Алгоритмы дифференциальной диагностики митохондриальных заболеваний удетей Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Раздел 6. Наследственные заболевания и врожденные пороки развития

идентифицированных белков и по белковому составу. При сравнении с контрольными образцами в образцах сывороток крови детей-аутистов обнаружена немногочисленная группа общих белков, не связанных функционально или структурно. Белки в составе этой группы мы обозначили белковым профилем. Среди этих белков LIM-домен содержащий белок-1 был обнаружен в четырех из пяти образцов, оставшиеся 12 белков этой группы были обнаружены в трех образцах детей, страдающих аутистическими расстройствами.

Работа была поддержана грантом РНФ №14-2500132.

ТРИПЛИКАЦИЯ ДЛИННОГО ПЛЕЧА ХРОМОСОМЫ Y (Yq11.223q11.23) У МАЛЬЧИКА С ЗАДЕРЖКОЙ ПСИХОРЕЧЕВОГО РАЗВИТИЯ И АУТИЗМОМ.

Колотий А.Д.1,2, Ворсанова С.Г.1,2,3, Юров Ю.Б.1,2,3, Васин К.С.12, Кузнецова С.Ю.1, Гордеева М.Л.1, Кравец В.С.12, Юров И.Ю.12 4

'Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева» ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, г. Москва

2ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», г. Москва

3ГБОУ ВПО «Московский городской психолого-педагогический университет», г. Москва 4ГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава России, г. Москва

Структурные перестройки хромосомы Y не связывают с клиническим эффектом в виде умственной отсталости и задержки развития, поскольку вовлеченные в перестройки гены, в основном, поддерживают репродуктивную функцию. Однако, с момента внедрения в диагностику методов молекулярного ка-риотипирования (arrayCGH, SNParray) появляются данных за то, что микродупликации и делеции хромосомы Y могут являться причиной умственной отсталости, аутизма и аномалий развития. Мы приводим описание мальчика в возрасте 4,5 лет с задержкой психоречевого развития, чертами аутизма, микроцефалией и такими деформациями скелета, как короткая шея, S-образный грудо-поясничный сколиоз, узкая килевидная грудная клетка, деформация нижних конечностей, плоско-вальгусные стопы. Из микроаномалий развития отмечались краниостеноз, эпикант. В момент рождения ребенка возраст обоих родителей составил 36 лет. Старший сибс (15 лет) здоров. При цитогенетическом исследовании у ребенка было выявлено увеличение эухроматина в длинном плече хромосомы Y с одновременным уменьшением дистального гетерохроматинового участка. Эти изменения были выявлены только при CBG-окраске,

тогда как на GTG-окраске хромосома Y выглядела нормальной. Увеличение эухроматина было расценено, как дупликация. Молекулярное кариотипиро-вание (SNParray) позволило определить перестройку, как трипликацию участка Yq11.223q11.23 размером 3,5 млн пн, затронувшую 112 генов, десять из которых индексированы в базе ОМ1М: TTTY17A, TTTY4, TTTY3, BPY2, DAZ1, DAZ3, DAZ2, CDY1, CSPG4LY, GOLGA2P2Y. Перечисленные гены экспрессируются в клетках яичек и связаны с мужской фертильностью. Помимо этого были обнаружены делеции в двух ауто-сомных генах: KYNUи ETS1. Мутации гена KYNUас-социированы с аутосомно-рецессивным заболеванием гидроксикинуренинурией, известным как синдром Кнаппа—Комровера, характеризующимся задержкой психомоторного и речевого развития, атаксией, эпилепсией, повышенным содержанием в моче ки-нуренина, 3-гидроксикинуренина и ксантуреновой кислоты. Однако наличие мутации в гетерозиготном состоянии не позволяет предполагать данный синдром у ребенка. Ген ETS1 является прото-онкогеном и фактором транскрипции, экспрессирующемся в основном в клетках лимфатических узлов и селезенки, и связан с онкологическими и иммунными заболеваниями. Помимо генов, индексированных в базе ОМ1М, в участке Yq11.223q11.23 расположено около 100 генов, большинство которых являются псевдогенами, но, исходя из последних литературных данных, некоторые «молчащие» гены могут являться регуляторами экспрессии генов, в частности, связанными с нейродегенеративными заболеваниями, умственной отсталостью и аутизмом. Учитывая анализ результатов исследования, мы считаем, что фенотип ребенка обусловлен трипликацией хромосомы У По-видимому, дальнейшие исследования большего числа генов и их взаимодействий, позволят найти ответы на вопросы, касающиеся корреляции генотип-фенотип в подобных случаях. Работа поддержана грантами РФФИ (проекты № 16-54-76016 ЭРА_а и № 17-04-01366 А).

АЛГОРИТМЫ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ УДЕТЕЙ

Николаева Е.А.

Научно-исследовательский клинический институт педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, г. Москва

Цель: разработка алгоритмов дифференциальной диагностики митохондриальных заболеваний у детей.

Результаты. Среди причин тяжелых нарушений нервно-психического и статико-моторного развития выделяют обширную группу митохондриальных заболеваний, связанных с наследственными дефектами структуры и функции митохондрий, что влечет за собой недостаточность энергетической продукции клеток. Основной клинической характеристикой ми-

РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК ПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 2017; 62:(4) ROSSIYSKIY VESTNIK PERINATOLOGIII PEDIATRII, 2017; 62:(4)

ИННОВАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ПЕДИАТРИИ И ДЕТСКОЙ ХИРУРГИИ

тохондриальной патологии является сочетание поражения центральной нервной системы (энцефалопатии), низкой переносимости физической нагрузки, мышечной слабости и гипотонии. Диагностика указанных заболеваний представляет трудную задачу, прежде всего, в связи с многообразием клинических фенотипов (не менее 30) и сходством с заболеваниями другого происхождения. В то же время генеалогические особенности, возраст манифестации, сочетание определенных клинических и лабораторных признаков позволяют заподозрить заболевания ми-тохондриального генеза и провести целенаправленное обследование больных. Выделены клинические симптомокомплексы, имеющие характерный дебют в раннем детском возрасте (в том числе у новорожденных), в возрасте старше 1,5—2 лет и у подростков или взрослых. Значимыми лабораторными маркерами митохондриальной патологии являются высокий уровень лактата в крови, сниженное содержание уби-хинона, относительная недостаточность свободного карнитина, высокая почечная экскреция метаболитов цикла Кребса и 3-метилглутаконовой кислоты.

Заключение. Разработаны алгоритмы диагностики митохондриальных заболеваний, учитывающие перечисленные клинические и лабораторные показатели. Для подтверждения диагноза требуется применение методов исследования ядерной и/или мито-хондриальной ДНК.

ТРИ НАБЛЮДЕНИЯ ОРФАННОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ - ДЕФИЦИТА ЛИЗОСОМНОЙ КИСЛОЙ ЛИПАЗЫ (ДЛКЛ).

Туманова Е.Л., Гришина А.Н.

ФГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, г. Москва

Дефицит лизосомной кислой липазы является редким наследуемым заболеванием, сокращающим продолжительность жизни у детей и взрослых, требующим постоянного получения заместительной терапии. При ДЛКЛ фермент лизосомная кислая липаза (ЛКЛ) не активен, что приводит к накоплению в лизосомах триглицеридов и эфиров холестерина. Признаки болезни не специфичны и требует совместных усилий педиатра, гепатолога, патологоанатома и генетика.

Разберем три случая прижизненной диагностики заболевания.

У пациентки Л., 17 лет, на фоне интеркуррентно-го заболевания выявлены гепатоспленомегалия, повышение трансаминаз, холестерина. Был выставлен диагноз «жировой гепатоз на фоне дислипидемии», выполнена КТ органов брюшной полости, обнаружен атеросклероз аорты, заподозрен ДЛКЛ. При проведении пункционной биопсии печени выявлен массивный диффузный мелкокапельный стеатоз во всех зонах печеночного ацинуса, макрофаги содержали

значительное количество липидов. Портальные тракты фиброзированы, индекс фиброза — 1 балл.

У второго пациента М., 7 лет, в ходе плановой диспансеризации обнаружено увеличение уровня трансаминаз, гепатомегалия. В связи с аналогичной клинической картиной у близкого родственника, заподозрено обменное заболевание. Проведена пунк-ционная биопсия печени, при которой изменения были схожи с описанными выше.

Третий пациент А., 15 лет, обратился к педиатру с жалобами на тяжесть в правом подреберье. При проведении биохимического анализа отмечалась гипер-холестеринемия, дислипидемия, повышение АлАТ и АсАТ, увеличение плотности печени. При проведении пункционной биопсии печени выявлен мелкокапельный стеатоз, фиброз портальных трактов.

Обнаруженные морфологические изменения свидетельствовали в пользу обменных заболеваний, а также криптогенного гепатита, которые имеют схожую морфологическую картину.

При дальнейшем обследовании у всех пациентов выявлено снижение активности ЛКЛ в лейкоцитах крови, проведен генетический анализ, выявлены мутации в гене LIPA. В настоящий момент пациенты получают патогенетическую терапию препаратом рекомбинантной лизосомной кислой липазы Канума (Себелипаза альфа). Уровни АлАТ и АсАТ в пределах нормы, холестерин незначительно повышен, уменьшились размеры печени и селезенки.

Данные случаи представляют интерес в связи с редкостью патологии и трудностью клинической диагностики.

РЕДКИЕ ГЕНОМНЫЕ БОЛЕЗНИ: ДИАГНОСТИКА, МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ И ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ

Юров И.Ю.123, Ворсанова С.Г.1-2-4, Зеленова М.А.12, Куринная О.С.1,2,4, Васин К.С.12, Демидова И.А.1,2, Николаева Е.А.1, Юров Ю.Б.1Л4 'Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева» ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, г. Москва

2ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», г. Москва

3ГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава России, г. Москва 4ГБОУ ВПО «Московский городской психолого-педагогический университет», г. Москва

Этиология многих редких заболеваний, которыми, по различным оценкам, являются болезни, встречающиеся с частотой менее чем 1:1500—1:2500, является по большей части генетической. Изменения генома, приводящие к редким заболеваниям, могут включать как крупные микроскопически видимые перестрой-

РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК ПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 2017; 62:(4) ROSSIYSKIY VESTNIKPERINATOLOGIIIPEDIATRII, 2017; 62:(4)