CC BY
4Альфа-глутамил-триптофан в лечении постэрадикационного гастрита — новый терапевтический подход
Профессор Ю.П. Успенский1'2, к.м.н. Н.В. Барышникова1-3, д.м.н. Ю.А. Фоминых12, д.м.н. А.А. Краснов4, д.м.н. С.В. Петленко5, к.м.н. В.А. Апрятина6
1ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России, Санкт-Петербург
2ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, Санкт-Петербург
3ФГБНУ «ИЭМ», Санкт-Петербург
4РГПУ им. А.И. Герцена, Санкт-Петербург
5ФГБУ НКЦТ им. С.Н. Голикова ФМБА России, Санкт-Петербург
6СПбГУ, Санкт-Петербург
В статье представлен обзор данных литературы о роли хронического воспаления и атрофических процессов слизистой оболочки желудка (СОЖ) в патогенезе постэрадикационного гастрита (постэрадикационного синдрома или экс-хеликобактерного гастрита). В основе развития данного патологического состояния лежат несколько факторов: сохранение воспалительной инфильтрации ней-трофильными гранулоцитами СОЖ, развитие окислительного стресса, прямое и опосредованное повреждающее действие цитокинов на СОЖ, изменение микробиоты желудка и контаминация СОЖ другими микроорганизмами. Подобная воспалительная инфильтрация может рассматриваться как фактор риска формирования атрофии СОЖ. Атрофия же в последующем может трансформироваться в кишечную метаплазию, дисплазию и неоплазию СОЖ. Следовательно, в лечении инфекции Helicobacter pylori важно не только устранение возбудителя, но и максимально раннее начало терапии, направленной на купирование воспаления и атрофических изменений СОЖ. Обсуждается эффективность различных цитопротекторов как средств профилактики и лечения постэрадикационного гастрита после успешной эрадикации Helicobacter pylori. Согласно результатам проведенных исследований альфа-глутамил-триптофан обладает мощным противовоспалительным и регенераторным эффектами, что способствует значимому уменьшению выраженности воспаления СОЖ у больных хроническим атрофическим гастритом. Добавление альфа-глутамил-триптофана в схемы лечения гастрита, ассоциированного с Helicobacter pylori (как атрофического, так и неатрофического), позволит максимально быстро и в полной мере закрепить противовоспалительный эффект антихеликобактерной терапии. В контексте полученных данных назначение указанного препарата можно рассматривать как способ лечения и профилактики постэрадикационного гастрита. Ключевые слова: хронический атрофический гастрит, H. pylori, альфа-глутамил-триптофан, гистологическое исследование, морфологическое исследование, воспаление, атрофия, желудок, гастрит.
Для цитирования: Успенский Ю.П., Барышникова Н.В., Фоминых ЮА., Краснов А.А., Петленко С.В., Апрятина ВА. Альфа-глута-мил-триптофан в лечении постэрадикационного гастрита — новый терапевтический подход. РМЖ. 2023;10:52-55.
ABSTRACT
Alpha-glutamyl-tryptophan in the treatment for post-eradication gastritis: a novel therapeutic approach Yu.P. Uspenskiy12, N.V. Baryshnikova1-3, Yu.A. Fominykh12, A.A. Krasnov4, S.V. Petlenko5, V.A. Apryatina6
'St. Petersburg State Pediatric Medical University, St. Petersburg 2I.P. Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University, St. Petersburg 3Institute of Experimental Medicine, St. Petersburg 4Herzen University, St. Petersburg
5S.N. Golikov Scientific Clinical Center of Toxicology of the Federal Medical Biological Agency, St. Petersburg 6St. Petersburg State University, St. Petersburg
This paper reviews published data on the role of chronic inflammation and gastric mucosal atrophy in the pathogenesis of post-eradication gastritis (post-eradication syndrome, or ex-Helicobacter gastritis). The development of this condition is associated with several factors, i.e., persistence of inflammatory infiltration of the gastric mucosa by neutrophilic granulocytes, oxidative stress, direct and indirect cytokine damage to the gastric mucosa, changes in the gastric microbiota, and contamination of the gastric mucosa by other microorganisms. Inflammatory infiltration is considered a risk factor for coolant atrophy. Atrophy subsequently transforms into intestinal metaplasia, dysplasia, and neoplasia of the gastric mucosa. Therefore, treatment for Helicobacter pylori infection implies not only eliminating the pathogen but also starting therapy as early as possible to prevent inflammation and gastric mucosa atrophy.
The efficacy of cytoprotective drugs to prevent and treat post-eradication gastritis after successful eradication of Helicobacter pylori is discussed. The study results demonstrate that alpha-glutamyl-tryptophan is characterized by potent anti-inflammatory and regenerative effects, which contribute to a significant reduction in the severity of inflammation of the gastric mucosa in chronic atrophic gastritis. Adding alpha-glutamyl-tryptophan to the treatment regimen for H. pylori-associated gastritis (both atrophic and non-atrophic) allows consolidation of the anti-inflammatory effect of anti-Helicobacter therapy as quickly and fully as possible. In the context of these findings, this drug is considered to be a treatment and prevention of post-eradication gastritis.
Keywords: chronic atrophic gastritis, Helicobacter pylori, alpha-glutamyl-tryptophan, histology, morphology, inflammation, atrophy, stomach, gastritis.
РЕЗЮМЕ
For citation: Uspenskiy YuP, Baryshnikova N.V., Fominykh YuA, KrasnovAA, Petlenko S.V., Apryatina V.A. Alpha-glutamyl-tryptophan in the treatment for post-eradication gastritis: a novel therapeutic approach. RMJ. 2023;10:52-55.
Введение
Инфекция Helicobacter pylori и ассоциированные с ней заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) являются важной проблемой гастроэнтерологии. Стандартная антихеликобактерная терапия позволяет избавить организм от возбудителя заболеваний, но, к сожалению, в ряде случаев не гарантирует быстрый регресс воспалительных изменений в слизистой оболочке желудка (СОЖ) и полное купирование симптомов желудочной диспепсии. Сохранение воспаления в СОЖ после эрадика-ции микроорганизма означает и сохранение риска повреждения СОЖ [1]. Такой феномен обозначают терминами «постэрадикационный синдром» или «постэрадикацион-ный гастрит», а также «экс-хеликобактерный гастрит» [2, 3]. В основе развития данного патологического состояния лежат несколько факторов Воспалительная инфильтрация нейтрофильными гранулоцитами СОЖ связана с продукцией активных форм кислорода и последующим развитием окислительного стресса, что в итоге приводит как к прямому, так и к опосредованному действием цитокинов повреждению СОЖ. Подобная воспалительная инфильтрация может рассматриваться как фактор риска развития эрозивно-язвенных изменений в СОЖ, а также формирования атрофии СОЖ [3, 4]. Атрофия же в последующем может трансформироваться в кишечную метаплазию, диспла-зию и неоплазию СОЖ (рис . 1) [5]. Длительное воздействие активных форм кислорода приводит к необратимым повреждениям ДНК, накапливающимся с течением времени, что также является основой для развития рака желудка [6].
Кроме того, у части пациентов постэрадикацион-ный гастрит может быть связан не только с оксидатив-ным стрессом, но и с изменением микробиоты желудка и контаминацией СОЖ другими микроорганизмами, например Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, что является дополнительным фактором поддержания воспаления [7, 8]. Так, в исследовании Е. И. Ермоленко и со-авт. [9] бактерии родов Proteus, Klebsiella и Enterobacter определялись только в образцах, взятых у пациентов, инфицированных H. pylori, и не определялись в биоптатах H. pylori-негативных больных, а представительство энтерококков и лактобацилл в желудке H. pylori-позитивных пациентов было снижено, что говорит о более выраженных изменениях микробиоты желудка на фоне персистенции возбудителя в СОЖ.
Постэрадикационный гастрит и атрофия СОЖ
Вышеуказанные патологические процессы, запускаемые на ранних стадиях развития гастрита, существенно замедляют редукцию хронического воспаления в СОЖ больных хроническим гастритом . По данным М. А. Ливзан и соавт. [10],
через 1 год после проведения стандартной эрадикацион-ной терапии полная редукция воспалительных изменений СОЖ при гистологическом исследовании гастробиоптатов отмечена лишь у 13,2% пролеченных, у 58,6% пациентов наблюдался частичный регресс воспалительных изменений, а у 28,2% больных сохранялась выраженность воспалительных изменений. В работе K. Uno et al . [11] также показано, что увеличивается число спорадических случаев первично-го/метахронного гастрита, возникающих после успешной эрадикации возбудителя. Кроме того, при атрофическом гастрите индекс апоптоза мононуклеарных клеток собственной пластинки остается неизменным, что свидетельствует о длительном течении воспалительных процессов в желудке и сохранении апоптотических процессов в желудочном эпителии, которые приводят к прогрессированию атрофии СОЖ [2]. Помимо риска медленного регресса воспаления после проведенной антихеликобактерной терапии, существует риск сохранения и прогрессирования атрофических изменений СОЖ. Согласно постулатам VI Маастрихтского консенсуса после успешной эрадикации H. pylori пациенты с высокой стадией (OLGA/OLGIM III—IV) гастрита и/или обширной атрофией, установленной эндоскопически, остаются подверженными риску развития рака желудка [12]. С другой стороны, эрадикация H. pylori может обратить вспять атрофию СОЖ и, в некоторой степени, кишечную метаплазию и остановить прогрессирование от хронического атрофического гастрита до опухолевых поражений у подгруппы пациентов, а терапия наиболее эффективна для профилактики рака желудка до развития тяжелого хронического атрофического гастрита [12]. Эти постулаты свидетельствуют о том, что атрофия СОЖ может и должна лечиться, что важно для профилактики и лечения пост-эрадикационного гастрита и профилактики рака желудка К сожалению, только эрадикационная терапия не является достаточным и исчерпывающим методом лечения хронического гастрита. Лечение H. pylori-ассоциированных заболеваний требует комплексного терапевтического воздействия, включающего коррекцию оксидативных нарушений, снижение выраженности воспалительного процесса и редукцию атрофического процесса
сложности и варианты постэрадикационной терапии
В настоящее время существуют определенные сложности лечения постэрадикационных состояний и изменений СОЖ, поскольку, в отличие от четко прописанных и утвержденных схем антихеликобактерной терапии, клинические стандарты ведения пациента в ранний пост-эрадикационный период не разработаны В различных исследованиях оценивается эффективность использования пробиотиков, препаратов висмута, цитопротекторов со-
Рис. 1. Этапы изменения СОЖ (каскад Корреа)
вместно со стандартными схемами эрадикации, а также после окончания их применения. Крайне актуальным является использование препаратов с комплексным противовоспалительным и регенераторным механизмом действия в постэрадикационном периоде, особенно у пациентов с хроническим атрофическим гастритом .
Включение пробиотиков в схемы эрадикационной терапии способствует повышению эффективности эрадикации, снижению частоты и тяжести побочных эффектов антибиотиков и увеличению приверженности пациентов лечению Потенциальные механизмы действия пробиотиков против H. pylori включают не только коррекцию кишечной микро-биоты, но и иммунологические эффекты (повышение гуморального и клеточного иммунитета, снижение окислительного стресса), прямые антагонистические эффекты против H. pylori (колонизационная резистентность и синтез бакте-риоцинов) и стимуляцию местной иммунологической защиты (укрепление защитного барьера и уменьшение воспаления СОЖ) [13].
Применение висмута трикалия дицитрата обусловлено растущей устойчивостью H. pylori к кларитромицину Препараты висмута все чаще включаются в схемы лечения первой линии для повышения терапевтической эффективности Отмечают отсутствие первичной и вторичной резистентности H. pylori к этим препаратам, а также снижение риска развития побочных эффектов, вызванных антибиотиками, таких как диарея и дисбиоз кишечника [14]. Препараты висмута защищают клетки СОЖ от повреждающего действия продуктов воспаления, предотвращая прогрессирование гастрита, в том числе постэ-радикационного [15]. Важным положительным эффектом препаратов висмута является подавление процессов пе-рекисного окисления липидов с одновременной защитой ДНК, т. е. препараты висмута можно рассматривать как «ловушки» свободных радикалов [16].
В качестве примера цитопротектора можно привести ре-бамипид, который обеспечивает защиту слизистой оболочки ЖКТ, стимулируя синтез простагландинов и ингибируя продукты перекисного окисления, провоспалительные ци-токины и хемокины Препарат улучшает кровоснабжение СОЖ, повышает синтез гликопротеинов и бикарбонатов, усиливает пролиферацию эпителиальных клеток желудка [17, 18]. Еще в 1998 г. было показано, что ребамипид уменьшает адгезию H. pylori к эпителиальным клеткам желудка в культуре клеток [19], и дальнейшие исследования подтверждают антихеликобактерное действие препарата [20-22]. Для того, чтобы добиться существенного регресса морфологических признаков гастрита со снижением инфильтрации нейтрофилами и моноцитами на фоне H. pylori и/или после эрадикации инфекции, необходимо длительное (6-12 мес. ) лечение ребамипидом [23, 24].
Новые Возможности ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ ПоСТЭРАДИКАЦИоННого ГАСТРИТА
Высокую эффективность в отношении обеспечения регресса воспалительных и атрофических изменений СОЖ показал альфа-глутамил-триптофан (Регастим Гастро). Регенераторная и противовоспалительная эффективность данного дипептида была обоснована в экспериментах H. Ohashi et al. [25], показавших его способность активировать mGlu-R-Ia и mGlu-R-III (метаботропные глута-матные рецепторы), которые, в свою очередь, запускают
внутриклеточный регуляторный каскад, что позволяет ускорить пролиферацию и дифференцировку различных клеток. Кроме того, отмечена способность альфа-глу-тамил-триптофана ускорять восстановление структуры межклеточного матрикса за счет модуляции активности матриксных металлопротеиназ [26]. В опытах на лабораторных животных показано, что профилактическое введение альфа-глутамил-триптофана значимо снижало риски возникновения язвенных поражений ЖКТ, вызванных индометацином, с уменьшением площади изъязвления СОЖ в 5 раз; уменьшало количество и площадь язвенных поражений желудка, вызванных стрессом, до 2,6 раза; способствовало снижению в сыворотке крови концентрации конечного продукта оксидативного стресса — малонового диальдегида в 2,1 раза и повышению активности супероксиддисмутазы в 1,6 раза по сравнению с показателями контрольной группы [27]. Применение альфа-глу-тамил-триптофана у лиц, подверженных воздействию неблагоприятных факторов химической природы, приводило к достоверному снижению заболеваемости органов пищеварения в 2,3 раза — с 152,4 до 66,7%о . При этом снижение уровня заболеваемости желудочно-кишечной патологией сохранялось у обследованных в течение 1 года [28].
По данным двойного слепого рандомизированного пла-цебо-контролируемого многоцентрового исследования, этот препарат обладает мощным противовоспалительным и регенераторным действием При оценке динамики эндоскопических показателей на фоне применения альфа-глу-тамил-триптофана (Регастим Гастро) было обнаружено статистически значимое снижение выраженности отека СОЖ более чем на 20% (р<0,01), общей суммы признаков острого воспалительного процесса (толщина складок, гиперемия, отек СОЖ; выраженность эрозивного процесса) (р<0,01) при сравнении с показателями исходного состояния [29]. При анализе исходов воспалительного процесса (улучшение, отсутствие динамики, ухудшение) выявлено статистически значимое (х2=4,35; р=0,038) снижение частоты исходов с негативной динамикой патологического процесса в группе пациентов, принимающих Регастим Га-стро (6,9%), по сравнению с группой плацебо (27,6%) [30] Статистически значимое уменьшение количества клеток воспалительной инфильтрации в группе исследования было отмечено для параметров как острого воспаления (нейтро-фильная инфильтрация), так и хронического воспаления (лимфоплазмоцитарная инфильтрация) [29]
Помимо мощного противовоспалительного действия у альфа-глутамил-триптофана ранее был выявлен и регенераторный эффект [31], который проявлялся в увеличении количества желез на 1 мм2 СОЖ в группе пациентов, принимающих альфа-глутамил-триптофан, по сравнению с исходными данными и при межгрупповом сравнении На фоне терапии в группе пациентов, принимавших аль-фа-глутамил-триптофан (Регастим Гастро), отмечалось увеличение числа желез на 1 мм2 СОЖ на 26% (р<0,05), тогда как в группе плацебо — снижение числа желез на 1 мм2 СОЖ на 22,9% (р<0,05). Это может свидетельствовать о прогрессивном течении атрофического процесса, несмотря на проведение антихеликобактерной терапии в группе плацебо При сравнении результатов лечения между группами выявлено, что после приема альфа-глутамил-трипто-фана число желез на 1 мм2 СОЖ было статистически значимо больше в группе исследуемого препарата по сравнению с группой плацебо (р<0,05). Сочетание двух позитивных
Рис. 2. Алгоритм выбора тактики лечения пациентов с подозрением на хронический атрофический гастрит
эффектов — противовоспалительного и регенераторного позволяет рассматривать альфа-глутамил-триптофан как средство, способствующее уменьшению проявлений постэрадикационного воспаления СОЖ и ее атрофии, т. е. обладающее антиканцерогенной активностью
Для выявления взаимосвязи эндоскопической картины воспалительного процесса с гистологическими параметрами воспаления был проведен корреляционный анализ между показателями воспалительного процесса, выраженного в условных единицах по данным фибро-гастродуоденоскопии (ФГДС), и данными морфометрии по количеству клеток воспаления на 1 мм2 СОЖ: выявлены статистически значимые (р<0,05) корреляции между эндоскопическими и морфометрическими данными. Наиболее выражены были корреляционные связи между количеством эозинофильных гранулоцитов и наличием гиперемии (r=0,272195, p<0,05) и эрозий (r=0,295834, p<0,05) СОЖ, а также лимфоцитов и наличием гиперемии СОЖ (r=0,252885, p<0,05) [31]. Следует отметить, что регресс воспаления СОЖ происходит и на фоне использования стандартной эрадикационной терапии [32, 33], поэтому все пациенты, в том числе получавшие плацебо, на первом этапе терапии находились под воздействием фактора, способного повлиять на выраженность воспалительного процесса Следовательно, более значимая редукция воспалительного процесса на фоне приема альфа-глутамил-трипто-фана (Регастим Гастро) позволяет рассматривать его как средство, способствующее повышению качества и эффективности эрадикационной терапии, а также уменьшающее частоту встречаемости и выраженность постэради-кационного гастрита
Основываясь на имеющихся данных, в качестве практической рекомендации для широкой медицинской практики можно предложить алгоритм выбора тактики лечения пациентов с подозрением на хронический атрофический гастрит (рис 2)
заключение
Повышение эффективности противовоспалительной терапии при хронических гастритах, в том числе ассоциированных с H. pylori, имеет существенную клиническую значимость Для профилактики и лечения постэрадика-ционного гастрита и профилактики рака желудка крайне важно включать в схемы комплексной терапии инфекции H. pylori средства с мощным регенераторным и противовоспалительным эффектом Согласно данным ФГДС и мор-фометрии, альфа-глутамил-триптофан (Регастим Гастро)
способствует статистически значимому уменьшению выраженности воспалительного процесса в СОЖ у больных хроническим атрофическим гастритом, а также обладает регенераторным эффектом, что позволит максимально быстро и в полной мере купировать проявления воспаления СОЖ и закрепить противовоспалительный эффект антихелико-бактерной терапии . В контексте имеющихся данных назначение данного препарата можно рассматривать как способ профилактики постэрадикационного гастрита и повышения эффективности терапии этой категории больных . ▲
Конфликт интересов
Успенский Ю . П . , Барышникова Н. В. , Фоминых Ю .А. декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи; Петленко С. В . , Краснов А.А. , Апрятина В .А. работают по совместительству в АО МБНПК «Цитомед». При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений .
Литература
1. Кононов А.В. Воспаление как основа Helicobacter pylori-ассоциированных болезней: от гастрита — до рака желудка. В кн.: Труды II съезда Российского общества патологоанатомов. М.; 2006:229-231. [Kononov A.V. Inflammation as the basis of Helicobacter pylori-associated diseases: from gastritis to stomach cancer. In: Proceedings of the II Congress of the Russian Society of Pathologists. M.; 2006:229-231 (in Russ.)].
2. Кононов А.В., Мозговой С.И., Ливзан М.А. и др. Морфология поверхностного и атрофического гастрита В при эрадикации Helicobacter pylori. Архив патологии. 2005;3:17-21. [Kononov A.V., Mozgovoi S.I., Livzan M.A. et al. Morphology of surface and atrophic gastritis in eradication of Helicobacter pylori (HP). Arkh Patol. 2005;67(3):17-21 (in Russ.)].
3. Губергриц Н.Б., Василенко И.В., Беляева Н.В. и др. Постэрадикационный гастрит — terra incognita современной гастроэнтерологии. Современная гастроэнтерология. 2016;1(87):97-104. [Gubergrits N.B., Vasilenko I.V., Belyayeva N.V. et al. Posteradication gastritis — terra incognita of the modern gastroenterology. Sovremennaya gastroenterologia. 2016;1(87):97-104 (in Russ.)].
4. Лазебник Л.Б., Ткаченко Е.И., Абдулганиева Д.И. и др. VI Национальные рекомендации по диагностике и лечению кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (VI Московские соглашения). Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2017;2(138):3-21. [Lazebnik L.B., Tkachenko E.I., Abdulganiyeva D.I. et al. VI National guidelines for the diagnosis and treatment of acid-related and Helicobacter pylori-associated diseases (VI Moscow agreement). Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya. 2017;138(2):3-21 (in Russ.)].
5. Correa P. Helicobacter pylori and gastric carcinogenesis. Am J Surg Pathol. 1995;19(Suppl 1):S37-43.
6. Кононов А.В., Ливзан М.А., Мозговой С.И. Гастрит после эрадикации Helicobacter pylori — простые следы или серьезные последствия? Лечащий врач. 2011;7:7-9. [Kononov A.V., Livzan M.A., Mozgovoy S.I. Gastritis after eradication of Helicobacter pylori — simple traces or serious consequences? Lechashchii vrach. 2011;7:7-9 (in Russ.)].
7. Osaki T., Mabe K., Hanawa T., Kamiya S. Urease-positive bacteria in the stomach induce a false-positive reaction in a urea breath test for diagnosis of Helicobacter pylori infection. J Med Microbiol. 2008;57(Pt 7):814-819. DOI: 10.1099/jmm.0.47768-0.
8. Goldman C.G., Mitchell H.M. Helicobacter spp. other than Helicobacter pylori. Helicobacter. 2010;15(Suppl 1):69-75. DOI: 10.1111/j.1523-5378.2010.00780.x.
Полный список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru
