CC BY
376Алирокумаб - представитель нового класса гиполипидемических препаратов
Е.В. Сорокин, Ю.А. Карпов
Открытие регулятора рецептор-опосредованного разрушения липопротеидов низкой плотности гепатоцитами привело к созданию принципиально нового класса гиполипидемических средств - ингибиторов пропротеиновой кон-вертазы субтилизин-кексинового типа 9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9). После проведения экспериментальных и доклинических исследований, в которых была установлена высокая гиполипидемическая эффективность и сравнительная безопасность ингибиторов PCSK9, их применение было регламентировано современными врачебными рекомендациями как дополнительное терапевтическое вмешательство при неэффективности или про-тивопоказанности общепринятых препаратов, снижающих уровень холестерина липопротеидов низкой плотности. Предварительные данные позволяют предполагать улучшение клинических и прогностических показателей на фоне применения ингибиторов PCSK9 при сердечно-сосудистых заболеваниях. Ожидается, что проводимые в настоящее время крупные международные проспективные исследования позволят упрочить доказательную базу применения этого нового класса препаратов, а их появление в широкой практике поможет существенно снизить заболеваемость и смертность людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также с резистентными к общепринятому лечению факторами риска их развития.
Ключевые слова: холестерин липопротеидов низкой плотности, гиполипидемические препараты, ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9).
После открытия в 1980-е годы клеточных рецепторов к липопротеидам низкой плотности (р-ЛПНП) было выявлено, что наиболее атерогенные частицы липидного спектра удаляются из кровотока через рецептор-опосредованный путь и что появление новых р-ЛПНП на поверхности гепато-цитов регулируется внутриклеточным содержанием холестерина (ХС) по механизму отрицательной обратной связи. Однако процессы разрушения уже существующих р-ЛПНП оставались неизвестными. Только в 2003 г. был обнаружен фермент гидролаза, регулирующий эти процессы.
Пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9) относится к семейству сериновых протеаз и является ключевым регулятором разрушения р-ЛПНП. Синтезированная в гепатоцитах PSCK9 образует на их поверхности комплекс PCSK9 + липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) + р-ЛПНП. После перемещения образованного комплекса внутрь клетки PSCK9 препятствует повторному возвращению р-ЛПНП на поверхность гепатоцита. В результате р-ЛПНП разрушаются, их количество на поверхности клеток снижается (рис. 1). В совокупности это замедляет сывороточный клиренс ЛПНП и приводит к повышению уровня этих атерогенных частиц в крови.
Дальнейшие исследования в этой области позволили установить, что лечение статинами не только увеличива-
Отдел ангиологии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "РКНПК" МЗ РФ, Москва. Евгений Владимирович Сорокин - канд. мед. наук, ст. науч. сотр.
Юрий Александрович Карпов - профессор, рук. отдела.
Контактная информация: Сорокин Евгений Владимирович, [email protected]
ет экспрессию р-ЛПНП на поверхности гепатоцитов, но и одновременно повышает уровень PCSK9 в крови. Таким образом, действие этого фермента рассматривается как один из важнейших механизмов постепенного снижения эффективности статинов в ходе их применения.
Рис. 1. Рецептор-опосредованное разрушение ЛПНП на поверхности гепатоцита. Роль PCSK9 [1].
Рис. 2. Механизм действия ингибитора PCSK9 [1].
с
Проведенные исследования дали понимание того, что снижение активности PCSK9 способно стать новой терапевтической мишенью в медикаментозном лечении ги-перхолестеринемии, позволяя избирательно снижать уровень ЛПНП в крови. Блокада PCSK9 приводит к появлению большого количества р-ЛПНП на поверхности гепатоцитов. В результате захват частиц ЛПНП печенью повышается, их содержание в крови снижается (рис. 2).
После того как стало ясно, что лекарственное воздействие на механизм разрушения ЛПНП может стать мощным инновационным инструментом в современной гиполипи-демической терапии, начались активные поиски способов ингибирования PCSK9. Из нескольких потенциальных терапевтических агентов для практического применения был выбран препарат моноклональных человеческих антител, получивший название алирокумаб.
Препарат был разработан фирмой Sanofi (Франция) в сотрудничестве с Regeneron Pharmaceuticals (США). Али-рокумаб производится с использованием технологии ре-комбинантной ДНК и является полностью человеческим моноклональным антителом (изотип IgG 1 (иммуноглобулин G1)). Алирокумаб с высокими сродством и специфичностью связывается с PCSK9.
Как указано выше, алирокумаб повышает экспрессию р-ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что активизирует сывороточный клиренс ЛПНП и достоверно снижает их уровень в крови. Применение алирокумаба позволяет снизить уровень ХС ЛПНП до значений, которые ранее были недостижимы с помощью статинов: <1,3 ммоль/л, а в некоторых случаях <0,7 ммоль/л. Одновременно на фоне применения алирокумаба могут снижаться уровни других атерогенных фракций липидного спектра крови - аполипопротеина В, триглицеридов, а также уровень липопротеина (а). Сообщалось и о достоверном повышении под воздействием алирокумаба уровня антиатерогенных частиц - липопротеидов высокой плотности. Механизмы и клиническое значение действия алирокумаба на эти показатели пока не изучены [2, 3].
Действие алирокумаба не зависит от возраста, массы тела, пола, расовой принадлежности. На эффективность препарата не влияют также умеренная дисфункция печени и почек (при тяжелых формах печеночной и почечной недостаточности действие препарата не изучено). При комбинированном лечении алирокумаб не изменяет сывороточную концентрацию статинов (аторвастатина и розувастатина) и не влияет на их метаболизм ферментами CYP3A4 и CYP2C9.
Способ применения и дозы
Алирокумаб выпускается в инъекционной форме (шприц-ручка), в дозировках по 75 и 150 мг. Препарат вводится подкожно 1 раз в 2 нед. Начальная дозировка составляет 75 мг. При недостаточной эффективности дозу повышают до 150 мг при той же кратности введения. Недавно появилось сообщение американских исследователей о
возможности применения алирокумаба в дозе 150 мг 1 раз в месяц [4].
Эффективность и безопасность в клинических исследованиях
После обнадеживающих результатов II фазы клинических исследований изучение эффективности и безопасности алирокумаба было продолжено в рандомизированных проспективных исследованиях III фазы у разных категорий больных. В 2012 г. в мире запущена масштабная исследовательская программа ODYSSEY, в которую в общей сложности вошло свыше 22 тыс. пациентов. Программа состоит из 14 клинических исследований, в которых оцениваются эффективность алирокумаба в снижении уровня ХС ЛПНП и его влияние в составе многокомпонентной терапии на течение и прогноз сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с разным исходным уровнем риска, уже получающих различные гиполипидемические препараты. Исследования проводятся одновременно в клинических центрах во всем мире, включая США, Канаду, страны Западной и Восточной Европы, Южной Америки, Австралию и Азию (табл. 1).
К настоящему времени завершено несколько исследований этой программы. Полученные данные убедительно свидетельствуют о выраженной гиполипидеми-ческой эффективности алирокумаба. В исследовании ODYSSEY MONO сравнивали монотерапию алирокума-бом в дозе 75/150 мг каждые 2 нед с эзетимибом в дозе 10 мг/сут у 103 пациентов с гиперлипидемией (ХС ЛПНП 2,6-4,9 ммоль/л) и умеренным риском сердечно-сосудистых осложнений, не принимавших статины в течение как минимум 4 нед. К 24-й неделе лечения гиполипидемиче-ская эффективность алирокумаба оказалась достоверно выше, чем у эзетимиба, - на 37% (p < 0,0001). Несмотря на то что гиполипидемическое действие терапии в обеих группах стало достоверным уже к 4-й неделе лечения, снижения уровня ХС ЛПНП на >50% от исходного удалось достичь только у 3% пациентов, получавших эззетимиб, по сравнению с 58% пациентов, леченных алирокумабом (p < 0,0001) [5]. В исследованиях ODYSSEY COMBO I, ODYSSEY COMBO II, ODYSSEY OPTIONS I и ODYSSEY OPTIONS II доказана несомненная гиполипидемическая эффективность алирокумаба при его добавлении к высоким дозам стати-нов. При изучении различных схем лечения у пациентов с неэффективностью высоких доз статинов было выявлено преимущество добавления к лечению инъекций алирокумаба перед добавлением эзетимиба и перед дальнейшим повышением дозы статинов. На фоне лечения алирокумабом достоверно возрастало число пациентов, у которых достигались целевые уровни ХС ЛПНП (<2,5 ммоль/л для пациентов с высоким риском и <1,8 ммоль/л для пациентов с очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений) [2].
В исследование ODYSSEY LONG TERM, проходившее одновременно в 27 странах, был включен 2341 пациент с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений и уров-
Л
Таблица 1. Основные этапы исследовательской программы III фазы ODYSSEY [2]
Исследование Основная цель Участники
ODYSSEY CHOICE I, ODYSSEY CHOICE II Оценка эффективности и безопасности лечения различными дозами алирокумаба Пациенты с первичной гиперхолестеринемией с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений при недостаточно эффективной терапии статинами
ODYSSEY FH I, ODYSSEY FH II, ODYSSEY HIGH FH Оценка эффективности и безопасности алирокумаба в качестве дополнительной гиполипидемической терапии Пациенты с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией при недостаточно эффективной обычной гиполипидемической терапии
ODYSSEY COMBO I, ODYSSEY COMBO II Оценка эффективности и безопасности алирокумаба в качестве дополнительной гиполипидемической терапии Пациенты с первичной гиперхолестеринемией с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний при недостаточно эффективной обычной гиполипидемической терапии
ODYSSEY MONO Оценка безопасности и эффективности монотерапии алирокумабом в сравнении с эзетимибом Пациенты с первичной гиперхолестеринемией
ODYSSEY ALTERNATIVE Оценка безопасности и эффективности алирокумаба в сравнении с эзетимибом Пациенты с первичной гиперхолестеринемией, не переносящие статины
ODYSSEY OPTIONS I, ODYSSEY OPTIONS II Оценка безопасности и эффективности алирокумаба в качестве дополнительной терапии в сравнении со статиновыми и нестатиновыми гиполипидемическими препаратами Пациенты с первичной гиперхолестеринемией с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений при недостаточно эффективной терапии статинами
ODYSSEY LONG TERM Оценка долгосрочной безопасности и переносимости алирокумаба в качестве дополнительной терапии Пациенты с первичной гиперхолестеринемией или с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений при недостаточно эффективной терапии статинами
ODYSSEY Outcomes Оценка влияния алирокумаба на течение и прогноз сердечно-сосудистых заболеваний Пациенты с первичной гиперхолестеринемией с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений при недостаточно эффективной терапии статинами
ODYSSEY ESCAPE Оценка эффективности и безопасности алирокумаба в качестве дополнительной терапии у пациентов, находящихся на ЛПНП-аферезе Пациенты с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией, которые из-за неэффективности или невозможности проведения общепринятой гиполипидемической терапии находятся на серийном экстракорпоральном ЛПНП-аферезе
нем ХС ЛПНП >1,8 ммоль/л, несмотря на лечение высокими или максимально переносимыми дозами статинов и другими гиполипидемическими средствами. После рандомизации 1553 пациентам добавили к лечению подкожные инъекции алирокумаба в дозе 150 мг каждые 2 нед, остальные 788 участников получали инъекции плацебо по той же схеме. Продолжительность лечения составила 78 нед. Главным критерием эффективности был расчетный уровень ХС ЛПНП крови на 24-й неделе лечения. Кроме того, в сравниваемых группах ретроспективно оценивали суммарную частоту сердечно-сосудистых осложнений. Результаты этого исследования подтвердили высокую гиполипидемическую эффективность алирокумаба, который достоверно снизил уровень ХС ЛПНП - на 61% от исходного, тогда как в группе плацебо этот показатель увеличился на 0,8% (различие по главному критерию составило 61,9%; р < 0,0001). Среднее абсолютное значение уровня ХС ЛПНП в группе алирокумаба на 24-й неделе лечения снизилось с 3,2 до 1,2 ммоль/л, а в группе плацебо практически не изменилось и равнялось 3,1 ммоль/л. Целевой уровень ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л за 24 нед был достигнут у подавляющего большинства участников исследования, получавших алирокумаб, - у 79,3%, в то время как в группе плацебо таких пациентов было лишь 8% (р < 0,001). Интересно, что разница в гиполипидемиче-ской эффективности алирокумаба не зависела от характера
дислипидемии: препарат одинаково действовал у пациентов как с диагнозом семейной гетерозиготной гиперхоле-стеринемии, так и с другими формами дислипидемии.
При ретроспективном анализе заболеваемости и смертности в ходе исследования было выявлено существенное снижение (на 48%) относительного риска сердечно-сосудистых осложнений (сердечно-сосудистая смертность, нефатальные инфаркты миокарда, фатальные и нефатальные инсульты, потребность в реваскуляризации сердца, потребность в госпитализации из-за нестабильной стенокардии и сердечной недостаточности) у пациентов, получавших алирокумаб (относительный риск 0,52; 95% доверительный интервал 0,31-0,90; р = 0,02). Этот результат очень важен, поскольку позволяет предположить непосредственное влияние интенсивного гиполипи-демического действия алирокумаба на течение и прогноз сердечно-сосудистых заболеваний. Однако полученные результаты нуждаются в подтверждении результатами специальных проспективных рандомизированных исследований, которые проводятся в настоящее время.
Алирокумаб у пациентов с высоким риском осложнений
Известно, что у пациентов с семейными формами ги-перхолестеринемии очень широко распространены сер-
дечно-сосудистые заболевания, и в то же время гипер-холестеринемия у них плохо поддается лечению статина-ми, даже в высоких дозах. Сообщалось, что, несмотря на интенсивное медикаментозное лечение современными препаратами, целевой уровень ХС ЛПНП <2,5 ммоль/л достигается в условиях реальной практики лишь у 20% таких больных [6]. В специальных исследованиях в программе ODYSSEY - ODYSSEY FH I, ODYSSEY FH II и ODYSSEY HIGH FH - была продемонстрирована высокая эффективность добавления алирокумаба к общепринятой гиполипи-демической терапии статинами и другими препаратами у пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхоле-стеринемии. По действию на ХС ЛПНП алирокумаб был на 48-49% эффективнее, чем плацебо (p < 0,0001), при этом эффективность препарата сохранялась на протяжении 78 нед лечения. Достижение у пациентов целевых уровней ХС ЛПНП (<1,8 и <2,5 ммоль/л в зависимости от сопутствующих факторов риска) также достоверно чаще отмечалось в группе алирокумаба, чем в группе плацебо: в 57-81 против 11% случаев (p < 0,0001) [2].
В проекте ODYSSEY ALTERNATIVE сравнивали эффективность эзетимиба и алирокумаба у пациентов с непереносимостью статинов и умеренным и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. В этом исследовании было убедительно доказано превосходство гиполипидемическо-го эффекта алирокумаба над действием эзетимиба. Уровень ХС ЛПНП к 24-й неделе терапии в группе алирокумаба оказался на 35% ниже, чем в группе эзетимиба (p < 0,0001). Также в группе алирокумаба у пациентов за период наблюдения достоверно чаще достигались целевые уровни ХС ЛПНП (<1,8 и <2,5 ммоль/л в зависимости от сопутствующих факторов риска): 42 против 4% случаев (p < 0,0001) [7].
Алирокумаб при остром коронарном синдроме
В интенсивных экспериментальных исследованиях последних лет были выявлены предпосылки к возможности применения ингибиторов PCSK9 не только при хронических заболеваниях, вызванных атеросклерозом, но и при остром коронарном синдроме (ОКС). Обнаружена способность PCSK9 повышать склонность бляшек в коронарных артериях к надрыву. Известно, что именно надрыв поверхности атеросклеротической бляшки с последующим тромбозом служит пусковым звеном инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии. Важно подчеркнуть, что при ОКС фермент PCSK9 способен оказывать прямое повреждающее действие на бляшки не только в симптомсвязан-ных коронарных артериях, но и в других сосудах сердца. Выявлено, что уровни PCSK9 на самых ранних стадиях ОКС повышаются во много раз и коррелируют с выраженностью ишемии миокарда. Изучено несколько механизмов участия PCSK9 в патогенезе ОКС, в частности окисление ЛПНП, активизация воспалительных процессов, протромботиче-ское действие, а также непосредственное воздействие на
структуру атеросклеротических бляшек. Таким образом, применение ингибиторов PCSK9 при консервативном и при эндоваскулярном лечении ОКС представляется весьма перспективным методом, который позволит снизить частоту осложнений и смертность при этом грозном осложнении атеросклероза [8]. Важнейшее обоснование этой гипотезы - доказанная способность алирокумаба быстро снижать уровни ЛПНП, оказывать противовоспалительное и антитромбоцитарное действие, стабилизировать структуру и уменьшать размер атеросклеротических бляшек [9]. В ретроспективном анализе данных участников исследования ODYSSEY LONG TERM отмечено достоверное снижение частоты развития нефатального инфаркта миокарда и суммарного риска сердечно-сосудистых осложнений на фоне применения алирокумаба [10].
В настоящее время применение ингибитора PCSK9 алирокумаба у пациентов, перенесших ОКС, изучается в проспективном многоцентровом рандомизированном исследовании ODYSSEY Outcomes, в которое включено более 18 тыс. пациентов.
Алирокумаб снижает уровень ЛПНП эффективнее, чем ЛПНП-аферез, и уменьшает потребность в его проведении
По результатам рандомизированного исследования ODYSSEY ESCAPE, опубликованным на Европейском кардиологическом конгрессе в августе 2016 г., у пациентов с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией, находящихся из-за высокого уровня ХС ЛПНП на регулярном экстракорпоральном ЛПНП-аферезе, лечение алирокумабом снижает потребность в проведении этой сложной и дорогостоящей процедуры. Авторы сообщили, что добавление к общепринятому медикаментозному лечению инъекций алирокумаба в дозе 150 мг каждые 2 нед сопровождалось достоверным и стойким снижением уровня ЛПНП на 54% от исходного. При этом у 63% пациентов выраженное снижение уровня ЛПНП на фоне лечения алирокумабом позволило отказаться от проведения ЛПНП-афереза, и у 93% больных снизилась частота проведения этой процедуры. В целом лечение алирокумабом способствовало снижению потребности в ЛПНП-аферезе на 75% (p < 0,0001). При этом частота побочных эффектов на фоне применения алирокумаба не отличалась от таковой в группе плацебо [11].
Выраженное снижение уровня ЛПНП не сопровождается дополнительными побочными эффектами
Способность новых препаратов снижать уровень ЛПНП до недостижимых ранее величин породила справедливые сомнения в безопасности такого лечения. В частности, высказывались предположения о возможности неврологических и когнитивных нарушений и расстройств при снижении уровня ЛПНП <1 ммоль/л. Для ответа на этот вопрос J. Robinson et al. изучили суммарную частоту побочных
эффектов в 14 рандомизированных клинических исследованиях II и III фаз программы ODYSSEY [12]. В целом были проанализированы данные 3340 пациентов, леченных али-рокумабом, и 1894 пациентов, у которых в качестве дополнительной гиполипидемической терапии применяли плацебо или эзетимиб. Длительность лечения составила 52-104 нед. Сравнивали частоту побочных эффектов у лиц, у которых на фоне лечения уровень ХС ЛПНП оказался >0,65 ммоль/л (n = 2501), и среди тех пациентов, у которых этот показатель был ниже: <0,65 ммоль/л (n = 839) и <0,39 ммоль/л (n = 314) (табл. 2).
Как видно из табл. 2, лечение алирокумабом не сопровождалось существенным повышением частоты побочных эффектов в сравнении с контролем. Неврологические параметры, показатели высшей нервной деятельности, функции печени и почек были сопоставимы в обеих группах. Частота нейромышечных расстройств на фоне лечения алирокумабом не увеличивалась. Наблюдалось некоторое возрастание числа случаев развития катаракты среди лиц с выраженным снижением уровня ХС ЛПНП (<0,65 ммоль/л), однако этот эффект лечения не зависел от применяемого препарата и нуждается в дополнительном изучении. Кроме того, было отмечено, что алирокумаб не оказывал клинически значимого действия на уровни кортизола и половых гормонов в крови, а также на уровни жирорастворимых витаминов (А, D, K), за исключением некоторого повышения уровня токоферола (витамин Е).
Отдельный ретроспективный анализ посвящен влиянию алирокумаба на частоту возникновения сахарного диабета [13]. Изучив данные свыше 3000 пациентов, авторы пришли к выводу о том, что по сравнению с плацебо и эзетимибом применение алирокумаба не сопровождается учащением заболеваемости сахарным диабетом. Эти данные особенно важны, поскольку выгодно отличают алиро-кумаб от статинов.
К самым частым побочным эффектам лечения алирокумабом относят местные инъекционные осложнения, а также преходящие гриппоподобные симптомы. В большинстве случаев эти явления не требовали отмены препарата.
Место ингибиторов PCSK9 в современных схемах лечения
В апреле 2016 г. в США было опубликовано "Согласованное экспертное заключение о значении нестатиновых препаратов для снижения уровня холестерина ЛПНП в управлении риском атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний". Этот документ констатирует, что в гиполипидемической терапии, несмотря на доминирующее применение статинов, существует ряд малоизученных вопросов. В частности, не сравнивалась клиническая эффективность и прогностическая значимость достижения различных целевых уровней ХС ЛПНП, не исследовано снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний у лиц, не переносящих статины, пока невелика доказательная база пользы добавления эзетимиба к статинам и др. [14]. Авторы отмечают, что зарегистрированные в США ингибиторы PCSK9 алирокумаб и эволокумаб оказывают выраженное гиполипидемическое действие, сравнительно безопасны и могут рассматриваться в качестве перспективных лекарственных средств.
Ингибиторы PCSK9 можно применять для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений у лиц с высоким и очень высоким риском осложнений, у которых не были достигнуты целевые уровни ХС ЛПНП (в зависимости от степени риска) на фоне проведения медикаментозной гиполипидемической терапии.
В новой редакции европейских рекомендаций по лечению гиперхолестеринемии, принятой в августе 2016 г., отмечено, что препараты, ингибирующие PCSK9, эффективно снижают уровень ХС ЛПНП крови (на 50-70%) и, вполне вероятно, обладают весомым профилактическим потенциалом в отношении сердечно-сосудистых осложнений. Потенциальными кандидатами для лечения этим классом препаратов считается довольно широкий круг лиц с высоким уровнем ХС ЛПНП на фоне самых разных заболеваний, за исключением пациентов с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии, для которой характерен истинный дефицит клеточных р-ЛПНП. До получения результатов проспективных рандомизированных исследований, посвященных влиянию ингибиторов PCSK9 на клинические и
Таблица 2. Суммарная частота осложнений при лечении алирокумабом [12]
Осложнения Контроль (суммарно; n = 1894) Алирокумаб (суммарно; n = 3340) Терапия алирокумабом, достигнутые уровни ХС ЛПНП
>0,65 ммоль/л (n = 2501) <0,65 ммоль/л (n = 839) <0,39 ммоль/л (n = 314)
Все осложнения, % (п) 77,1 (1461) 77,8 (2599) 76,6 (1917) 72,7 (610) 71,7 (225)
Осложнения по категориям, на 100 человеко-лет(п)
неврологические 3,1 (71) 3,1 (134) 3,4 (105) 0,9 (20) 2,3 (9)
когнитивные 0,7 (17) 0,7 (32) 0,8 (26) 0,5 (5) 0,3 (1)
мышечные 15,6 (328) 14,1 (559) 14,6 (413) 12,1 (116) 12,9 (45)
офтальмологические 1,1 (25) 1,4 (64) 1,5 (47) 1,2 (13) 1,3 (5)
печеночные 1,9 (45) 2,2 (95) 2,4 (75) 1,6 (17) 1,8 (7)
катаракта 0,9 (21) 1,0 (43) 0,6 (19) 2,0 (21) 2,3 (9)
прогностические показатели, эти препараты могут применяться у пациентов с очень высоким риском осложнений и стойко повышенным уровнем ХС ЛПНП, несмотря на лечение высокими дозами статинов с эзетимибом, а также у лиц с непереносимостью этих общепринятых гиполипидемиче-ских средств (класс рекомендаций IIb, уровень доказательности С). Выявление у пациентов гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии в сочетании с любыми формами сердечно-сосудистых заболеваний или существенными факторами риска их развития делает применение у них ингибиторов PCSK9 как дополнительного вида лечения еще более обоснованным (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности С) [15].
Заключение
Таким образом, алирокумаб является гиполипидеми-ческим препаратом с принципиально новым механизмом действия. Высокая эффективность и сравнительная безопасность алирокумаба убедительно доказаны в рандомизированных исследованиях, включавших различные категории пациентов высокого риска, у которых общепринятые на сегодняшний день медикаментозные препараты неэффективны либо не могут применяться. Доказано, что алирокумаб может служить успешной альтернативой дорогостоящим экстракорпоральным методам лечения гиперхолестеринемии. Имеются веские предпосылки к эффективности алирокумаба при ОКС. Это направление лечения, а также влияние алирокумаба на прогноз сердечно-сосудистых заболеваний в настоящее время активно изучаются в крупных международных рандомизированных исследованиях. На сегодняшний день уже несомненно, что первые данные исследовательской программы ODYSSEY вполне сравнимы с "прорывом", который совершили ста-тины в 1990-е годы. Весьма вероятно, что результаты продолжающихся исследований алирокумаба, ожидаемые в 2017-2018 годах, укрепят позиции этого направления медикаментозной терапии гиперхолестеринемии как одного из самых эффективных инструментов дальнейшего снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.
Список литературы
1. Shimada Y J., Cannon C.P. PCSK9 (Proprotein convertase sub-tilisin/kexin type 9) inhibitors: past, present, and the future. Eur Heart J 2015; 36(36): 2415-2424.
2. Greig S.L., Deeks E.D. Alirocumab: a review in hypercholesterolemia. Am J Cardiovasc Drugs 2016; 16(2): 141-152.
3. Кухарчук В.В., Бажан С.С. Пропротеин конвертаза субтилизин-кексин типа 9 (PCSK9) - регулятор экспрессии рецепторов липопротеинов низкой плотности. Атеросклероз и дислипиде-мии. 2013; 2: 19-26.
4. Stroes E., Guyton J.R., Lepor N., Civeira F., Gaudet D., Watts G.F., Baccara-Dinet M.T., Lecorps G., Manvelian G., Farnier M.; ODYSSEY CHOICE II Investigators. Efficacy and safety of alirocumab 150 mg every 4 weeks in patients with hypercholesterolemia not on statin therapy: the ODYSSEY CHOICE II study. J Am Heart Assoc 2016; 5(9): e003421.
5. Roth E.M., Taskinen M.R., Ginsberg H.N., Kastelein J.J., Col-houn H.M., Robinson J.G., Merlet L., Pordy R., Baccara-Dinet M.T
Monotherapy with the PCSK9 inhibitor alirocumab versus eze-timibe in patients with hypercholesterolemia: results of a 24 week, double-blind, randomized Phase 3 trial. Int J Cardiol 2014; 176(1): 55-61.
6. Kastelein J.J., Robinson J.G., Farnier M., Krempf M., Langslet G., Lorenzato C., Gipe D.A., Baccara-Dinet M.T. Efficacy and safety of alirocumab in patients with heterozygous familial hypercholester-olemia not adequately controlled with current lipid-lowering therapy: design and rationale of the ODYSSEY FH studies. Cardiovasc Drugs Ther 2014; 28(3): 281-289.
7. Moriarty P.M., Thompson P.D., Cannon C.P., Guyton J.R., Bergeron J., Zieve F.J., Bruckert E., Jacobson T.A., Kopecky S.L., Baccara-Dinet M.T., Du Y, Pordy R., Gipe D.A.; ODYSSEY ALTERNATIVE Investigators. Efficacy and safety of alirocumab vs ezetimibe in statin-intolerant patients, with a statin rechallenge arm: the ODYSSEY ALTERNATIVE randomized trial. J Clin Lipidol 2015; 9(6): 758-769.
8. Navarese E.P., Kolodziejczak M., Kereiakes D.J., Tantry U.S., O'Connor C., Gurbel P.A. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 antibodies for acute coronary syndrome: a narrative review. Ann Intern Med 2016; 164 (9): 600-607.
9. Kühnast S., van der Hoorn J.W., Pieterman E.J., van den Hoek A.M., Sasiela W.J., Gusarova V., Peyman A., Schäfer H.L., Schwahn U., Jukema J.W., Princen H.M. Alirocumab inhibits atherosclerosis, improves the plaque morphology, and enhances the effect of a statin. J Lipid Res 2014; 55(10): 2103-2112.
10. Robinson J.G., Farnier M., Krempf M., Bergeron J., Luc G., Averna M., Stroes E.S., Langslet G., Raal F.J., El Shahawy M., Koren M.J., Lepor N.E., Lorenzato C., Pordy R., Chaudhari U., Kastelein J.J.; ODYSSEY LONG TERM Investigators. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015; 372(16): 1489-1499.
11. Moriarty P.M., Parhofer K.G., Babirak S.P., Cornier M.A., Duell P.B., Hohenstein B., Leebmann J., Ramlow W., Schettler V., Simha V., Steinhagen-Thiessen E., Thompson P.D., Vogt A., von Stritzky B., Du Y., Manvelian G. Alirocumab in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia undergoing lipoprotein apheresis: the ODYSSEY ESCAPE trial. Eur Heart J 2016: ehw388. [Epub ahead of print].
12. Robinson J., Farnier M., Chaudhari U., Sasiela W., Lorenzato C., Miller K., Kastelein J. Adverse events in patients with LDL-C <25 or <15 mg/dL on >2 consecutive visits in fourteen randomized trials of alirocumab. Presented at 17th Triennial International Symposium on Atherosclerosis, 2015. Abstr. 295. http://www.athero.org/ isa2015/AbstractBook.pdf Accessed December, 06, 2016.
13. Colhoun H.M., Ginsberg H.N., Robinson J.G., Leiter L.A., Müller-Wieland D., Henry R.R., Cariou B., Baccara-Dinet M.T., Pordy R., Merlet L., Eckel R.H. No effect of PCSK9 inhibitor ali-rocumab on the incidence of diabetes in a pooled analysis from 10 ODYSSEY Phase 3 studies. Eur Heart J 2016: ehw292. [Epub ahead of print].
14. Writing Committee; Lloyd-Jones D.M., Morris P. B., Ballantyne C.M., Birtcher K.K., Daly D.D. Jr., DePalma S.M., Minissian M.B., Orringer C.E., Smith S.C. Jr. 2016 ACC expert consensus decision pathway on the role of non-statin therapies for LDL-cholesterol lowering in the management of atherosclerotic cardiovascular disease risk: a report of the American College of Cardiology Task Force on clinical expert consensus documents. J Am Coll Cardiol 2016; 68(1): 92-125.
15. Catapano A.L., Graham I., De Backer G., Wiklund O., Chapman M.J., Drexel H., Hoes A.W., Jennings C.S., Landmesser U., Pedersen T.R., Reiner Z., Riccardi G., Taskinen M.R., Tokgozo-glu L., Verschuren W.M., Vlachopoulos C., Wood D.A., Zamora-no J.L.; Authors/Task Force Members; Additional Contributor 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemi-as: The Task Force for the Management of Dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS) Developed with the special contribution of the European Assocciation for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J 2016: ehw272. [Epub ahead of print].
