии ведет к изменению фенотипа иммунного ответа с №2- на ТЫ-цитокиновый ответ на вводимый аллерген (уровень доказательности А) [10, 15, 29].
Выбор аллергенов для тестирования и проведения АСИТ должен проводиться с учетом региональных аэробиологических особенностей, а также особенностей спектра домашних и
внешних аллергенов с особенным вниманием к составу микроокружения пациента. Выбор аллергена осуществляется на основании доказанной клинической значимости при кожном тестировании или при проведении провокационных проб [6]. Сегодня имеются лечебные и диагностические препараты аллергенов пыльцы растений, животных, грибов, компонентов домашней пыли, тараканов, ядов жалящих насекомых [11, 12].
Получение доказательных данных об эффективности АСИТ, представление которых отсутствует в доступной литературе, невозможно без данных о стандартизации аллергенов, что объясняется высокой вариабельностью биологической активности нестандартизированных препаратов (В). В настоящее время используются следующие единицы, применяемые для характеристики стандартных аллергенов:
1) единица белкового азота (PNU; масса (г), экстрагированная объемом (мл) 0,01 мкг белкового азота; 1 PNU равна 0,00001 мг белкового азота в 1 мл);
2) биологическая аллергенная единица (БАЕ, AU, allergy unit; основана на результатах тестов аллергометрического титрования, выраженных в суммарном диаметре эритемы на внутрикожное введение аллергена; не характеризует аллергенную активность экстракта; предложена FDA);
3) единица радиоаллергосорбентного теста (РАСТ) (основана на методе ингибиции РАСТ с пулом сывороток больных аллергией; характеризует аллергенную активность экстракта);
4) биологическая единица (BU; основана на тесте аллергометрического титрования и пробе с гистамином; рассчитывается по результатам прик-тестирования; 1000 BU/мл эквивалентны кожной реакции пациента на раствор гистамина 10 мг/мл; характеризует аллергенную активность экстракта); международная единица (IU, основана на сравнении со стандартными препаратами аллергенов ВОЗ in vitro). Наиболее распространенными в мире являются AU и BU [2, 6].
В последние годы особое внимание уделяется молекулярной диагностике аллергических реакций, которая позволяет уменьшить потребность в провокационных тестах. Молекулярный метод в клинической аллергологии рассматривается в качестве стандарта клинической практики в случае поливалентной сенсибилизации, «размытой» клинической симптоматики и/или нечеткого паттерна сенсибилизации [4, 5]. Новые технологии клонирования белковых молекул уже сейчас позволили получать многие аллергены (пыльцы растений, клеща домашней пыли, эпидермиса некоторых животных, ядов перепончатокрылых и т.д.) в виде индивидуальных рекомбинантных белков, имеющих сравнимую аллергенную активность с соответствующими природными белковыми аллергенами. Такая новая технология облегчает стандартизацию аллергенных препаратов, позволив количественно определять главные аллергены в производственных сериях лекарственных форм [10].
Ежегодно появляются все новые и новые препараты различных аллергенов, среди которых выделяют следующие группы:
1) водные экстракты аллергенов, которые готовят из обезжиренного сырья (пыльца, грибы, эпидермис и др.) с добавлением консервантов (фенол, глицерин, человеческий альбумин) и используют как для кожного тестирования, так и для проведения АСИТ;
2) экстракты аллергенов, сорбированные на частицах гидроокиси алюминия (пыльцевые), в результате чего оказывающие более продолжительное действие; используются только для подкожной АСИТ;
3) аллергены, экстрагированные пиридином и сорбированные на частицах гидроокиси алюминия, полученные из необезжиренной пыльцы. Экстракция пиридином может изменить антигенные свойства, но уменьшает риск местных реакций;
4) аллергоиды, полученные путем полимеризации аллергена формальдегидом или карбамелированием, которые теоретически снижают уровень IgE эпитопов при сохранении Т-клеточных [20]. Аллергоиды широко используются для АСИТ в Европе, но не имеют разрешения FDA для использования в США. Высокая клиническая эффективность при хорошем профиле безопасности показана для нескольких препаратов аллергоидов [14, 32];
5) аллергены для сублингвального применения;
6) новые препараты, целью разработки которых является повышение безопасности лечения и/или иммуногенности, а также повышение приверженности больного к лечению. Новые пути специфической аллерговакцинации ассоциируются с неинвазивным введением препарата, модификацией аллергена и усилением механизмов, обеспечивающих ее эффективность.
Для повышения терапевтической эффективности АСИТ и улучшения профиля безопасности лечебных форм аллергенов применяют различные направления по совершенствованию препаратов
для АСИГ: создание рекомбинантных фрагментов аллергенов (препарат пыльцы березы (Bet v1), препаратов пыльцы трав (содержит несколько видов аллергенов), препаратов клеща домашней пыли (Der pi), препаратов латекса, эпидермиса кошек, яда насекомых и т.д. Модифицированные аллергены представляют собой молекулы с известной аллергенной активностью, продуцируемые искусственно с помощью альтернативных клеточных систем [13]. Рекомбинантные аллергены обладают сниженной аллергенной активностью и/или усиленной иммуногенностью [22].
В последние годы активно применяются следующие методы получения рекомбинантных препаратов для ACTT:
1) полимеризация «диких» аллергенов (аллергенность триммера Bet v1, по некоторым данным, в 100 раз ниже, чем у «дикого» аллергена) [22];
2) использование site-направленного мутагенеза с целью снижения аллергенности препарата при максимальной сохранности структуры [31]. Гипоаллергенные препараты пыльцы деревьев и клеща домашней пыли получены путем значимых изменений в ДНК, направленных на сохранение
T-клеточных эпитопов при снижении аллергенности вещества [19];
3) слияние мажорных аллергенов (например, аллергенов пчелы Api m 1 и Api m 2 с целью удаления B-клеточных эпитопов при сохранении T-клеточных) [19]. В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании G. Pauli [22] показано, что эффективность АСИГ с использованием рекомбинантного аллергена пыльцы березы Bet v1 ассоциировалась с достижением достоверно более высокого уровня IgG и более эффективного подавления кожных проб по сравнению с водно-солевым экстрактом;
4) использование в процессе AСИT агонистов toll-like рецепторов (в частности, TLR4 и TLR9) может способствовать дополнительной индукции TM-фенотипа иммунного ответа [21, 23]. В литературе имеются данные об успешном применении низкомолекулярного экстракта пыльцы растений (Pollinex Quattro, USA), сорбированного на L-тирозине глютаральдегид-модифицированного монофосфорилированного липида А, являющегося агонистом TLR4 [23]. На различной стадии изучения находятся несколько препаратов, представляющих собой сорбированные на аллергене CpG-иммуностимуляторные последовательности [13];
5) создание пептидов, содержащих эпитопы аллергена (IgE не распознает фрагментированные аллергены, что предотвращает дегрануляцию тучных клеток. Пептиды не связываются
с T-лимфоцитами без антиген-презентирующих клеток, что предотвращает развитие поздней фазы аллергической реакции). В настоящее время известны препараты аллергена кошки Fel d1, содержащего 27 аминокислотных остатков, и аллергена пчелы Api m1 [21];
6) AСИT в сочетании с омализумабом (моноклональные анти-^Е-антитела) ассоциируется с большей эффективностью лечения при большей безопасности у больных с бронхиальной астмой при сенсибилизации к пыльце амброзии [21];
7) химическая модификация аллергенов;
8) использование комплекса аллергенов.
Большинство исследований, приводимых в литературе, касается лечения одним этиологически значимым аллергеном. Результаты, касающиеся одновременного введения пациентам комплекса аллергенов, разрозненны и конфликтны [10]. Tем не менее полученные данные свидетельствуют о том, что классическая AСИT у детей, страдающих аллергическим ринитом с поливалентной сенсибилизацией, не только является эффективным методом лечения, но и приводит к снижению заболеваемости бронхиальной астмой [4, 5, 25].
При разных режимах, схемах и способах введения аллергенов удается достигнуть преимущественного воздействия на разные составляющие механизма АСИ^ Выделяют различные способы введения препаратов для AСИT [9, 11, 12, 18, 20, 26, 28]:
1) подкожный (классический);
2) пероральный; в настоящее время находится в стадии изучения для лечения больных с аллергией на наиболее частые пищевые продукты [21, 23];
3) сублингвальный путь введения аллергена для AСИT (СЛИ^ в настоящее время представляет наиболее распространенный альтернативный вариант лечения больных с аллергическим ринитом и бронхиальной астмой. Несмотря на имеющиеся данные о некотором превосходстве клинической эффективности традиционной подкожной AСИT по сравнению со
СЛИТ, неинвазивный характер процедуры и возможность сокращения количества визитов делает последний более предпочтительным, в том числе в педиатрической практике [29, 31];
4) интраназальный и эндобронхиальный (в настоящее время не используются, так как ассоциируются с риском развития нежелательных реакций);
5) интралимфатический; в сравнительном исследовании с участием 165 больных с сенсибилизацией к пыльце растений эффективность и безопасность курса из 3 инъекций с 4-недельным интервалом была сопоставимой с 3-годичным курсом стандартной АСИТ с подкожным введением аллергена;
6) эпикутанный, ассоциированный с риском локальной сенсибилизации;
7) интраэпителиальный.
Протокол проведения АСИТ предполагает постепенное увеличение дозы до поддерживающей при одновременном прогрессивном увеличении интервала между инъекциями:
• 1 этап - достижение максимальной терапевтической дозы;
• 2 этап - поддерживающая терапия (фаза основной терапии).
В зависимости от длительности протокола АСИТ может быть предсезонной, сезонной, круглогодичной.
Несмотря на то, что потенциально увеличение аллергенной нагрузки ассоциируется с дополнительным риском системных реакций, два больших проспективных исследования, в которых были проанализированы случаи системных реакций после 346 251 и 513 368 инъекций (соответственно), не выявили повышенного риска системных реакций у больных с поллинозом, получавших АСИТ в период цветения значимых растений, при отсутствии редукции дозы [13].
В настоящее время в Российской Федерации разрешены две схемы проведения АСИТ:
1) стандартная, которая начинается сразу после обращения пациента к аллергологу. Если планируется проведение терапии пыльцевыми аллергенами, то она должна быть начата не позднее, чем за 1,5 месяца до начала сезона пыления растений, к которым выявлена сенсибилизация [1];
2) ускоренная, применимая в тех случаях, когда необходимо сократить время на достижение поддерживающей дозы аллергена. Проводится только в условиях стационара [1].
Клиническая эффективность АСИТ базируется на комплексных изменениях иммунологической реактивности, среди которых невозможно выделить ведущий механизм, позволяющий использовать какой-либо один параметр для прогнозирования и мониторинга эффективности лечения [1, 6, 12], что ведет к тому, что биологические маркеры для мониторинга АСИТ в настоящее время отсутствуют. Исключение составляет определение сывороточного уровня триптазы у пациентов с анафилатической реакцией на укусы жалящих насекомых, который является повышенным у 10 % таких больных, а в 20 % случаях ассоциируется с риском повторных эпизодов анафилаксии [13, 24, 27].
Снижение чувствительности органов-мишеней включает в себя меньшую выраженность как раннего, так и позднего ответа со стороны кожи, слизистой конъюнктивы и бронхов; снижение аллерген-индуцированной эозинофильной, базофильной и тучноклеточной инфильтрации; снижение прайминга слизистой; снижение неспецифической чувствительности бронхов к гистамину.
Клиническая эффективность метода заключается в следующем:
• снижение выраженности симптомов при бронхиальной астме, аллергическом рините, атопическом дерматите с сенсибилизацией к аэроаллергенам, аллергии на яды жалящих насекомых;
• понижение потребности в фармакотерапии при этих заболеваниях;
• достоверное повышение бронхопровоцирующей концентрации гистамина, аллергенов кошки и клеща домашней пыли;
• уменьшение риска развития бронхиальной астмы у больных групп риска;
• снижение риска расширения спектра сенсибилизации, клинических проявлений [6, 25, 32] и
др.
Дополнительные возможности в плане повышения эффективности АСИТ за счет оптимизации ее адресности могут представить иммуногенетические исследования [3].
Особая важность вопроса безопасности АСИТ определяется потенциальным риском обострения основного заболевания или развития системной анафилактической реакции при введении в организм этиологически значимого аллергена. По официальным данным, в США (2003 г.) при проведении стандартной процедуры АСИТ частота развития системных анафилактических
реакций не превышала 1 %, в то время как высыпания имели место более чем у 36 % больных. Ретроспективный анализ времени развития системных реакций показал, что в 70 % случаев они наблюдаются в течение первых 30 мин после введения препарата. В другом исследовании показано, что в период от 30 мин до 6 ч развивается 38 % системных реакций, из них только 8 % - после 2-часового интервала [6, 10, 30].
Состояния пациента, затрудняющие диагностику возможных системных проявлений АСИТ (декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы, неконтролируемая бронхиальная астма), являются противопоказанием для данного метода терапии.
Несмотря на то, что многие международные программные документы позволяют продолжать АСИТ во время беременности в тех случаях, когда до ее наступления была достигнута терапевтическая доза, в России данный метод лечения в подобных случаях запрещен из-за риска развития осложнений, которые могут потребовать назначения лекарственных препаратов, способных привести к прерыванию беременности. Не рекомендуется также начинать АСИТ во время беременности [2]. Доказательных данных, требующих возрастных ограничений для АСИТ, не существует [23, 30].
Совершенствование АСИТ направлено как на снижение способности препаратов вызывать аллергические реакции, так и на сохранение и усиление их иммуногенных свойств: изменение пути введения аллергена; модификация аллергена и непосредственно иммунного ответа на него (усиление или супрессия каких-либо механизмов) [23]. Разработка данного направления обеспечит повышение эффективности АСИТ, что подчеркивает актуальность его активного внедрения в комплекс противоаллергических лечебных и профилактических мероприятий.
Список литературы
1. Аллергический ринит. Протокол ведения больных // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2007. - № 3. - С. 23-88.
2. Аллергология. Федеральные клинические рекомендации / под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. -М. : Фармарус Принт Медиа, 2014. - 126 с.
3. Андреева, Е. А. Иммуногенетические маркеры поллинозов из числа аллельных вариантов генов HLA-DRB1 и DQB1 / Е. А. Андреева, Б. А. Шамгунова, Е. А. Попов, Л. В. Заклякова // Астраханский медицинский журнал. - 2010. - Т. 5, № 3. - С. 25-29.
4. Белан, Э. Б. Особенности цитокинового статуса у больных персистирующим аллергическим ринитом на ранних этапах аллерген-специфической иммунотерапии / Э. Б. Белан, Т. Л. Садчикова, Ю. В. Антонов // Российский аллергологический журнал. - 2010. - № 5. - С. 38-42.
5. Белан, Э. Б. Влияние поливалентной аллерген-специфической иммунотерапии на развитие бронхиальной астмы у детей с аллергическим ринитом / Э. Б. Белан, Т. Л. Садчикова, А. А. Панина, Е. Л. Рудобаба // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2014. - № 4. - С. 65-67.
6. Гущин, И. С. Аллергия и аллерген-специфическая иммунотерапия / И. С. Гущин, О. М. Курбачева.
- М. : Фармарус Принт Медиа, 2010. - 228 с.
7. Федеральные клинические рекомендации по проведению аллерген-специфической иммунотерапии. - M. : Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов, 2013. - 14 с.
8. Akdis, M. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy : multiple supressor factors at work in the immune tolerance to allergens / M. Akdis, C. A. Akdis // J. Allergy Clin Immunol. - 2014. - Vol. 133. - P. 621-631.
9. Bae, J. M. Efficacy od allergen-specific immunotherapy for atopic dermatitis : a systemic review and meta-analysis of randomized controlled trials / J. M. Bae, Y. Y. Choi, C. O. Park, K. Y. Chung, K. H. Lee // J. Allergy Clin Immunol. - 2013. -Vol. 132. - P. 110-117.
10. Bernstein, B. Allergen immunotherapy : a practice parameter third update / B. Bernstein, J. Blessing-Moore, D. Khan, T. Craig, D. Dreyfus, F. Hsieh, J. Sheikh, D. Weldon, B. Zuraw, D. I. Bernstein, J. Blessing-Moore, L. Cox, R. A. Nicklas, J. Oppenheimer, J. M. Portnoy, C. R. Randolph, D. E. Schuller, S. L. Spector, S. A. Tilles, D. Wallace // J. Allergy Clin Immunol. - 2011. - № 127 (1 Suppl). - P. 1-55.
11. Burks, D. W. Update on allergy immunotherapy : American Academy of Allergy, Asthma& Immunology / European Academy of Allergy and Clinical Immunology / PRACTALL consensus report / D. W. Burks, M. A. Calderon, T. Casale, L. Cox, P. Demoly, M. Jutel, H. Nelson, C. A. Akdis // J. Allergy Clin Immunol. - 2013. - Vol. 131. - P. 1288-1296.
12. Calderon, M. A. Allergen-immunotherapy: a new semantic framework from : European Academy of Allergy and Clinical Immunology / M. A. Calderon, T. Casale, L. Cox, C. A. Akdis, A. W. Burks, H. S. Nelson, M. Jutel, P. Demoly / American Academy of Allergy, Asthma& Immunology / PRACTALL consensus report // Allergy.
- 2013. - Vol. 68. - P. 825-828.
13. Casale, T. B. Future forms of immunitherapy / T. B. Casale, J. R. Stokes // J. Allergy Clin Immunol. -2011. - Vol. 127. - P. 8-15.
14. Corrigan, C. J. A Efficacy and safety of preseasonal-specific immunotherapy with an aluminium-adsorbed six-grass pollen allergoid / C. J. Corrigan, J. Kettner, C. Doemer, O. Cromwell, A. Narkus // Allergy. -2005. - Vol. 60, № 6. - P. 801-807.
15. Fujita, H. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy / H. Fujita, M. B. Soyka, M. Akdis, C. A. Akdis // Clin Translational Allergy. - 2012. - Vol. 2, № 1. - C. 2.
16. Henmar, H. Allergenecity, immunogenecity and dose-relationship of three intact allergen vaccines and four allergoid vaccines for subcutaniuos grass pollen immunotherapy / H. Henmar, G. Lund, L. Lund, A. Petersen, P. A. Würtzen // Clin Exp Immunol. - 2008. - Vol. 153. - P. 316-323.
17. Incorvaia, C. Venom immunotherapy in patients with allergic reactions to insect stings / C. Incorvaia, M. Mauro, B. L. Gritti, E. Makri, E. Ridolo // Exp. Rev. Clin. Immunol. - 2018. - Vol. 14, № 1. - P. 53-59.
18. Jacobsen, L. Allergen-specific immunotherapy provides immediate, long-term and preventive clinical effects in children and adults : the effects of immunotherapy can be categorised by level of benefit -the centenary of allergen specific subcutaneous immunotherapy / L. Jacobsen, U. Wahn, B. Bilo // Clinical and Translational Allergy. - 2012. - Vol. 2. - P. 8.
19. Jutel, M. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy and novel ways for vaccine development / M. Jutel, W. Van de Veen, I. Agache, K. A. Azkur, M. Akdis, C. A. Akdis // Allergol Int. - 2013. - Vol. 62. -P. 425-433.
20. Lin, S. Y. Sublingual immunotherapy for the treatment of allergic rhinoconjuctivitis and asthma : a systematic review / S. Y. Lin, N. Erekosima, J. M. Kim, M. Ramanathan, C. Suarez-Cuervo, Y. Chelladurai, D. Ward, J. B. Segal // JAMA. - 2013. - Vol. 309, № 12. - P. 1278-1288.
21. Passalacqua, G. Current insights in allergen immunotherapy / G. Passalacqua, D. Bagnasco, M. Ferrando, E. Heffler, F. Puggioni, G. W. Canonica // Ann Allergy Asthma & Immunol. - 2018. - Vol. 120, № 2. - P. 152154.
22. Pauli, G. Efficacy of recombinant birch pollen vaccine for the treatment of birch-allergic rhinoconjunctivitis / G. Pauli, T. H. Larsen, S. Rak, F. Horak, E. Pastorello, R. Valenta, A. Purohit, M. Arvidsson, A. Kavina, J. W. Schroeder, N. Mothes, S. Spitzauer, A. Montagut, S. Galvain, M. Melac, C. André, L. K. Poulsen, H. J. Malling // J. Allergy Clin Immunol. - 2008. - Vol. 122. - P. 951-960.
23. Pfaar, O. Perspectives in allergen immunotherapy : 2017 and beyond / O. Pfaar, S. Bonini, V. Cardona, P. Demoly, T. Jakob, M. Jutel, J. Kleine-Tebbe, L. Klimek, S. Klysner, M. V. Kopp, P. Kuna, M. Larché, A. Muraro, C. B. Schmidt-Weber, M. H. Shamji, K. Simonsen, C. Somoza, E. Valovirta, P. Zieglmayer, T. Zuberbier, U. Wahn // Allergy. - 2018. - Vol. 73 (Suppl. 104). - P. 5-23.
24. Reisman, R. E. Insect sting allergy : the dilemma of the negative skin test reactor / R. E. Reisman // J. Allergy Clin Immunol. - 2001. - Vol. 107. - P. 781-782.
25. Rice, J. L. Allergen-Specific Immunotherapy in the Treatment of Pediatric Asthma : a Systematic Review / J. L. Rice, G. B. Diette,_C. Suarez-Cuervo, E. P. Brigham, S. Y. Lin, M. Jr. Ramanathan, K. A. Robinson, A. Azar // Pediatrics. - Mar. 2018, e20173833; DOI: 10.1542/peds.2017-3833.
26. Senti, G. Epicutaneous allergen administration : is this the future of allergen-specific immunotherapy? / G. Senti, S. von Moos, T. M. Kundig // Allergy. - 2011. - Vol. 66. - P. 798-809.
27. Senti, G. Epicutaniuos allergen administration as a novel method of allergen-specific immunotherapy / G. Senti, S. Haug, N. Ruedi, von S. Moos, T. Sonderegger, P. Johansen, T. M. Kündig // J. Allergy Clin Immunol. -2009. - Vol. 124. - P. 997-1002.
28. Senti, G. Intralymphatic allergen administration renders specific immunotherapy faster nad safer : a randomized controlled trial / G. Senti, M. Bettina, V Prinz, I. Erdermann, M. I. Diaz, R. Markus, S. J. McCormack, J. J. Simard, B. Wüthrich, R. Crameri, N. Graf, P. Johansen, T. M. Kündig // Proc. Natl. Acad. Sci/ USA. - 2008. -Vol. 105, № 46. - P. 17908-17912.
29. Smarr, C. B. Antigen-specific tolerance in immunotherapy of Th2-associated allergic diseases / C. B. Smarr, P. J. Bryce, S. D. Miller // Crit Rev Immunol. - 2013. -Vol. 33. - P. 389-414.
30. Sohn, M. H. Efficacy and Safety of Subcutaneous Allergen Immunotherapy for Allergic Rhinitis / M. H. Sohn // Allergy Asthma Immunol. Res. - 2018. - Vol. 10, № 1. - P. 1-3.
31. Swoboda, I. Mutants of the major ryegrass pollen allergen, Lol p 5, with reduced IgE -binding capacity : candidates for grass pollen-specific immunotherapy / I. Swoboda, N. De Weerd, P. L. Bhalla, V. Niederberger, W. R. Sperr, P. Valent, H. Kahlert, H. Fiebig, P. Verdino, W. Keller, C. Ebner, S. Spitzauer, R. Valenta, M. B. Singh // Eur. J. Immunol. - 2002. - Vol. 32, № 1. - P. 270-280.
32. Williams, A. Additional benefit of a third year of specific grass pollen allergoid immunotherapy in patients with seasonal allergic rhinitis / A. Williams, M. Henzgen, K. Rajakulasingam // Eur Ann Allergy Clin Immunol. - 2007. - Vol. 39. - P. 123-126.
References
1. Allergicheskiy rinit. Protokol vedeniya bol'nykh [Allergic rhinitis. Patient management protocol]. Problemy standartizatsii v zdravookhranenii [Problems of Standardization in Health Care], 2007, no. 3, pp. 23-88.
2. Allergologiya. Federal'nye klinicheskie rekomendatsii [Allergology. Federal Clinical Recommendations]. Ed. R.M. Khaitov, N.I. Il'ina, Moscow, Farmarus Print Media, 2014, 126 p.
3. Andreeva E. A., Shamgunova B. A., Popov E. A., Zaklyakova L. V. Immunogeneticheskie markery pollinozov iz chisla allel'nykh variantov genov HLA-DRB1 i DQB1 [HLA-genes DRB1 and DQB1 as immunogenetic markers of pollinosis]. Astrakhanskiy meditsinskiy zhurnal [Astrakhan Medical Journal], 2010, vol. 5, no. 3, pp. 25-29.
4. Belan E. B., Sadchikova T. L., Antonov Yu. V. Osobennosti tsitokinovogo statusa u bol'nykh persistiruyushchim allergicheskim rinitom na rannikh etapakh allergen-spetsificheskoy immunoterapii [The peculiarities of cytokine status in children suffering from persistent allergic rhinitis during early stages of allergenspecific immunotherapy]. Rossiyskiy allergologicheskiy zhurnal. [Russian Allergology Journal], 2010, no. 5, pp. 38-42.
5. Belan E. B., Sadchikova T. L., Panina A. A., Rudobaba E. L. Vliyanie polivalentnoy allergen-spetsificheskoy immunoterapii na razvitie bronkhi-al'noy astmy u detey s allergicheskim rinitom [Role of the dynamics of some biomarkers of allergic inflammation in the prognosis of the effectiveness of allergen-specific immunotherapy]. Vestnik Volgogradskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta [Journal of Volgograd State Medical University], 2014, no. 4, pp. 65-67.
6. Gushchin I. S., Kurbacheva O. M. Allergiya i allergen-spetsificheskaya immunoterapiya [Allergy and allergen-specific immunotherapy]. Moscow, Farmarus Print Media, 2010, 228 p.
7. Federal'nye klinicheskie rekomendatsii po provedeniyu allergen-spetsificheskoy immunoterapii [Federal clinical guidelines for the conduct of allergen-specific immunotherapy]. Moscow, Rossiyskaya assotsiatsiya allergologov i klinicheskikh immunologov [Russian Association of Allergologists and Clinical Immunologists], 2013, 14 p.
8. Akdis M., Akdis C. A. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy : multiple supressor factors at work in the immune tolerance to allergens. J. Allergy Clin Immunol., 2014, vol. 133, pp. 621-631.
9. Bae J. M., Choi Y. Y., Park C. O., Chung K. Y., Lee K. H. Efficacy od allergen-specific immunotherapy for atopic dermatitis : a systemic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J. Allergy Clin. Immunol., 2013, vol. 132, pp. 110-117.
10. Bernstein B., Blessing-Moore J., Khan D., Craig T., Dreyfus D., Hsieh F., Sheikh J., Weldon D., Zuraw B., Bernstein D. I., Blessing-Moore J., Cox L., Nicklas R. A., Oppenheimer J., Portnoy J. M., Randolph C. R., Schuller D. E., Spector S. L., Tilles S. A., Wallace D. Allergen immunotherapy : a practice parameter third update. J. Allergy Clin. Immunol., 2011, no. 127 (Suppl 1), pp. 1-55.
11. Burks D. W., Calderon M. A., Casale T., Cox L., Demoly P., Jutel M., Nelson H., Akdis C. A. Update on allergy immunotherapy : American Academy of Allergy, Asthma& Immunology / European Academy of Allergy and Clinical Immunology / PRACTALL consensus report. J. Allergy Clin. Immunol., 2013. vol. 131, pp. 12881296.
12. Calderon M. A., Casale T., Cox L., Akdis C. A., Burks A. W., Nelson H. S., Jutel M., Demoly P. Allergen-immunotherapy: a new semantic framework from : European Academy of Allergy and Clinical Immunology / American Academy of Allergy, Asthma and Immunology / PRACTALL consensus report. Allergy, 2013, vol. 68, pp. 825-828.
13. Casale T. B., Stokes J. R. Future forms of immunitherapy. J. Allergy Clin. Immunol., 2011, vol. 127, pp. 8-15.
14. Corrigan C. J., Kettner J., Doemer C., Cromwell O., Narkus A. A Efficacy and safety of preseasonal-specific immunotherapy with an aluminium-adsorbed six-grass pollen allergoid. Allergy, 2005, vol. 60, no. 6, pp. 801-807.
15. Fujita H., Soyka M. B., Akdis M., Akdis C. A. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy. Clin. Translational Allergy, 2012, vol. 2, no. 1, pp. 2.
16. Henmar H., Lund G., Lund L., Petersen A., Wurtzen P. A. Allergenecity, immunogenecity and dose-relationship of three intact allergen vaccines and four allergoid vaccines for subcutaniuos grass pollen immunotherapy. Clin. Exp. Immunol., 2008, vol. 153, pp. 316-323.
17. Incorvaia C., Mauro M., Gritti B. L., Makri E., Ridolo E. Venom immunotherapy in patients with allergic reactions to insect stings. Exp. Rev. Clin. Immunol., 2018, vol. 14, no. 1, pp. 53-59.
18. Jacobsen L., Wahn U., Bilo B. Allergen-specific immunotherapy provides immediate, long-term and preventive clinical effects in children and adults : the effects of immunotherapy can be categorised by level of benefit -the centenary of allergen specific subcutaneous immunotherapy. Clinical and Translational Allergy, 2012, vol. 2, pp. 8.
19. Jutel M., Van de Veen W., Agache I., Azkur K. A., Akdis M., Akdis C. A. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy and novel ways for vaccine development. Allergol. Int., 2013, vol. 62, pp. 425-433.
20. Lin S. Y., Erekosima N., Kim J. M., Ramanathan M., Suarez-Cuervo C., Chelladurai Y., Ward D., Segal J. B. Sublingual immunotherapy for the treatment of allergic rhinoconjuctivitis and asthma : a systematic review. JAMA, 2013, vol. 309, no. 12, pp. 1278-1288.
21. Passalacqua G., Bagnasco D., Ferrando M., Heffler E., Puggioni F., Canonica G. W. Current insights in allergen immunotherapy. Ann. Allergy Asthma & Immunol, 2018, vol. 120, no. 2, pp. 152-154.
22. Pauli G., Larsen T. H., Rak S., Horak F., Pastorello E., Valenta R., Purohit A., Arvidsson M., Kavina A., Schroeder J. W., Mothes N., Spitzauer S., Montagut A., Galvain S., Melac M., André C., Poulsen L. K., Mailing H.
J. Efficacy of recombinant birch pollen vaccine for the treatment of birch-allergic rhinoconjunctivitis. J. Allergy Clin. Immunol., 2008, vol. 122, pp. 951-960.
23. Pfaar O., Bonini S., Cardona V., Demoly P., Jakob T., Jutel M., Kleine-Tebbe J., Klimek L., Klysner S., Kopp M. V., Kuna P., Larché M., Muraro A., Schmidt-Weber C. B., Shamji M. H., Simonsen K., Somoza C., Valovirta E., Zieglmayer P., Zuberbier T., Wahn U. Perspectives in allergen immunotherapy : 2017 and beyond. Allergy, 2018, vol. 73 (Suppl. 104), P. 5-23.
24. Reisman R. E. Insect sting allergy : the dilemma of the negative skin test reactor. J. Allergy Clin. Immunol., 2001, vol. 107, pp. 781-782.
25. Rice J. L., Diette G. B., Suarez-Cuervo C., Brigham E. P., Lin S. Y., Ramanathan M. Jr., Robinson K. A., Azar A. Allergen-Specific Immunotherapy in the Treatment of Pediatric Asthma : a Systematic Review. Pediatrics, Mar. 2018, e20173833; DOI: 10.1542/peds.2017-3833.
26. Senti G., von Moos S., Kundig T. M. Epicutaneous allergen administration : is this the future of allergen-specific immunotherapy? Allergy, 2011, vol. 66, pp. 798-809.
27. Senti G., Haug S., Ruedi N., von Moos S., Sonderegger T., Johansen P., Kündig T. M. Epicutaniuos allergen administration as a novel method of allergen-specific immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol., 2009, vol. 124,
pp. 997-1002.
28. Senti G., Bettina M., Prinz V., Erdermann I., Diaz M. I., Markus R., McCormack S. J., Simard J. J., Wüthrich B., Crameri R., Graf N., Johansen P., Kündig T. M. Intralymphatic allergen administration renders specific immunotherapy faster nad safer : a randomized controlled trial. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2008, vol. 105, no. 46, pp. 17908-17912.
29. Smarr C. B., Bryce P. J., Miller S. D. Antigen-specific tolerance in immunotherapy of Th2-associated allergic diseases. Crit. Rev. Immunol., 2013, vol. 33, pp. 389-414.
30. Sohn M. H. Efficacy and Safety of Subcutaneous Allergen Immunotherapy for Allergic Rhinitis. Allergy Asthma Immunol. Res., 2018, vol. 10, no. 1, pp. 1-3.
31. Swoboda I., De Weerd N., Bhalla P. L., Niederberger V., Sperr W. R., Valent P. Kahlert H., Fiebig H., Verdino P., Keller W., Ebner C., Spitzauer S., Valenta R., Singh M. B. Mutants of the major ryegrass pollen allergen, Lol p 5, with reduced IgE-binding capacity : candidates for grass pollen-specific immunotherapy. Eur. J. Immunol., 2002, vol. 32, no. 1, pp. 270-280.
32. Williams A., Henzgen M., Rajakulasingam K. Additional benefit of a third year of specific grass pollen allergoid immunotherapy in patients with seasonal allergic rhinitis. Eur. Ann. Allergy Clin. Immunol., 2007, vol. 39, pp. 123-126.
