УДК 547.461; 547.462.1
A.A. Шетнев, Е.С. Кулешова, A.B. Колобов, Т.А. Бобова, K.JI. Овчинников, В.В. Плахтинский
АЛКИЛИРОВАНИЕ БЕНЗОЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ 4-ЦИКЛОГЕКСЕН-1,2-ДИКАРБОНОВЫМИ КИСЛОТАМИ
(Ярославский государственный технический университет) e-mail: plakhtinskiyw@ystu.ru
Исследовано влияние строения реагентов на стереоселективность реакции алки-лирования бензола по Фриделю-Крафтсу 4-циклогексен-1,2-дикарбоновыми кислотами.
Ключевые слова: алкилирование, 4-циклогексен-1,2-дикарбоновые кислоты, стереоселективность
Бициклические структуры, содержащие одновременно вицинальные карбоксильные группы в циклоалифатическом фрагменте и аминогруппу в ароматическом кольце служат мономерами для «полуароматических полиимидов», обладающих уникальными свойствами [1]. Одной из стадий синтеза подобных молекулярных систем является алкилирование бензола циклоалкенди-карбоновыми кислотами по Фриделю - Крафтсу [2-5]. В литературе [5] приводятся данные о стереохимии продуктов алкилирования бензола 4-циклогексен-1,2-дикарбоновыми кислотами
(ДКК).
В настоящей работе исследована реакция алкилирования бензола 4-циклогексен-ДКК в присутствии хлористого алюминия.
Реакцию проводили при перемешивании и 40-5 0°С в течение 5 ч при соотношении реагентов, равном I:PhH:AlCl3=l:20:2,5, моль. В случае 4-циклогексен-1,2-ДКК (1а). В результате проведения реакции в этих условиях после выделения продуктов получена смесь (IR ,2S ,4S )-4-фенилциклогексан-ДКК (Па) - и (lR*,2S*,4R*)-4-фенилциклогексан-ДКК (Ша) с общим выходом
82 % и соотношением 18:82 соответственно (со-
анализом диметиловых эфиров, полученных из указанных кислот с помощью диазометана). Кислоту Ша выделяли из смеси дробной кристаллизацией из 60 %-ной водной уксусной кислоты.
COOH
COOH
PhH+
AlCL
"COOH-
О"
I
R = H (a), Me (6)
Ph II
Схема 1 Scheme 1
COOH+ R"
Ph III
В случае реакции 4-метил-4-циклогексен-ДКК 16 с бензолом фенильная группа в продуктах вступала в геминальное положение по отношению к метальной. Это можно объяснить большей стабильностью третичного карбокатиона А (схема 2), образующегося в реакции.
COOH COOH
0bCOOH 0KCOOH
Me c Me
А Ь
COOH
COOH
{+ )—COOH ^ ^—COOH
P Me
Схема 2 Scheme 2
Соотношение (1R*,2S*,4R*)- (116) и (1R*,2S*, 4S )-4 -метил-4-фенилциклогексан-ДКК (III6) составило 50 : 50 при выходе смеси кислот 96%. Индивидуальные кислоты удалось выделить кристаллизацией из водной уксусной кислоты.
Реакция З-метил-4-циклогексен-ДКК IV с бензолом привела к более сложной смеси продуктов (схема 3). Мажорными из них являлись 3-метил-4-фенилциклогексан-ДКК (V и VI), что можно объяснить преимущественным образованием сравнительно стабильного промежуточного карбокатиона Б из-за наличия метальной группы в а-положении.
Минорными, предположительно, являлись изомеры VII и VIII, образовавшиеся из карбокатиона В; образование третичного карбокатиона Г из Б за счет гидридного сдвига маловероятно из-за наличия электроноакцепторной карбоксильной группы в //-положении. Соотношение продуктов составило V:VI:(VII+VIII)=62:30:8. Кислоту V выделили кристаллизацией.
R
COOH
AlCl
PhH + ^ >......COOH
IV Me
COOH COOH +
о
COOH COOH
Ph Me AlCl3 V ___COOH
Ph Me VI
Ph
—^ ^.....COOH+ Ph.....^
Me VII+ VIII
Схема 3 Scheme 3
COOH
■"COOH Me
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Дикарбоновые кислоты la, 16, и IV синтезировали по Дильсу - Альдеру на основе малеи-нового ангидрида и 1,3-бутадиена, изопрена и пи-перилена соответственно по методике [6]. Продукты алкилирования IIa,б, Ша,б, V, VI, VII, VIII переводили в диметиловые эфиры по методике [7] и анализировали на приборе GC/MS Perkin-Elmer «Clarus 500». Масс-спектрометр — квадруполь-ный, энергия ионизации 70 эВ, температура источника ионизации 180°С, частота сканирования — 5 ск/с, диапазон масс — 30 - 500 г/моль. Колонка газового хроматографа — капиллярная Elite 5MS, длина 30 м, диаметр 0,25 мм, толщина фазы 0,25 мкм.
Спектры 1Н ЯМР 5% растворов анализируемых соединений в ДМСО-сЦ с внутренним стандартом ТМС записывали на приборе "Bruker MSL-300".
Общая методика синтеза фенилцикло-гексан-1,2-дикарбоновых кислот. В колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником и термометром загружали 83,0 г (0,63 моль) А1С13 и 450 мл (396 г, 5,29 моль) бензола, нагревали до 40°С и постепенно прибавляли 0,25 моль цикло-гексен-1,2-дикарбоновой кислоты. Реакционную смесь выдерживали при перемешивании в течение 5 ч при 40-50 °С, охлаждали и приливали к ней 1100 мл 3,5 %-ной соляной кислоты. Кислоты очищали переосаждением из 10 %-ного раствора соды.
(1 R,2S,4R)-Oci Ii i.iniiicioiCKcai 1-1,2-дикар-
боиовая кислота (Illa). Смесь (IR ,2S ,4R )- и
(IR ,2S ,4S )-4-фенилциклогексан-1,2-дикарбоно-вых кислот кристаллизовали из 60%-ной уксусной кислоты. Выход кислоты Ша — 70% Тпл = 173-176°С. ИКС, см -1: 2520 (ОН); 1680 (С=0); 1250
(С-О); 930 (ОН). ЯМР 1Н, 5 м.д., (J, Гц): 1,4 (1Н, м); 1,7 (2Н, м); 2,0 (2Н, м); 2,2 (1Н, м); 2,6 (1Н, м); 3,1 (1Н, м); 3,4 (1Н, м); 7,16-7,20 (1Н, тт, J =2,5); 7,34-7,36 (4Н, м); 12,1 (2Н, с). Масс-спектр (диме-тиловый эфир): m/z 276 [М+].
(1К*,28*,4К*)-4-метил-4-феиилциклогек-саи-1,2-дикарбоиовая кислота (Шб). Смесь кислот 116 и Шб кристаллизовали из 60 %-ной уксусной кислоты (4 мл на 1 г). Выпавший после охлаждения до 20"С и выдержки в течение 1 ч осадок отделяли и повторно кристаллизовали из того же растворителя. Выход кислоты III6 - 45 %, Тпл =185-190°С, разл. ЯМР 1Я , 5 м.д.; (J, Гц): 1,10 (ЗН, с); 1,37 (1Н, т, J =12,5), 1,48 (1Н, т, J =12,5); 1,96-1,99 (2Н, м); 2,17 (2Н, д, J =12,5); 2,28 (2Н, д, J =12); 2,84-2,85 (2Н, м); 7,18 (1Н, тт, /=2,5); 7,347,36 (4Н, м); 12,13 (2Н, с). Масс-спектр (димети-ловыйэфир): m/z 290 [М+].
(1К*,28*,48*)-4-метил-4-феиилциклогек-сан-1,2-дикарбоиовая кислота (Пб). Из фильтрата после первой перекристаллизации через сутки выпадал (1R ,2S ,4S )-изомер. После повторной кристаллизации из 60%-ной уксусной кислоты выход кислоты Пб 32 %, Тпл = 174-180 °С, разл. ЯМР 1Я , 5 м.д.; (J, Гц): 1,23 (ЗН, с); 1,52 (1Н, т, J = 11,8), 1,66 (1Н, д, J =6,8); 1,96-1,99 (2Н, м); 2,012,04 (2Н, м); 2,11 (1Н, т, J =12,5); 22,72-2,76 (2Н, м); 3,04 (1Н, с) 7,17 (1Н, т, J= 7,3); 7,31 (1Н, т, J = 7,8) 7,37 (1Н, т, J= 7,3); 7,38 (1Н, д, J= 1,4); 12,11 (2Н, с). Масс-спектр (диметиловый эфир): m/z 290 [М+].
(1К*,28,ЗК*,4К*)-3-Метил-4-феиилцикло-гексан-1,2-дикарбоновая кислота (V). Смесь кислот V и VI дважды кристаллизовали из 60%-ной уксусной кислоты, выход кислоты V - 33 %, Тпл =167-170°С. ЯМР 1Н, 5 м.д.; (J, Гц): 1,00 (ЗН, д, J = 3,5); 1,73-1,78 (1Н, м); 1,81-1,86 (1Н, м); 1,91 (1Н, с); 2,77-2,78 (1Н, м); 3,07 (1Н, с); 7,16-7,20 (1Н, м); 7,33-7,29 (4Н, м); 12,11 (2Н, с). Масс-спектр (диметиловый эфир): m/z 290 [М+].
ЛИТЕРАТУРА
1. Колобов A.B., Кофанов Е.Р. // Изв. вузов. Хим. и хим. технология. 2005. Т. 48. Вып. 11. С. 3-9;
Kolobov A.V., Kofanov E.R. // Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 2005. V. 48. N 11. P. 3-9 (in Russian).
2. Колобов A.B., Борисов П.В., Панфилов C.T., Овчинников К.Л., Данилова A.C., Кофанов Е.Р. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2007. Т. 50. Вып. 4. С. 59-61; Kolobov A.V., Borisov P.V., Panfilov S.T., Ovchinnikov K.L., Danilova A.S., Kofanov E.R. // Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 2007. V. 50. N 4. P. 59-61 (in Russian).
3. Борисов П.В. Синтез, строение и реакционная способность фенилциклоалкандикарбоновых кислот. Дисс. ... K.X.H. Ярославль. ЯГТУ. 2009. 118 с.;
Borisov P.V. Synthesis, structure and reactivity of cycloal-kanedicarboxylic acids. Kandidate dissertation for chemical science. Yaroslavl. Yaroslavskiy State Technical University. 2009. 118 p.
4. Sugita K., Sh. Tamura. // Bul. Chem. Soc. Jap. 1971. V. 44. N 10. P. 2866-2867.
5. Sugita K., Sh. Tamura. // Bul. Chem. Soc. Jap. 1971. V. 44. N 12. P. 3383-3387.
6. Онищенко A.C. Диеновый синтез. M.: Издательство АН СССР. 1963. 651 е.;
Onishchenko A.S. Diene synthesis. M.: Izdatel'stvo AN SSSR. 1963. 651 p. (in Russian). 7. Органикум . Практикум по органической химии. Пер. с нем. под ред. Т.И. Почкаевой. М.: Мир. 1979. Т. 2. С. 173;
Organikum. Practical training on Organic Chemistry. Transl. from German. Ed. T.I. Pochkaeva. M.: Mir. 1979. V. 2. P. 173 (in Russian).
Кафедра органической химии
УДК 542.913, 547.99, 542.943
И.В. Бурлова, Н.Б. Мельникова, И.Н. Клабукова, А.Н. Кислицин
КОНТРОЛИРУЕМЫЙ СИНТЕЗ БЕТУЛОНОВОГО АЛЬДЕГИДА ОКИСЛЕНИЕМ БЕТУЛИНА
НА СИЛИКАГЕЛЕ
(Нижегородская государственная медицинская академия) e-mail: melnikow@,rol,ru
Изучено окисление бетулина К2Сг207 - H2S04 в водно-ацетоновой среде на твердой подложке - силикагеле, цеолитах и оксиде алюминия при -10 - 25°С. Окисление в присутствии Si02 проходит со 100% селективностью до бетулонового альдегида при 10 - 25 °С.
Ключевые слова: окисление, бетулин, бетулоновый альдегид, силикагель, бихромат калия
Природные соединения лупанового ряда, в
том числе производные бетулина, обладают ком-
3]. Анализ связи «биологическая активность-структура» показывает, что все производные бетулина проявляют в различной степени противоопухолевые, гиполиподемические, гепатопротек-торные и противовирусные свойства. Общность свойств, вероятно, обусловлена близкими механизмами биотрансформации. Так, бетулиновая кислота под действием ряда микроорганизмов и грибов превращается в бетулоновую кислоту и среди продуктов дальнейшей их биотрансформации обнаруживаются одни и те же метаболиты [4,5]. По данным расчета PASS кето-группа в положении 3 в скелете лупанового тритерпеноида придает свойства прегнановских стероидных гормонов. Для бетулонового альдегида (Ра=0,719; Pi=0,061) дополнительно прогнозируется активность по отношению к заболеваниям, связанными с репродуктивной функцией: новообразований яичников и предстательной железы (Ра=0,621; Pi=0,007), а также регуляторным действием при расстройствах менструального цикла (Ра=0,515; Pi=0,029) и менопаузы (Ра=0,7512; Pi=0,024), женского бесплодия (Ра=0,652; Pi=0,051), токолитиче-ским действием (Ра=0,399; Pi=0,061) и при нару-
шениях предстательной железы (Ра=0,621; Р1=0,007).
Первым этапом получения производных бетулина, в том числе и бетулонового альдегида, является окисление бетулина, а в качестве окислительного реагента применяются соединения Сг (VI). Для снижения их токсичности предлагают использовать окисление бетулина на твердой подложке (8Ю2, А1203), при этом на 8Ю2 преимущественно получается бетулиновый альдегид (42 %), а сопутствующими продуктами являются бетулон и бетулоновый альдегид [6].
Настоящая работа посвящена разработке контролируемого синтеза бетулонового альдегида окислением бетулина в присутствии твердой подложки.
Окислительным реагентом выступали водный раствор дихромата калия в присутствии серной кислоты. В качестве твердой подложки были использованы гранулы оксидов алюминия, кремния, цеолиты.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Материалы и реактивы: Бетулин (1) (С30Н50О2) получен по методике [7] Тпл 260°С (про-панол-2), чистота 99.5 % (ВЭЖХ); ПК спектр, V, см4: 3470 51 (ОН), 1640 (С=С). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 4.67 м (1Н) и 4.57 м (1Н), Нолефин; 3.78 м (1Н)